2-氟-4-二羥硼基-l-苯丙氨酸的制造方法和2-氟-4-二羥硼基-l-苯丙氨酸的前體的制作方法
【專利摘要】制備下述式表示的化合物:R1表示Br基、I基、Cl基、NO2基、NH2基，R2表示鹵素基、NO2基、NH2基、Sn(R6)3、N＝N?NR7R8、OSO2R9、NR10R11、苯基碘、雜環(huán)基碘、硼酸、硼酸酯；R30表示保護(hù)基團(tuán)PG1，R40或者R50表示氫、保護(hù)基團(tuán)PG2，或者NR40R50整體表示C6H5(C6H5)C＝N。
【專利說明】
2-氟-4-二羥硼基-L-苯丙氨酸的制造方法和2-氟-4-二羥硼 基-L-苯丙氨酸的前體
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及2-氟-4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(氟化BPA)(BPA:4-二羥硼基苯丙氨酸， 4-Boronophenylalanine)的制造方法及其前體。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)在，正電子發(fā)射斷層掃描法（Positron Emission Tomography:PET)因其原理， 作為靈敏度高、定量性優(yōu)異、圖像化容易的技術(shù)而備受注目，被廣泛使用。由于診斷中使用 的PET診斷試劑(示蹤劑）的半衰期短，微量給藥，所以對(duì)生物體的輻射少，是低創(chuàng)性的檢查 法，這也被認(rèn)為是PET的大優(yōu)點(diǎn)。而且，PET即便對(duì)CT(計(jì)算機(jī)斷層掃描）、MRI(核磁共振成像） 難以判定的腫瘤也能夠以高靈敏度進(jìn)行癌組織的圖像評(píng)價(jià)。
[0003] 向作為BNCT(硼中子俘獲治療法）的硼藥劑使用的硼化氨基酸BPA導(dǎo)入了 18F-氟原 子的18F標(biāo)記BPA在1991年被石渡開發(fā)成PET的分子探針(非專利文獻(xiàn)1)。一直以來，使用該探 針進(jìn)行的利用 18F標(biāo)記BPA的PET檢查是支撐BNCT的重要技術(shù)之一。即，在臨床、研究領(lǐng)域，根 據(jù)事先對(duì)對(duì)象測(cè)定的18F-BPA · PET圖像，能夠得到BPA的體內(nèi)聚集分布、腫瘤組織/正常組織 存在比(T/N比）等信息，基于這些信息能夠事先假定BNCT的治療效果，制定研究或者治療方 案。
[0004] 在石渡的合成方法中，將BPA直接氟化而得到18F標(biāo)記BPA，將18F+作為親電子試劑。 用在回旋加速器中加速的氘(D)和氖(Ne)制備 18F氣體，使其通過填充有乙酸鈉的柱，轉(zhuǎn)換成 CH3C00-18F+后，將其鼓泡導(dǎo)入BPA的三氟乙酸溶液，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)18F標(biāo)記BPA的合成。
[0005] 此外，作為18F標(biāo)記BPA的合成方法，Vahatalo等人還提出了對(duì)這樣的以往方法進(jìn)行 部分改善(非專利文獻(xiàn)2)。該方法是使用可大量得到的H 18F，經(jīng)由CH318F作為18F2的中間體的 方法，即：使對(duì)H 2180照射質(zhì)子[180(p，n)18F反應(yīng)]而得的H 18F與CH3I反應(yīng)，暫時(shí)合成CH318F，使 得到的CH 318F放電將C-F鍵解離而成為18F2,使用18F 2,與石渡等的合成法同樣地合成18F標(biāo)記 BPA的方法。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007] 非專利文獻(xiàn)
[0008] 非專利文獻(xiàn)l:Appl.Radiat. Isot. ,42,325,1991.
[0009] 非專利文獻(xiàn)2: J.Label ·Compd.Radiopharm. ,45,697，2002

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 然而，利用現(xiàn)有的石渡等的合成方法得到的18F標(biāo)記BPA，其放射性比度低，且產(chǎn)量 極少。即便是改良方法，雖然得到的 18F標(biāo)記BPA的放射性比度變高，但仍為產(chǎn)量少的狀態(tài)。
[0011] 本發(fā)明的目的在于提供可成為用于合成18F標(biāo)記BPA的中間體的新BPA衍生物。 [0012]另外，本發(fā)明的目的在于提供制造這樣的新BPA衍生物的方法以及包含使用了該 新BPA衍生物而得的 18F標(biāo)記BPA的F化BPA的制造方法。
[0013] 本發(fā)明人等為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了F化BPA的新合成法， 從而完成了本發(fā)明。
[0014] 即，本發(fā)明涉及一種下述式表示的化合物：
[0015]
[0016] 其中，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示鹵素基、硝基、氨基、Sn (妒)3 4 = ^冊(cè)71?8、03021?9、冊(cè)1(￥ 1、取代或無取代的苯基碘、取代或無取代的雜環(huán)基碘、或者 硼酸(Β(0Η)2)或硼酸酯，該硼酸酯選自頻哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、 1，8_二氨基萘、N-甲基亞氨基二乙酸、1，1，1-三羥基甲基乙烷和兒茶酚中的任一個(gè)(其中， R6表示碳原子數(shù)1~7的烷基或者芐基;R7和R8相同或不同，表示氫、碳原子數(shù)1~7的烷基、被 鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán) 結(jié)構(gòu);R 9表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、或者任意取代的苯 基;R1()和R 11相同或不同，表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任 意取代的苯基，或者與Ν-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)）；R 3表示氫、乙基、叔丁基、或者 芐基，R4或者R5獨(dú)立地表示氫、芐氧基羰基、或者叔丁氧基羰基，或者NR 4R5整體表示C6H5 (C6H5)C = N，
[0017] (其中，不包括以下的情況：1)R3、R4和R5全部為氫，且R 2為氯基的情況;2)R3、R4和R5 全部為氫，R2為溴基，且R1為溴基、氯基、硝基、或者氨基中任一個(gè)的情況;3) R3、R4和R5全部為 氫，R2為碘基，且R 1為氯基或者硝基中任一個(gè)的情況；
[0018] 4)R3為氫，R2為氯基，且R1為氯基、溴基或者硝基中任一個(gè)，R 4或者R5中任一個(gè)為氫 的情況；
[0019] 5)R3為氫，R2為溴基，且R1為氯基，R 4或者R5中任一個(gè)為氫的情況；
[0020] 6)R4和R5為氫，R2為氯基，且R 1為硝基的情況；
[0021] 7) NR4R5整體表示C6H5 (C6H5) C = N，且R2為氟基的情況；
[0022] 8)#為氯基，R2為氟基，R4和R5為氫，且R 3為乙基的情況）。
[0023]在一個(gè)方式中，上述化合物中，優(yōu)選
[0024] R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示鹵素基、硝基、氨基、Sn(R6) 3、N = n-nrVjsoa'nr1%11、取代或無取代的苯基碘、取代或無取代的雜環(huán)基碘、或者硼酸(B (〇H)2)或硼酸酯，該硼酸酯選自頻哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1，8_二 氨基萘、N-甲基亞氨基二乙酸、1，1，1_三羥基甲基乙烷和兒茶酚中的任一個(gè)(其中，R 6表示 碳原子數(shù)1~7的烷基或者芐基;R7和R8相同或不同，表示氫、碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取 代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)； R9表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、或者任意取代的苯基;R1() 和R11相同或不同，表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代 的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)）（其中，R1和R2中至少任一方必須為溴 基、碘基、或者氯基）；R3表示氫、乙基、叔丁基、或者芐基，R4或者R5獨(dú)立地表示氫、芐氧基羰 基、或者叔丁氧基羰基，或者NR 4R5整體表示C6H5 (C6H5) C=N，
[0025] (其中，不包括以下的情況：1)R3、R4和R5全部為氫，且R 2為氯基的情況;2)R3、R4和R5 全部為氫，R2為溴基，且R1為溴基、氯基、硝基、或者氨基中任一個(gè)的情況;3) R3、R4和R5全部為 氫，R2為碘基，且R 1為氯基或者硝基中任一個(gè)的情況；
[0026] 4) R3為氫，R2為氯基，且R1為氯基、溴基或者硝基中任一個(gè)的情況；
[0027] 5)R3為氫，R2為溴基，且R1為氯基，R 4或者R5中任一個(gè)為氫的情況；
[0028] 6)R4和R5為氫，R2為氯基，且R 1為硝基的情況；
[0029] 7) NR4R5整體表示C6H5 (C6H5) C = N，且R2為氟基的情況；
[0030] 8)妒為氯基，R2為氟基，R4和R5為氫，且R3為乙基的情況）。
[0031]在一個(gè)方式中，上述化合物中，優(yōu)選
[0032] R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示鹵素基、硝基、氨基、Sn(R6) 3、N = n-nrVjsoa'nr1%11、取代或無取代的苯基碘、取代或無取代的雜環(huán)基碘、或者硼酸(B (〇H)2)或硼酸酯，該硼酸酯選自頻哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1，8_二 氨基萘、N-甲基亞氨基二乙酸、1，1，1_三羥基甲基乙烷和兒茶酚中的任一個(gè)(這里，R 6表示 碳原子數(shù)1~7的烷基或者芐基;R7和R8相同或不同，表示氫、碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取 代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)； R9表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、或者任意取代的苯基;R1() 和R11相同或不同，表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代 的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)）（其中，R 1和R2中至少任一方必須為溴 基、碘基、或者氯基）；R3表示氫、乙基、叔丁基、或者芐基，R 4或者R5獨(dú)立地表示氫、芐氧基羰 基、或者叔丁氧基羰基，或者NR4R 5整體表示C6H5 (C6H5) C=N，
[0033] (其中，不包括以下的情況：1)R3、R4和R5全部為氫，且R 2為氯基的情況;2)R3、R4和R5 全部為氫，R2為溴基，且R1為溴基、氯基、硝基、或者氨基中任一個(gè)的情況;3) R3、R4和R5全部為 氫，R2為碘基，且R 1為氯基或者硝基中任一個(gè)的情況；
[0034] 4)R3為氫，R2為氯基，且R1為氯基、溴基或者硝基中任一個(gè)的情況；
[0035] 5)R3為氫，R2為溴基，且R1為氯基的情況；
[0036] 6)R4和R5為氫，R2為氯基，且R 1為硝基的情況；
[0037] 7) NR4R5整體表示C6H5 (C6H5) C = N，且R2為氟基的情況；
[0038] 8)#為氯基，R2為氟基，R4和R5為氫，且R 3為乙基的情況）。
[0039] 另外，本發(fā)明涉及一種下述式表示的化合物的制造方法，
[0040]
[0041 ](其中，X表示F或者18F，R3°、R4()和R5°與下述的R 3°、R4()和R5°相同，R15和R16與B(硼原 子)一起形成了作為B的保護(hù)基團(tuán)的環(huán)），
[0042] 該制造方法包括使用下述式表示的化合物的工序，
[0043]
[0044] 其中，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示鹵素基、硝基、氨基、Sn (妒)3 4 = ^冊(cè)71?8、03021?9、冊(cè)1(￥ 1、取代或無取代的苯基碘、取代或無取代的雜環(huán)基碘、或者 硼酸或硼酸酯中的任一個(gè)(其中，R6表示碳原子數(shù)1~7的烷基或者芐基;R 7和R8相同或不同， 表示氫、碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者 與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu);R 9表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子 數(shù)1~7的烷基、或者任意取代的苯基;R1()和R 11相同或不同，表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵 素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié) 構(gòu)）；R 3°表示氫或者羧基的保護(hù)基團(tuán)PG1，!^或者R5°獨(dú)立地表示氫或者氨基的保護(hù)基團(tuán)PG 2， 或者NR4QR5Q整體表示C6H 5(C6H5)C = N)。
[0045] 另外，本發(fā)明中，涉及一種18F標(biāo)記BPA的制造方法，包括使用下述式表示的化合物 的工序，
[0046]
[0047] (其中，X表示F或者18F，R3Q、R4Q和R5Q與上述的R 3Q、R4Q和R5Q相同，R15和R16與B(硼原 子)一起形成了作為B的保護(hù)基團(tuán)的環(huán)）。
[0048] 本發(fā)明的新的化合物和制造方法特別適合用于18F標(biāo)記BPA的制造。
【具體實(shí)施方式】
[0049]合成18F標(biāo)記BPA的現(xiàn)有的方法是將BPA直接氟化的方法，特別是通過將18F作為親 電子試劑進(jìn)行親電子反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明人等注意到在這樣的現(xiàn)有的合成路徑中，在回旋 加速器內(nèi)制備18F 2氣體的工序、由得到的18^氣體作為F+利用的工序等中分別存在問題，此 外，由于混入的 19F2*子所致的反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)生等，最終得到的18F標(biāo)記BPA的放射性比度降 低，且1次合成中可用于PET診斷的 18F標(biāo)記BPA為數(shù)人份左右的量。本發(fā)明的新的18F標(biāo)記BPA 合成方法與以往的方法完全不同，是可利用18F陰離子的合成方法，對(duì)裝置的負(fù)荷少，能夠合 成比目前為止的合成方法的產(chǎn)量多的量的 18F標(biāo)記BPA。
[0050]本發(fā)明中，首先發(fā)現(xiàn)新的F化BPA的制造方法，特別是18F標(biāo)記BPA的制造方法。此外， 在這樣的新的18F標(biāo)記BPA的制造方法中，得到幾種新的中間體化合物。利用該新的18F標(biāo)記 BPA的制造方法，能夠簡(jiǎn)便且高產(chǎn)量地得到18F標(biāo)記BPA。
[0051 ]本發(fā)明中，這里，F(xiàn)化BPA是指下述化合物
[0052]
[0053]或者作為包含下述的18F標(biāo)記BPA的術(shù)語(yǔ)來使用。這里，18F標(biāo)記BPA是指下述化合 物。
[0054]
[0055] 本發(fā)明中，最終提供與這些F化BPA化合物合成相關(guān)的新的中間體化合物。
[0056] 本發(fā)明中，新的中間體化合物與下述式表示的化合物含義相同。
[0057]
[0058] 其中，以表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示鹵素基、硝基、氨基、Sn (妒)3 4 = ^冊(cè)71?8、03021?9、冊(cè)1(￥ 1、取代或無取代的苯基碘、取代或無取代的雜環(huán)基碘、或者 硼酸(Β(0Η)2)或硼酸酯的任一個(gè)，該硼酸酯選自頻哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基 二乙醇胺、1，8_二氨基萘、N-甲基亞氨基二乙酸、三羥基甲基乙烷和兒茶酚(其中，R 6 表示碳原子數(shù)1~7的烷基或者芐基;R7和R8相同或不同，表示氫、碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵 素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié) 構(gòu)；R 9表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、或者任意取代的苯 基;R1()和R 11相同或不同，表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任 意取代的苯基，或者與Ν-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)）；R 3表示氫、乙基、叔丁基、或者 芐基，R4或者R5獨(dú)立地表示氫、芐氧基羰基、或者叔丁氧基羰基，或者NR 4R5整體表示C6H5 (C6H5)C = N，
[0059] (其中，不包括以下的情況：1)R3、R4和R5全部為氫，且R 2為氯基的情況;2)R3、R4和R5 全部為氫，R2為溴基，且R1為溴基、氯基、硝基、或者氨基中任一個(gè)的情況;3) R3、R4和R5全部為 氫，R2為碘基，且R 1為氯基或者硝基中任一個(gè)的情況；
[0060] 4)R3為氫，R2為氯基，且R1為氯基、溴基或者硝基中任一個(gè)，R 4或者R5中任一個(gè)為氫 的情況；
[0061 ] 5) R3為氫，R2為溴基，且R1為氯基，R4或者R 5中任一個(gè)為氫的情況；
[0062] 6)R4和R5為氫，R2為氯基，且R 1為硝基的情況；
[0063] 7) NR4R5整體表示C6H5 (C6H5) C = N，且R2為氟基的情況；
[0064] 8)!?1為氯基，R2為氟基，R4和R 5為氫，且R3為乙基的情況）
[0065]雖然沒有特別限定，但進(jìn)一步優(yōu)選：
[0066] R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示鹵素基、硝基、氨基、Sn(R6) 3、N = n-nrVjsoa'nr1%11、取代或無取代的苯基碘、取代或無取代的雜環(huán)基碘、或者硼酸(B (〇H)2)或硼酸酯的任一個(gè)，該硼酸酯選自頻哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇 胺、1，8-二氨基萘、N-甲基亞氨基二乙酸、1，1，1-三羥基甲基乙烷和兒茶酚(其中，R 6表示碳 原子數(shù)1~7的烷基或者芐基;R7和R8相同或不同，表示氫、碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代 的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu);R 9 表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、或者任意取代的苯基;R1()和 R11相同或不同，表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的 苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)）（其中，R 1和R2中至少任一方必須為溴基、 碘基、或者氯基）；R3表示氫、乙基、叔丁基、或者芐基，R 4或者R5獨(dú)立地表示氫、芐氧基羰基、 或者叔丁氧基羰基，或者NR4R 5整體表示C6H5 (C6H5) C=N，
[0067] (其中，不包括以下的情況：1)R3、R4和R5全部為氫，且R 2為氯基的情況;2)R3、R4和R5 全部為氫，R2為溴基，且R1為溴基、氯基、硝基、或者氨基中任一個(gè)的情況;3) R3、R4和R5全部為 氫，R2為碘基，且R 1為氯基或者硝基中任一個(gè)的情況；
[0068] 4) R3為氫，R2為氯基，且R1為氯基、溴基或者硝基中任一個(gè)的情況；
[0069] 5)R3為氫，R2為溴基，且R1為氯基，R 4或者R5中任一個(gè)為氫的情況；
[0070] 6)R4和R5為氫，R2為氯基，且R 1為硝基的情況；
[0071] 7) NR4R5整體表示C6H5 (C6H5) C = N，且R2為氟基的情況；
[0072] 8)#為氯基，R2為氟基，R4和R5為氫，且R 3為乙基的情況）。
[0073]此外，在另一方式中，優(yōu)選：
[0074] R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示鹵素基、硝基、氨基、Sn(R6) 3、N = n-nrVjsoa'nr1%11、取代或無取代的苯基碘、取代或無取代的雜環(huán)基碘、或者硼酸(B (〇H)2)或硼酸酯的任一個(gè)，該硼酸酯選自頻哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇 胺、1，8-二氨基萘、N-甲基亞氨基二乙酸、1，1，1-三羥基甲基乙烷和兒茶酚(其中，R 6表示碳 原子數(shù)1~7的烷基或者芐基;R7和R8相同或不同，表示氫、碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代 的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu);R 9 表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、或者任意取代的苯基;R1()和 R11相同或不同，表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的 苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)）（其中，R 1和R2中至少任一方必須為溴基、 碘基、或者氯基）；R3表示氫、乙基、叔丁基、或者芐基，R4或者R5獨(dú)立地表示氫、芐氧基羰基、 或者叔丁氧基羰基，或者NR4R5整體表示C6H5 (C6H5) C=N，
[0075] (其中，不包括以下的情況：1)R3、R4和R5全部為氫，且R 2為氯基的情況;2)R3、R4和R5 全部為氫，R2為溴基，且R1為溴基、氯基、硝基、或者氨基中任一個(gè)的情況;3) R3、R4和R5全部為 氫，R2為碘基，且R 1為氯基或者硝基中任一個(gè)的情況；
[0076] 4)R3為氫，R2為氯基，且R1為氯基、溴基或者硝基中任一個(gè)的情況；
[0077] 5)R3為氫，R2為溴基，且R1為氯基的情況；
[0078] 6)R4和R5為氫，R2為氯基，且R 1為硝基的情況；
[0079] 7) NR4R5整體表示C6H5 (C6H5) C = N，且R2為氟基的情況；
[0080] 8)妒為氯基，R2為氟基，R4和R5為氫，且R3為乙基的情況）。
[0081] 此外，在另一方式中，優(yōu)選：
[0082] R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示鹵素基、硝基、氨基、Sn(R6) 3、N = n-nrVjsow^nrWr'i+r'u14-)I+R13、或者硼酸或硼酸酯的任一個(gè)，該硼酸酯選自頻哪 醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1，8_二氨基萘、N-甲基亞氨基二乙酸、1，1， 1-三羥基甲基乙烷和兒茶酚(其中，R6表示甲基或者正丁基;R7和R8相同或不同，表示氫、甲 基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或者任意取代的苯基，或者與N-起形成氮雜環(huán)丙烷、 氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶;R 9表示甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或者任意取代的 苯基;R1()和R11相同或不同，表示甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或者任意取代的苯 基，或者與N-起形成氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶;R 13表示烷基取代苯基、 烷氧基取代苯基、或者苯基，或者表示包含N、S或0中的1個(gè)或2個(gè)以上的5~7元雜環(huán)基，R14表 示鹵素、四氟硼酸鹽基、硝酸鹽基、三氟甲磺酸鹽基、磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、或者高氯酸 鹽基）（其中，R1和R 2中至少任一方必須為溴基、碘基、或者氯基）；R3表示氫、乙基、叔丁基、或 者芐基，R 4表示氫，R5表示氫、芐氧基羰基、或者叔丁氧基羰基，或者NR4R5整體表示C 6H5 (C6H5) C = N(其中，不包括以下的1)~8)的情況：1)R3、R4和R5全部為氫，且R 2為氯基的情況;2)R3、R4 和R5全部為氫，R2為溴基，且R1為溴基、氯基、硝基、或者氨基中任一個(gè)的情況;3 )R3、R4和R5全 部為氫，R2為碘基，且R 1為氯基或者硝基中任一個(gè)的情況；
[0083] 4)R3為氫，R2為氯基，且R1為氯基、溴基或者硝基中任一個(gè)的情況(其中，還包括R 4、 R5中任一個(gè)為氫，但R4、R5不都為氫的情況）；
[0084] 5)R3為氫，R2為溴基，且R1為氯基的情況(其中，還包括R 4、R5中任一個(gè)為氫，但R4、R5 不都為氫的情況）；
[0085] 6)R4和R5為氫，R2為氯基，且R 1為硝基的情況；
[0086] 7) NR4R5整體表示C6H5 (C6H5) C = N，且R2為氟基的情況；
[0087] 8)#為氯基，R2為氟基，R4和R5為氫，且R 3為乙基的情況）。
[0088] 本發(fā)明的新的中間體化合物中，在上述化合物中特別優(yōu)選以下化合物:R1表示溴 基、碘基、或者氯基，R 2表示Sn(R6)3、N=N-NR7R8、0S0 2R9、NR1QRn、I+R13、（R 14-) I+R13、或者硼酸 或頻哪醇、2,2-二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1，8-二氨基萘、N-甲基亞氨基二乙 酸、1，1，1-三羥基甲基乙烷、兒茶酚的任一個(gè)。
[0089] 本發(fā)明的新的中間體化合物中，在上述化合物中特別優(yōu)選R2為碘基或者溴基。
[0090] 本發(fā)明的新的化合物沒有限定，特別優(yōu)選用作例如PET診斷試劑制備用中間體化 合物。
[0091] 本發(fā)明中，使用下述式表示的化合物：
[0092]
[0093] (其中，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示鹵素基、硝基、氨基、Sn (妒)34 = ^冊(cè)71?8、03021?9、冊(cè)1(￥ 1、取代或無取代的苯基碘、取代或無取代的雜環(huán)基碘、硼酸 或硼酸酯的任一個(gè)(其中，R6表示碳原子數(shù)1~7的烷基或者芐基;R 7和R8相同或不同，表示 氫、碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N- 起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu);R 9表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~ 7的烷基、或者任意取代的苯基;R1()和R 11相同或不同，表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取 代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)） (優(yōu)選R 1和R2中至少任一方必須為溴基、碘基、或者氯基）；R3()表示氫或者羧基的保護(hù)基團(tuán) PG1，R4Q或者R5Q獨(dú)立地表示氫或者氨基的保護(hù)基團(tuán)PG2，或者NR 4QR5Q整體表示C6H5 (C6H5) C = N)，
[0094] 能夠制造下述式表示的化合物：
[0095]
[0096] (其中，X表示F或者18F，R3°、R4()和R5°與上述的R 3°、R4()和R5°相同，R15和R16與B(硼原 子)一起形成了作為B的保護(hù)基團(tuán)的環(huán)）。使用由此得到的化合物能夠進(jìn)一步最終制造 F化 BPA，特別是18F標(biāo)記BPA。
[0097] 本發(fā)明中，使用下述式表示的化合物能夠制造18F標(biāo)記BPA，
[0098]
[0099] 其中，R1表示溴基、碘基、氯基、硝基、或者氨基，R2表示鹵素基、硝基、氨基、Sn (妒)34 = ^冊(cè)71?8、03021?9、冊(cè)1(￥ 1、取代或無取代的苯基碘、取代或無取代的雜環(huán)基碘、硼酸 或硼酸酯(特別優(yōu)選頻哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1，8-二氨基萘、N-甲基亞氨基二乙酸、1，1，1-三羥基甲基乙烷、或者兒茶酚）的任一個(gè)(其中，R 6表示碳原子數(shù) 1~7的烷基或者芐基;R7和R8相同或不同，表示氫、碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原 子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu);R 9表示碳 原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、或者任意取代的苯基;R1()和R 11相 同或不同，表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被鹵素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯 基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)）（其中，R 1和R2中至少任一方必須為溴基、碘 基、或者氯基）；R3Q表示氫或者羧基的保護(hù)基團(tuán)PGSR#或者R 5Q獨(dú)立地表示氫或者氨基的保 護(hù)基團(tuán)PG2，或者NR4QR5Q整體表示C 6H5 (C6H5) C = N)。
[0100] 本說明書中，"與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)"是指飽和或不飽和的具有 碳和氮的環(huán)。沒有限定，可例示哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡唑、以及咪唑。
[0101] 本說明書中，雜環(huán)基是指具有碳和碳以外的原子的具有飽和或不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)的 基團(tuán)，特別優(yōu)選噻吩基、呋喃基、吡啶基、哌啶基、或者哌嗪基等。
[0102] R3()表示氫或者羧酸的保護(hù)基團(tuán)PG1，這里，PG1沒有特別限定，表示本領(lǐng)域技術(shù)人員 公知的全部的羧酸的保護(hù)基團(tuán)。例如，可舉出Greene watts著"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)（第3 版）（Protective groups in organic synthesis)''（美國(guó)，Wiley-Interscience公司）中記 載的保護(hù)基團(tuán)。代表性的是可利用酯縮合條件、烷基化條件成為酯型進(jìn)行保護(hù)。PG 1中，例 如，可舉出碳原子數(shù)1~7個(gè)的烷基、芐基等芳香族基團(tuán)。即，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等烷基，芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)硝基芐基等芳 香族基團(tuán)。特別優(yōu)選脫保護(hù)時(shí)不易受消旋化影響的叔丁基或芐基。另外，R 313也可以是與R3相 同的含義。
[0103] R4Q或者R5Q獨(dú)立地表示氫或者氨基的保護(hù)基團(tuán)PG2。作為氨基酸的保護(hù)基團(tuán)，包括本 領(lǐng)域技術(shù)人員公知的全部的保護(hù)基團(tuán)。例如，可舉出Greene watts著"有機(jī)合成中的保護(hù)基 團(tuán)（第3版）（Protective groups in organic synthesis)''（美國(guó)，Wiley-Interscience公 司）中記載的保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選舉出芐氧基羰基、乙?；⑷一恃趸?、叔丁氧基羰基、芴 基甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、三氟乙?；?、烯丙氧基羰基、芐基、炔丙氧基羰基、苯甲酰 基、鄰苯二甲?；⒓妆交酋；⑾趸交酋；龋幌抻谶@些例子。其中，優(yōu)選短時(shí)間內(nèi) 能夠脫保護(hù)的芐氧基羰基、叔丁氧基羰基。R 413或者R513可以分別與R4和R5的含義相同。
[0104] 本說明書中，R15和R16-起與B(硼原子)成為整體形成作為B的保護(hù)基團(tuán)的環(huán)時(shí)，優(yōu) 選形成可以被取代的飽和或者不飽和的3~10元環(huán)的基團(tuán)。這里的環(huán)結(jié)構(gòu)還包括螺環(huán)、稠 環(huán)。作為可形成環(huán)的基團(tuán)，可舉出頻哪醇、2,2_二甲基-1，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1，8_ 二氨基萘、N-甲基亞氨基二乙酸、1，1，1_三羥基甲基乙烷、兒茶酚等，但并不限定。特別優(yōu)選 頻哪醇。
[0105] 本說明書中，碳原子數(shù)1~7的烷基特別優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。被鹵素取代的烷基是指碳原子數(shù)1~7的烷基中任意個(gè) 數(shù)的氫原子被鹵素取代的烷基。優(yōu)選為三氟甲基，但并不限定。被取代的苯基是指苯基或者 在苯基的1~3個(gè)位置各自獨(dú)立地具有取代基的苯基。被取代的3~10元環(huán)是指3~10元環(huán)或 者在3~10元環(huán)的1~3個(gè)位置各自獨(dú)立地具有取代基的3~10元環(huán)。被取代的雜環(huán)基是指雜 環(huán)或者在雜環(huán)的1~3個(gè)位置各自獨(dú)立地具有取代基的雜環(huán)基。對(duì)這樣的苯基、3~10元環(huán)、 或者雜環(huán)的取代基沒有限定，可包括&-6烷基、&-6烷氧基、羥基、氨基、或者硝基等。
[0106] 本發(fā)明的新的18F標(biāo)記BPA的制造方法中，例如，可例示以下的S工序、T工序、U工序、 或者V工序，但并不限定于此。這里，下述反應(yīng)式中使用的保護(hù)基團(tuán)可適當(dāng)?shù)刈兏⒉幌抻?該例。
[0107] 工序 S

[0115]在工序S~V的各工序的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度根據(jù)溶劑、起始原料、試劑等而不同，可 適當(dāng)?shù)剡x擇。另外，反應(yīng)時(shí)間根據(jù)溶劑、起始原料、試劑、反應(yīng)溫度等而不同，可適當(dāng)?shù)剡x擇。
[0116] 在各工序的反應(yīng)中，反應(yīng)結(jié)束后，各工序的目標(biāo)化合物可根據(jù)常規(guī)方法從反應(yīng)混 合物中分離出來。
[0117] 目標(biāo)化合物例如通過如下步驟獲得：（i)根據(jù)需要濾去催化劑等不溶物，（ii )向反 應(yīng)混合物加入水以及不與水混合的溶劑（例如，乙酸乙酯、氯仿等）萃取目標(biāo)化合物，（iii) 水洗有機(jī)層，根據(jù)需要使用無水硫酸鎂這樣的干燥劑進(jìn)行干燥，（iv)餾去溶劑。得到的目標(biāo) 化合物根據(jù)需要可以利用公知的方法(例如，硅膠柱色譜等)進(jìn)一步精制。另外，各工序的目 標(biāo)化合物也可不精制地提供到下一個(gè)反應(yīng)。
[0118] (S 工序）
[0119] 即，S-1工序是使化合物(401)在酸性水溶液中與亞硝酸鹽作用，生成重氮鹽，制造 作為鹵素衍生物的化合物(402)的工序?；衔?401)是公知的，有市售，但也可以由市售的 化合物合成而得到。
[0120]作為重氮化反應(yīng)試劑，可使用亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、以及亞硝酸異丁酯等亞硝酸烷 基酯等。另外，作為碘化試劑，可舉出公知的碘化鈉、碘化鉀、碘等。
[0121] 使用的溶劑可舉出水、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等、或者這些中2種以上的混合 溶劑，其中，優(yōu)選對(duì)重氮化反應(yīng)顯示非活性的丙酮。
[0122] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20°C~室溫，更優(yōu)選為-10°C~5°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~2 小時(shí)，更優(yōu)選為30分鐘~1小時(shí)。
[0123] (S-2 工序）
[0124] S-2工序是使化合物(402)在催化劑存在下與鹵化試劑反應(yīng)而制造化合物(403)的 工序。
[0125] 使用的鹵化試劑有N-溴代琥珀酰亞胺、二溴異氰脲酸等。使用溴基以外的鹵化試 劑時(shí)，作為例示，可舉出1，3_二碘_5,5'_二甲基乙內(nèi)酰脲、N-碘代琥珀酰亞胺等。另一方面， 使用的催化劑是過氧化物、AIBN等自由基聚合劑。
[0126] 使用的溶劑沒有特別限定，可舉出苯、氯仿、四氯化碳，特別優(yōu)選舉出四氯化碳。
[0127] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫~120°C，更優(yōu)選為70~100°C。
[0128] 反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1小時(shí)~24小時(shí)，更優(yōu)選為6小時(shí)~18小時(shí)。
[0129] S-3是在堿的存在下，使化合物(403)與一般用于丸閃反應(yīng)的相轉(zhuǎn)移催化劑和修飾 氨基酸反應(yīng)而新制造化合物(404)的工序。
[0130] 作為使用的丸岡反應(yīng)中的修飾氨基酸，沒有限定，優(yōu)選舉出N-二苯亞甲基甘氨酸 甲酯、N-二苯亞甲基甘氨酸乙酯、N-二苯亞甲基甘氨酸N-二苯亞甲基甘氨酸叔丁酯、4-氯亞 芐基甘氨酸叔丁酯、N-二苯亞甲基甘氨酸芐基酯。其中，特別優(yōu)選N-二苯亞甲基甘氨酸叔丁 酯。
[0131]使用的堿沒有限定，優(yōu)選使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀以及三乙胺等。從反 應(yīng)速度考慮，特別優(yōu)選氫氧化鉀。
[0132] 作為使用的丸岡反應(yīng)中的修飾氨基酸，優(yōu)選舉出0-烯丙基-N_(9-蒽甲基)溴化金 雞納堿、（S)-(+) -4，4-二丁基 1-2，6-雙(3，4，5-三氟苯基)-4，5-二氫· BR>C-3H-二萘并[7， 6，1，2-⑶E]氮雜環(huán)庚烷鐓溴化物等。
[0133] 使用的溶劑優(yōu)選甲苯、二氯甲烷、氯仿等。從環(huán)境方面考慮，特別優(yōu)選甲苯。
[0134] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為_20°C~100°C，更優(yōu)選為_4°C~室溫。
[0135] 反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~24小時(shí)，更優(yōu)選為1~18小時(shí)。
[0136] 得到的化合物可以精制，但也可以不精制地進(jìn)入下一個(gè)工序。
[0137] (s-4 工序）
[0138] S-4工序是使化合物(404)在酸性水溶液中脫去氨基保護(hù)體的工序。作為使用的溶 劑，可舉出檸檬酸或草酸水溶液與丙酮、乙腈、THF、DMF、DMS0的混合溶劑，從餾去溶劑的觀 點(diǎn)考慮，更優(yōu)選的例子是檸檬酸或草酸水溶液與丙酮、乙腈或THF的混合溶劑。
[0139] 這里，反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫~10(TC，更優(yōu)選為室溫~80°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分 鐘~24小時(shí)，更優(yōu)選為1~3小時(shí)。
[0140] (S-5 工序）
[0141] S-5工序是在堿性條件下對(duì)化合物(405)使用保護(hù)試劑而保護(hù)氨基的工序。不限定 于例示的化合物，使用的保護(hù)試劑可舉出氯甲酸芐酯、二碳酸二叔丁酯等。
[0142]使用的堿優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、以及三乙胺等，沒 有限定。特別優(yōu)選緩和的碳酸鈉、碳酸鉀。
[0143] 使用的溶劑優(yōu)選兩親性溶劑。特別是，可舉出丙酮、乙腈、!'冊(cè)、01^、01^0，從餾去溶 劑的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選丙酮、乙腈、THF。
[0144] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20°C~100°C，更優(yōu)選為_4°C~室溫。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~ 24小時(shí)，更優(yōu)選為3小時(shí)~18小時(shí)。
[0145] (S-6 工序）
[0146] S-6工序是通過鈴木-宮浦偶聯(lián)反應(yīng)將化合物制造三烷基錫化合物的工序。作為反 應(yīng)試劑，使用芐基錫，作為催化劑，可舉出鈴木-宮浦偶聯(lián)反應(yīng)中通常使用的鈀催化劑，例如 肉桂基氯化鈀配合物、乙酸鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、四（三苯基苯基膦基)鈀等，但不限 于這些。其中，優(yōu)選四（三苯基苯基膦基)鈀。
[0147]所用的堿可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀 以及三乙胺等，但更優(yōu)選緩和的乙酸鈉、乙酸鉀。
[0148] 使用的溶劑優(yōu)選甲苯、二〃惡烷等。反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫~150°C，更優(yōu)選為80°C~ 120°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1小時(shí)~48小時(shí)，更優(yōu)選為2小時(shí)~24小時(shí)。
[0149] (s-7 工序）
[0150]此外，將化合物(407)制成化合物(408)的S-7工序沒有限定，可例示如下的工序。
[0151]將化合物(407)溶解于溶劑，在氮?dú)饬飨拢砑?Koser ' s試劑等碘鑛。
[0152]使用的溶劑可舉出水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、三氟乙醇等、或者這 些中2種以上的混合溶劑，其中，優(yōu)選二氯甲烷。
[0153] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為_20°C~室溫，更優(yōu)選為-10°C~5°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~2 小時(shí)。
[0154] (s-8 工序）
[0155] 作為將化合物(408)制成化合物(409)的S-8工序中使用的試劑，可舉出氟化氫。
[0156] 使用的溶劑可舉出水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、DMF、DMS0等、或者這 些中2種以上的混合溶劑，其中，優(yōu)選單獨(dú)的二氯甲烷、或者乙腈、DMF、DMS0的組合。
[0157] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20°C~180°C，更優(yōu)選為80°C~160°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為5分鐘~2 小時(shí)，更優(yōu)選為10分鐘~1小時(shí)。
[0158] (s-9 工序）
[0159] S-9工序是在鈀催化劑和配體存在下，對(duì)化合物409使用頻哪醇硼化試劑，并采用 微波照射等，制造頻哪醇硼酸衍生物的工序。作為使用的催化劑，可舉出鈴木-宮浦偶聯(lián)反 應(yīng)中通常使用的鈀催化劑，例如肉桂基氯化鈀配合物、乙酸鈀、三(二亞芐基丙酮）二鈀等， 但并不限于這些。
[0160] 微波照射條件優(yōu)選為室溫~200°C，更優(yōu)選為80°C~180。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1分鐘~ 60分鐘，更優(yōu)選為5分鐘~30分鐘。
[0161]作為配位體，可舉出鈴木-宮浦偶聯(lián)反應(yīng)中通常使用的磷系配位體，例如三環(huán)己基 膦、2-二環(huán)己基膦基_2,4,6_三異丙基聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦基-2，-(N，N)_二甲基氨基聯(lián)苯、 3，5_二甲氧基_2_二環(huán)己基勝基_2，4，6_二異丙基聯(lián)苯、3，5_二甲氧基_2_二叔丁基勝基_2， 4，6-三異丙基聯(lián)苯等，但不限于這些。
[0162]所用的堿可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、以及三乙胺等， 但不限定。特別優(yōu)選緩和的碳酸鈉、碳酸鉀。
[0163] 使用的溶劑優(yōu)選為甲苯、二穩(wěn)烷、DMD0等。
[0164] (T-1 工序）
[0165] T-1工序是將化合物501碘化而制造化合物502的工序。碘化反應(yīng)中，可舉出高氯酸 鈉、高氯酸鈉等高氯酸金屬與碘或碘化鈉這樣的碘化金屬反應(yīng)的方法，以及在硫酸、三氟甲 磺酸這樣的強(qiáng)酸中使用N-碘代琥珀酰亞胺這樣的碘化試劑的方法。
[0166] (T-2 工序）
[0167] T-2工序是在堿性條件下對(duì)化合物(502)使用保護(hù)試劑來保護(hù)氨基的工序。不限定 于例示的化合物，使用的保護(hù)試劑可舉出氯甲酸芐酯、二碳酸二叔丁酯等。
[0168]使用的堿優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、以及三乙胺等，沒 有限定。特別優(yōu)選緩和的碳酸鈉、碳酸鉀。
[0169] 使用的溶劑優(yōu)選兩親性溶劑。特別是，可舉出丙酮、乙腈、!'冊(cè)、01^、01^0，從餾去溶 劑的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選丙酮、乙腈、THF。
[0170] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20°C~100°C，更優(yōu)選為_4°C~室溫。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~ 24小時(shí)，更優(yōu)選為3小時(shí)~18小時(shí)。
[0171] (T-3 工序）
[0172] T-3工序是對(duì)化合物(503)使用保護(hù)試劑來保護(hù)羧基的工序。
[0173] 使用的溶劑可舉出丙酮、乙酸乙酯、氯仿、THF、二《惡烷、甲醇、乙醇等，優(yōu)選對(duì)還原 反應(yīng)顯示非活性的甲醇、乙醇。
[0174] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20°C~100°C，更優(yōu)選為室溫~50°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~ 24小時(shí)，更優(yōu)選為3~18小時(shí)。
[0175] (T-4 工序）
[0176] T-4工序是將化合物504的硝基還原成氨基而制造化合物505的工序。可舉出在作 為還原劑的鐵、鋅、錫存在下與氯化鈣這樣的無機(jī)鹽或鹽酸這樣的酸反應(yīng)，另外在鈀、銣、釕 或其配合物存在下用氫氣還原，但并不限定于此。
[0177] 使用的溶劑可舉出丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等，優(yōu)選對(duì)還原反應(yīng)顯示非活性的 甲醇、乙醇。
[0178] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20°C~100°C，更優(yōu)選為室溫~50°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~ 24小時(shí)，更優(yōu)選為3~18小時(shí)。
[0179] (τ-5 工序）
[0180] T-5工序是將化合物（505)經(jīng)由重氮鐵而制造鹵素衍生物（506)的工序。作為重氮 化反應(yīng)試劑，使用亞硝酸鈉、亞硝酸鉀以及亞硝酸異丁酯等亞硝酸烷基酯等。另外，作為碘 化試劑，可舉出公知的碘化鈉、碘化鉀、碘等。
[0181] 使用的溶劑可舉出水、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等、或者這些中2種以上的混合 溶劑，其中，優(yōu)選對(duì)重氮化反應(yīng)顯示非活性的丙酮。
[0182] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20°C~室溫，更優(yōu)選為-10°C~5°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~2 小時(shí)，更優(yōu)選為30分鐘~1小時(shí)。
[0183] 由此得到的鹵素衍生物(506)，與S-6~S-9工序同樣地被供于與化合物410同樣的 化合物合成。
[0184] (U-1工序~U-4工序）
[0185] 此外，工序U-1~U-4是與工序S-2~S-5同樣的工序，是制備化合物601、602、603、 604和605的工序。
[0186] (u-5 工序）
[0187] U-5工序是通過對(duì)化合物(605)進(jìn)行氫化還原而制造苯胺衍生物的工序。作為使用 的催化劑，使用氫氧化鈀、鈀碳等，但并不限定于此。
[0188] 使用的溶劑可舉出丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等，優(yōu)選對(duì)還原反應(yīng)顯示非活性的 甲醇、乙醇。
[0189] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為_20°C~100°C，更優(yōu)選為室溫~50°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~ 24小時(shí)，更優(yōu)選為3~18小時(shí)。
[0190] (U-6 工序）
[0191] U-6工序是將化合物(606)經(jīng)由重氮f翁而制造三氮烯衍生物(607)的工序。
[0192] 作為重氮化反應(yīng)試劑，使用亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、以及亞硝酸異丁酯等亞硝酸烷基 酯等。另外，作為反應(yīng)試劑，可舉出公知的二甲胺、環(huán)戊胺、環(huán)己胺等。
[0193] 使用的溶劑可舉出水、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等、或者這些中2種以上的混合 溶劑，其中，優(yōu)選對(duì)重氮化反應(yīng)顯示非活性的丙酮。
[0194] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20°C~室溫，更優(yōu)選為-10°C~5°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~2 小時(shí)，更優(yōu)選為30分鐘~1小時(shí)。還能夠由化合物(607)制造化合物(611)。
[0195] (U-7 工序）
[0196] U-7工序是將化合物(606)經(jīng)由重氮鍵而制造鹵素衍生物(608)的工序。作為重氮 化反應(yīng)試劑，使用亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、以及亞硝酸異丁酯等亞硝酸烷基酯等。另外，作為碘 化試劑，可舉出公知的碘化鈉、碘化鉀、碘等。
[0197] 使用的溶劑可舉出水、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等、或者這些中2種以上的混合 溶劑，其中，優(yōu)選對(duì)重氮化反應(yīng)顯示非活性的丙酮。
[0198] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20°C~室溫，更優(yōu)選為-10°C~5°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~2 小時(shí)，更優(yōu)選為30分鐘~1小時(shí)。
[0199] (u-8 工序）
[0200] υ-8工序是將化合物(608)通過鈴木-宮浦偶聯(lián)反應(yīng)來制造三烷基錫化合物(609) 的工序。作為反應(yīng)試劑，可舉出三丁基錫、三甲基錫等。另外，作為使用的催化劑，可舉出鈴 木-宮浦偶聯(lián)反應(yīng)中通常使用的鈀催化劑，例如肉桂基氯化鈀配合物、乙酸鈀、三(二亞芐基 丙酮)二鈀、四（三苯基苯基膦基)鈀等，但不限于這些。其中，優(yōu)選四（三苯基苯基膦基)鈀。 [0 201 ]所用的堿可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀 以及三乙胺等，但更優(yōu)選緩和的乙酸鈉、乙酸鉀。
[0202] 使用的溶劑優(yōu)選甲苯、二*惡烷等。反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫~150°C，更優(yōu)選為80°C~ 120°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1小時(shí)~48小時(shí)，更優(yōu)選為2小時(shí)~24小時(shí)。
[0203] (u-9 工序）
[0204]將化合物(609)制成化合物(610)的U-9工序沒有限定，可例示如下的步驟。
[0205]將化合物(609)溶解于溶劑，在氮?dú)饬飨绿砑?Koser's試劑等碘翰。
[0206]使用的溶劑可舉出水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、三氟乙醇等、或者這 些中2種以上的混合溶劑，其中，優(yōu)選二氯甲烷。
[0207] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20°C~室溫，更優(yōu)選為-10°C~5°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~2 小時(shí)。
[0208] (U-10 工序）
[0209]作為將化合物化合物(610)制成化合物(611)的U-10工序中使用的試劑，可舉出氟 化氫。
[0210] 使用的溶劑可舉出水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、DMF、DMS0等、或者這 些中2種以上的混合溶劑，其中，優(yōu)選單獨(dú)的二氯甲烷、或者乙腈、DMF、DMS0的組合。
[0211] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20°C~180°C，更優(yōu)選為80°C~160°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為5分鐘~2 小時(shí)，更優(yōu)選為10分鐘~1小時(shí)。
[0212] (U-11 工序）
[0213] U-11工序是用與S-9工序同樣的方法，通過在鈀催化劑和配體存在下，對(duì)化合物 611使用頻哪醇硼化試劑，并采用微波照射，制造頻哪醇硼酸衍生物的工序。
[0214] (U-12 工序）
[0215] U-12工序是在DMAP存在下，對(duì)化合物(608)使用Boc化試劑而制造 di-Boc酸衍生物 的工序。
[0210]所用的溶劑可使用甲苯、二鳴烷、丙酮、DMF、DMSO、MeCN等，但沒有限定。特別優(yōu)選 丙酮、MeCN。
[0217] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫~100°C，更優(yōu)選為30°C~60°C。
[0218] 反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為8小時(shí)~48小時(shí)，更優(yōu)選為12小時(shí)~24小時(shí)。
[0219] (U-13 工序）
[0220] U-13工序是將化合物(613)通過鈴木-宮浦偶聯(lián)反應(yīng)來制造三烷基錫化合物(614) 的工序。作為反應(yīng)試劑，可舉出三丁基錫、三甲基錫等。另外，作為使用的催化劑，可舉出鈴 木-宮浦偶聯(lián)反應(yīng)中通常使用的鈀催化劑，例如肉桂基氯化鈀配合物、乙酸鈀、三(二亞芐基 丙酮)二鈀、四（三苯基苯基膦基)鈀等，但不限于這些。其中，優(yōu)選四（三苯基苯基膦基)鈀。 [0 221 ]所用的堿可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀 以及三乙胺等，但更優(yōu)選緩和的乙酸鈉、乙酸鉀。
[0222] 使用的溶劑優(yōu)選為甲苯、二0惡烷等。反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫~150°C，更優(yōu)選為80°C ~120°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1小時(shí)~48小時(shí)，更優(yōu)選為2小時(shí)~24小時(shí)。
[0223] (U-14 工序）
[0224] U-14工序是由錫化合物(614)獲得二芳基碘播鹽(615)的工序。本工序沒有特別限 定，可例示如下的步驟。
[0225] 在氮?dú)饬飨拢蝈a化合物(614)添加 Koser's試劑等碘|翁進(jìn)行制造。
[0226]使用的溶劑可舉出水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、2,2,2_三氟乙醇、1， 1，1，3，3，3-六氟異丙醇等、或者這些中2種以上的混合溶劑，其中，優(yōu)選二氯甲烷、2，2，2-三 氟乙醇、1，1，1，3,3,3_六氟異丙醇。
[0227] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20°C~60°C，更優(yōu)選為_10°C~室溫。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~2 小時(shí)。
[0228] (U-15 工序）
[0229] U-15工序是由二芳基碘錨鹽(615)獲得氟化化合物(616)的工序。作為U-15工序中 使用的試劑，可舉出氟化氫、氟化鉀、氟化銫。
[0230] 使用的溶劑可舉出水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、DMF、DMS0等、或者這 些中2種以上的混合溶劑，其中，優(yōu)選單獨(dú)的二氯甲烷、單獨(dú)的乙腈、單獨(dú)的DMF、單獨(dú)的 DMS0、或者它們的組合。
[0231] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20°C~180°C，更優(yōu)選為80°C~160°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為5分鐘~2 小時(shí)，更優(yōu)選為10分鐘~1小時(shí)。
[0232] (U-16 工序）
[0233] U-16工序是在鈀催化劑和配體存在下，對(duì)化合物(616)使用頻哪醇硼化試劑，并采 用微波照射，制造頻哪醇硼酸衍生物的工序。
[0234] 作為使用的催化劑，可舉出鈴木-宮浦偶聯(lián)反應(yīng)中通常使用的鈀催化劑，例如肉桂 基氯化鈀配合物、乙酸鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀等，但并不限于這些。
[0235] 微波照射條件優(yōu)選為室溫~200°C，更優(yōu)選為80°C~180。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1分鐘~ 60分鐘，更優(yōu)選為5分鐘~30分鐘。
[0236] 作為配位體，可舉出鈴木-宮浦偶聯(lián)反應(yīng)中通常使用的磷系配位體，例如三環(huán)己基 膦、2-二環(huán)己基膦基_2,4,6_三異丙基聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦基-2，-(N，N)_二甲基氨基聯(lián)苯、 3，5_二甲氧基_2_二環(huán)己基勝基_2，4，6_二異丙基聯(lián)苯、3，5_二甲氧基_2_二叔丁基勝基_2， 4，6-三異丙基聯(lián)苯等，但不限于這些。
[0237] 所用的堿可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、以及三乙胺等， 但沒有限定。特別優(yōu)選緩和的碳酸鈉、碳酸鉀。
[0238] 使用的溶劑優(yōu)選為甲苯、二樣烷、DMD0等。
[0239] (U-17 工序）
[0240] U-17工序是通過鹽交換反應(yīng)對(duì)化合物(615)取代共存陰離子而得到化合物(618) 的反應(yīng)。作為反應(yīng)試劑，可舉出氯化鈉、溴化鉀等。
[0241] (U-18 工序）
[0242] 作為U-18工序中使用的試劑，可舉出氟化氫、氟化鉀、氟化銫。
[0243] 使用的溶劑可舉出水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、DMF、DMS0等、或者這 些中2種以上的混合溶劑，其中，優(yōu)選單獨(dú)的二氯甲烷、單獨(dú)的乙腈、單獨(dú)的DMF、單獨(dú)的 DMSO、或者它們的組合。
[0244] 反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20°C~180°C，更優(yōu)選為80°C~160°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為5分鐘~2 小時(shí)，更優(yōu)選為10分鐘~1小時(shí)。
[0245] (U-19 工序）
[0246] U-19工序是在鈀催化劑和配體存在下，對(duì)化合物(608)使用頻哪醇硼化試劑，制造 頻哪醇硼酸衍生物的工序。作為使用的催化劑，可舉出鈴木-宮浦偶聯(lián)反應(yīng)中通常使用的鈀 催化劑，例如，二氯雙(三苯基膦)鈀、肉桂基氯化鈀配合物、乙酸鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀 等，但不限于這些。
[0247] 作為配位體，可舉出鈴木-宮浦偶聯(lián)反應(yīng)中通常使用的磷系配位體，例如三環(huán)己基 膦、2-二環(huán)己基膦基_2,4,6_三異丙基聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦基-2，-(N，N)_二甲基氨基聯(lián)苯、 3，5_二甲氧基_2_二環(huán)己基勝基_2，4，6_二異丙基聯(lián)苯、3，5_二甲氧基_2_二叔丁基勝基_2， 4，6-三異丙基聯(lián)苯等，但不限于這些。
[0248]所用的堿可使用乙酸鈉、乙酸鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、以及三乙胺等，但沒 有限定。特別優(yōu)選緩和的乙酸鈉、乙酸鉀。
[0249] 使用的溶劑優(yōu)選為甲苯、二禮烷、DMS0等。反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫~150°C，更優(yōu)選為 80°C ~120。
[0250] 反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為30分鐘~48小時(shí)，更優(yōu)選為2小時(shí)~18小時(shí)。
[0251] (U-20 工序）
[0252] U-20工序是在銅催化劑存在下，使化合物（619)與氟化試劑反應(yīng)而得到化合物 (616)的工序。作為使用的氟化試劑，可舉出氟化氫、氟化鉀。
[0253] 使用的溶劑可舉出甲苯、二嗓烷、DMF、DMSO、MeCN等，更優(yōu)選為DMF、MeCN。
[0254] 反應(yīng)溫度為室溫~150°C，更優(yōu)選為80°C~120°C。
[0255] 反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1分鐘~60分鐘，更優(yōu)選為5分鐘~30分鐘。
[0256] (V-1工序~V-4工序）
[0257] V-1~V-4工序是以與工序S-2~S-5同樣的工序來制備化合物701、702、703、704和 705的工序。
[0258] (v-5 工序）
[0259] 此外，V-5工序與U-11工序同樣。
[0260] 各衍生物中，化合物中含有F時(shí)，可以用18F代替F進(jìn)行標(biāo)記。
[0261] 例如，對(duì)H2180照射加速的質(zhì)子，通過180(ρ，η)反應(yīng)合成H 18F-氫氟酸，使其通過離子 交換樹脂柱而吸附，與作為非吸附的原料的H2180分離。用K 2C03水溶液對(duì)該柱進(jìn)行洗脫而得 至|JK+18F，可以將其用于親核試劑。
[0262]
[0263] 本發(fā)明的化合物中，F(xiàn)化前存在N = N_NR7R8時(shí)，利用公知的方法實(shí)現(xiàn)18F標(biāo)記。即，將 得到的18F陰離子作為親核試劑，在有機(jī)溶劑中，與相轉(zhuǎn)移催化劑一起加溫而得到標(biāo)記物。
[0264] 此外，為S n ( R 6 ) 3時(shí)，可利用E r m e r t等人的方法獲得（非專利文獻(xiàn) J · Label · Compd · Radiopharm. ,47,429，2004 ·)。即，與Koser ' s試劑等羥基（甲苯橫酰氧代） 碘代芳烴反應(yīng)，暫時(shí)制成二烯丙基碘I翁鹽，使親核試劑18r與其反應(yīng)，由此高效得到標(biāo)記物。
[0265] 此外，各保護(hù)基團(tuán)可以利用常規(guī)方法進(jìn)行脫保護(hù)，制作目標(biāo)F化ΒΡΑ。
[0266] 通過使用本發(fā)明的方法，這樣的18F標(biāo)記化合物的收率較好，且能夠以比度良好的 狀態(tài)得到。 實(shí)施例
[0267] 通過以下的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)說明，但本發(fā)明并不限定于此。
[0268] 應(yīng)予說明，下述實(shí)施例中，化合物的分析和分離精制使用以下的儀器種類、試劑來 進(jìn)行。
[0269] · NMR譜：日本電子公司制JNM-AL系列AL400 400MHz
[0270] ?微波照射:Biotage 公司制，Initiator+
[0271] · UPLC分析：日本W(wǎng)aters公司制，ACQUITY UPLC系統(tǒng)
[0272] (實(shí)施例1)
[0273] 4-溴-2-碘甲苯的制造
[0274] 使4-溴-2-氨基甲苯（10.0g，53.7mmol)懸浮于30%硫酸（100mL)中，冰冷下，從滴 液漏斗向其中緩慢滴加亞硝酸鈉(3.89g，56.4mmo 1)的水溶液（15mL)。在0°C攪拌45分鐘，其 后使碘化鈉（12.1 g，80.6mmo 1)溶解于水(50mL)，向該水溶液中添加上述重氮鹽溶液。在室 溫下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯萃取3次后，用飽和食鹽水將乙酸乙酯層清洗1次，用硫 酸鎂干燥，并減壓濃縮。其后，利用硅膠柱(正己烷)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物(9.0g，45%)。
[0275] 咕-匪1?(0)(：13);2.37(8,3!1，013)，7.08((1，了 = 8.0，1!1，八〇,7.35((1(1，了=1.6,8.0， lH,Ar),7.93(d ,J = 2.0,lH,Ar).
[0276] 4-溴-2-碘溴芐的制造
[0277] 將上個(gè)工序中得到的4-溴-2-碘甲苯（9.00g，23.9mmol)、N_溴代琥珀酰亞胺 (5 · 95g，33 · 5mmol)和2，2-偶氮雙（2-甲基丙腈）（39mg，2 · 4mmo 1)加入到四氯化碳（100mL)， 回流下反應(yīng)18小時(shí)。其后，過濾反應(yīng)液，對(duì)濾液進(jìn)行減壓濃縮。然后，利用硅膠柱色譜（正己 烷)進(jìn)行精制，得到目標(biāo)物7.0g (78 % )。
[0278] 咕-匪1?(0)(：13);4.53(8,2!1，012)，7.32((1，了 = 8.0，1!1，八〇,7.46((1(1，了 = 2.0,8.4， lH,Ar),7.93(d ,J = 2.0,lH,Ar).
[0279] 3-(4-溴-2-碘苯基)-2-(二苯亞甲基氨基)丙酸芐酯的制造
[0280] 向甲苯（10〇1111^)中添加氫氧化銫(7.548,50.31]11]1〇1)、1'1-(二苯亞甲基)甘氨酸節(jié)酯 (5 · 50g, 16 · 7mmol)和0-稀丙基-N-9-蒽甲基溴化金雞納堿（1 · 10g, 1.67mmol，0 · 1當(dāng)量）。冷 卻至〇°C后，邊對(duì)該甲苯混合溶液進(jìn)行劇烈攪拌邊一次性添加上個(gè)工序中得到的化合物 (6.30g，16.7mmol)的甲苯（10mL)溶液。滴加結(jié)束后，保持該狀態(tài)攪拌18小時(shí)。其后，用醚 (50mL)對(duì)反應(yīng)溶液萃取2次，進(jìn)一步用飽和食鹽水對(duì)該醚層進(jìn)行清洗后，用硫酸鎂干燥，并 減壓濃縮，得到粗目標(biāo)物(8.7g)。應(yīng)予說明，不精制而直接進(jìn)入下一個(gè)工序。
[0281 ] 2-氨基-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸芐酯的制造
[0282]使上個(gè)工序中得到的化合物3-(4-溴-2-碘苯基)-2-(二苯亞甲基氨基)丙酸芐酯 (8.6g)溶解于THF(86mL)，進(jìn)一步向其中加入30 %檸檬酸水溶液(50mL)。使該混合溶液發(fā)生 1小時(shí)回流反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用醚(80mL)清洗后，用碳酸鉀中和。其后，用Et0Ac(80mL)萃取 2次，用硫酸鎂干燥后，并減壓濃縮。進(jìn)一步利用硅膠柱色譜（乙酸乙酯/正己烷=1/1)進(jìn)行 精制，得到目標(biāo)物(2 · 40g，收率31 % )。
[0283] 匪R(CDC13) ;2.90(dd，J = 8.4，13.6，lH，CH2_a)，3· 18(dd，J = 6.4，13.6，lH， CH2-P),3.83(ddJ = 6.4,8.2,lH,CH),5.14(m,2H,CH2Ar),7.01(d,J = 8.4,lH,Ar),7.26-7.39(m ,J = 6.0,8.4,lH,Ar),7.96(d ,J = 2.4,lH,Ar).
[0284] 3-(2-溴-4-碘苯基)-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸芐酯的制造
[0285] 將上述化合物2-氨基-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸芐酯（2.32g，5.44mm〇l)溶解于THF (50mL)，向其中加入H20(50mL)和K2C03(903mg，6.53mmol)，冰冷下攪拌。向其中緩慢地加入 將氯甲酸芐酯（1.1以，6.53 111111〇1)加到乙腈（1〇1^)中而得的溶液，室溫下攪拌12小時(shí)。用乙 酸乙酯（50mL)將反應(yīng)溶液萃取3次，用10 %檸檬酸水溶液(50mL)對(duì)有機(jī)層清洗3次，進(jìn)一步 用飽和食鹽水(50mL)清洗2次，用MgS04干燥。將有機(jī)層濃縮后，用快速柱色譜（己烷：乙酸乙 酯= 6:1)進(jìn)行精制，由此得到作為無色油狀物的目標(biāo)物(2.68g，83%)。
[0286] 匪R(CDC13) ;3.10(dd，J = 8.0，14.8，lH，CH2_a)，3.26(dd，J = 6.4，14.8，lH， CH2-P) ,4.73(m,lH,CH) ,5.06(m,2H,CH2Ar) ,5.15(s,2H,CH2Ar),5.30(m,J = 8.0,1H,NH), 7.24-7.36(m,llH,Ar),7.91(d ,J = 1.7,lH,Ar).
[0287] 2-(芐氧基羰基氨基)-3-(4-溴-2-(三正丁基甲錫烷基)苯基)丙酸芐酯的制造
[0288] 在Ar環(huán)境下將PdCl2 (dppf) (40mg , 0 · 049mmol)、雙（頻哪醇合）二棚（274mg , 1.08mmo 1)和乙酸鉀溶解于DMSO(5mL)，在室溫下攪拌。向其中加入上述化合物3-(2-溴-4-碘苯基)-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸芐酯(515mg，0.979mmol)的DMS0溶液(2mL)后，在80°C攪 拌24小時(shí)。用乙酸乙酯（70mL)稀釋反應(yīng)溶液，進(jìn)行硅藻土過濾后，用水和食鹽水清洗，用 MgS04干燥有機(jī)層。對(duì)有機(jī)層過濾，將有機(jī)溶劑濃縮后，利用柱色譜（己烷：乙酸乙酯=9:1) 進(jìn)行精制，由此得到作為無色油狀物的目標(biāo)物。（381mg，74% )
[0289] 七-匪以CDC13); 0 · 85(t，J = 7 · 6，9H，-CH2CH2CH3 X 3)，1 · 05(m，6H，-CH2CH2CH3 X 3)， 1.27-1.45(m,6H,-CH2CH2CH3X3) ,3.01(dd,J = 9.2,14.4,lH,CH2-a) ,3.48(dd,J = 4.4, 14.4,1H,CH2-P) ,4.53(m,lH,CH) ,5.04(s,2H,CH2Ar) ,5.20(m,2H,CH2Ar) ,6.95(d,J = 7.6, lH,Ar),7.10-7.44(m,12H,Ar).
[0290] (2-(3節(jié)氧基_2_(節(jié)氧基幾基氨基)_3_氧丙基)_5_溴苯基）（3-甲氧基苯基)鵬鐓 甲苯磺酸鹽的制造
[0291] 向上述化合物2_(芐氧基羰基氨基)-3-(4-溴-2-(三正丁基甲錫烷基）苯基）丙酸 芐酯（154mg，0.228mmo 1)加入三氟乙醇(2mL)，氮?dú)饬飨?，在冰水浴中攪?小時(shí)。冰冷下，加 入碘鑛鹽(96.10mg，0.228mmo 1)，在冰水浴中攪拌15分鐘。在室溫下將反應(yīng)混合液中溶劑餾 去，向得到的混合物加入己烷（10mL)進(jìn)行清洗，通過傾析除去溶液部分。進(jìn)行2次同樣的操 作，在減壓下完全餾去得到的混合物的殘留溶劑，得到目標(biāo)物(159mg，80%)。
[0292] 匪R (DMS〇-d6); 2 · 29 (s，3H，TsOH-CH3 )，3.23(dd，J=10.8，14.8，lH，CH2_a)， 3.39(m, 1Η,0Η2-β, over lapped with water), 3.75( s, 3H,-〇CH3) ,4.51(m,lH,CH),5.00(m, 2H,BnCH2),5.17(s,2H,BnCH2),7.12(d ,J = 8.0,2H,Ts0H-Ar),7.19-8.06(m,19H,Ar).
[0293] 2-(芐氧基羰基氨基)-3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸芐酯的制造
[0294] 將上述化合物(2_(3節(jié)氧基_2_(節(jié)氧基幾基氨基)_3_氧丙基)_5_溴苯基）（3_甲氧 基苯基)鵬鐵甲苯橫酸鹽（100mg,0· 115mmol)與kryptofix 2.2.2(43. lmg,0.115mmol)和氣 化鉀(6.7mg，0.115mmo 1)在DMF(1 OmL)中，在100 °C攪拌15分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑， 用硅膠柱色譜（己烷：乙酸乙酯= 7:1)對(duì)得到的殘?jiān)M(jìn)行精制，得到目標(biāo)化合物（34. Omg， 61%)〇
[0295] 匪R(CDC13) ;3.05(dd，J = 6.4，14.0，lH，CH2_a)，3· 16(dd，J = 5.6，14.0，lH， CH2-P) ,4.67(m,lH,CH) ,5.08(m,2H,BnCH2) ,5.13(s,2H,BnCH2) ,5.31(d,J = 8.0, ,ΙΗ,ΝΗ), 6.86(m,lH,Ar),7.09-7.15(m,2H,Ar),7.26-7.37(m,10H,Ar).
[0296] 2-(芐氧基羰基氨基)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基1，3,2二氧硼戊環(huán)-2-基）苯 基)_丙酸芐酯的制造
[0297] 氮?dú)饬飨?，使PdCl 2 (dba) (27 · 5mg，0.03eq.)和三環(huán)勝（tricyclophosphine) (16.8mg，0.06eq.)懸浮于二《惡燒（5mL)，攪拌30分鐘后，添加雙（頻哪醇合）二硼（305mg, 1.20mmol)和乙酸鉀（294mg,3 .OOmmol)，進(jìn)一步添加上述化合物2-(節(jié)氧基羰基氨基)-3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸節(jié)酯(486mg, 1 .OOmmol)。
[0298] 其后，在150°C微波照射15分鐘，由此得到目標(biāo)物(421mg，79 % )。
[0299] 匪R(CDC13) ;3· 14(dd，J = 8.8，13.6，lH，CH2_a)，3.20(dd，J = 5.2，13.6，lH， CH2-P) ,4.69(m,lH,CH) ,5.08(m,lH,BnCH2) ,5.14(s,lH,BnCH2) ,5.30(d,J = 8.0,NH),7.05 (t ,J = 7.3,lH,Ar),7.26-7.50(m,12H,Ar).
[0300] (實(shí)施例2)
[0301 ] 2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-碘-4-硝基苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0302] 使4-硝基苯丙氨酸（1.00g,4.76mmol)溶解于三氟甲磺酸(5mL)，經(jīng)15分鐘分3次向 其中添加 N-碘代琥珀酰亞胺(963mg，0.9eq.)。然后進(jìn)一步在室溫下反應(yīng)18小時(shí)。
[0303] 其后，向冰水中添加上述反應(yīng)液，進(jìn)一步用碳酸鉀將pH調(diào)節(jié)到12以上。然后進(jìn)一步 加入B 〇C20( 1.25g，5.71mmol)的乙腈溶液(約10mL)，在室溫下，攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用 檸檬酸將pH調(diào)節(jié)到4以下，用乙酸乙酯（50mL)萃取3次，進(jìn)一步用水（lOOmL)、飽和食鹽水 (lOOmL)對(duì)該有機(jī)層進(jìn)行清洗。用硫酸鎂干燥后，進(jìn)行減壓濃縮，由此得到中間粗產(chǎn)物。進(jìn)一 步用叔丁醇（20mL)溶解該粗產(chǎn)物503，添加 Boc20(1.25g，5.71mmol)后，添加 DMAP(116mg， 0.951_〇1)。其后，在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑后，用硅膠柱色譜進(jìn)行 精制，得到目標(biāo)物2_(叔丁氧基羰基氨基）-3-(2-碘-4-硝基苯基）丙酸叔丁酯（1.26g， 54% )〇
[0304] 匪 R(CDCl3);1.35(s，12H，pinacol-CH3X4)，1.42(s，9H，t-Bu)，3.10(dd，J = 8.4，13.6，lH，CH2-a)，3.18(dd，J = 6.4，13.6，lH，CH2_P)，3.83(dd，J = 6.4,8.2，lH，CH)， 5.14(m,2H,CH2Ar) ,7.41(d,J = 8.4,lH,Ar) ,8.13(dd,J = 2.0,8.4,lH,Ar) ,8.68(d,J = 2.0,lH,Ar).
[0305] 2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氨基-2-碘苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0306] 使上述化合物2_(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-碘-4-硝基苯基)丙酸叔丁酯(2.32g， 4.71111111〇1)溶解于乙醇（231^)，進(jìn)一步添加鐵粉(0.6578,2.569.)后，升溫至80°(：。其后，一 次性添加氯化銨(0.252g，1. Oeq.)溶于水(2mL)而得的水溶液。進(jìn)一步在80°C反應(yīng)1小時(shí)。反 應(yīng)結(jié)束后，過濾鐵粉等后，對(duì)濾液進(jìn)行減壓濃縮。用乙酸乙酯（50mL)溶解濃縮物，用水 (50mL)和飽和食鹽水(50mL)清洗，用硫酸鎂干燥后，過濾后，對(duì)濾液進(jìn)行減壓濃縮。利用娃 膠柱色譜（乙酸乙酯/正己烷= 1/2)對(duì)該殘?jiān)M(jìn)行精制，得到目標(biāo)化合物（1.00g，46%)。
[0307] iH-Mfl^CDChhl.SWsJSlpinacol-afeXOjjSCsJHj-BiOj.gsCdcUJ: 7.2.14.0. 1H,CH2-a),3.11(dd ,J = 5.6,14.0,1H,CH2-P) ,4.45(m, 1H,CH) ,4.99(m ,J = 8.4, lH,NH),6.59(dd ,J = 2.4,8.4,lH,Ar),6.95(d ,J = 8.4,lH,Ar),7.18(d ,J = 2.4,lH,Ar).
[0308] 2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0309] 將上述化合物2_(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氨基-2-碘苯基)丙酸叔丁酯（2.5g， 5.41mmol)供于以往的桑德邁爾反應(yīng)，得到目標(biāo)的溴化化合物2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸叔丁酯（1 · 56g，55 % )。
[0310] iH-Mfl^CDChhl.STCs.^H.pinacol-OfeXOjjSCsJH.t-BiOj.gsCdcUJ: 8.4,13.6,lH,CH2-a),3.20(dd ,J = 5.6,14.0,1H,CH2-P) ,4.51 (m, 1H,CH), 5.04(d ,J = 9.2, lH,NH),7.10(d ,J = 8.0,lH,NH),7.39(dd ,J = 1.6,8.0,lH,Ar),7.97(d ,J = 1.6,lH,Ar).
[0311] 此外，可以使用化合物2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸叔丁酯， 與實(shí)施例1同樣地制作頻哪醇硼化化合物。
[0312](實(shí)施例3)
[0313] 4-溴-2-硝基溴芐的制造
[0314] 利用與上述實(shí)施例1的溴化同樣的方法，得到目標(biāo)化合物4-溴-2-硝基溴芐。
[0315] 4-^^(0)(:13)54.78(8,211,012),7.46((1,1 = 8.0,111^0,7.74(111,1 = 2.0,8.1, lH,Ar),8.18(d ,J = 1.7,lH,Ar).
[0316] 2-氨基-3-(4-溴-2-硝基苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0317] 利用與實(shí)施例1的3-(4-溴-2-碘苯基)-2-(二苯亞甲基氨基)丙酸芐酯和2-氨基- 3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸芐酯的制造同樣的方法，得到目標(biāo)化合物。
[0318] 咕-匪1?(0)(：13);1.45(8，冊(cè)，卜811)，3.08(dd，J = 8.8，13.6，lH，CH2_a)，3.29(dd，J = 5.6，13.6，lH，CH2-P)，3.62(dd，J = 5.6,8.5，lH，CH)，7.31(d，J = 8.4，lH，Ar)，7.66(dd，J = 2.0,8.4,lH,Ar),8.10(d ,J = 2.0,lH,Ar).
[0319] 3-(4-溴-2-硝基苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯的制造
[0320]將N-(二苯亞甲基)甘氨酸叔丁酯和上個(gè)工序中得到的化合物作為起始物質(zhì)，通過 與實(shí)施例1同樣的氨基保護(hù)反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。
[0321] Mffi(CDCl3);1.75(s，12H)，1.44(s，9H，t-Bu)，3.08(dd，J = 8.0，13.2，lH，CH2-a)，3.29(dd，J = 5.2，13.5，lH，CH2-P)，4.54(m，lH，CH)，5.15(d，J = 8.0，lH，NH)，7.29(d，J = 8.4,lH,Ar),7.65(dd ,J = 1.7,8.0,1H, Ar), 8.11 (d,J = 1.7, ΙΗ,Αγ).
[0322] 3-(2-氨基-4-溴苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯的制造
[0323] 使上個(gè)工序中得到的化合物（1.0g.2.25mmol)溶解于乙醇（10mL)，進(jìn)一步添加鐵 粉（0.314 8,2.56卩.）后，升溫至80°(：。其后，一次性添加氯化銨（0.12(^，1.06卩.）溶于水 (2mL)而得的水溶液。進(jìn)一步在80°C反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將鐵粉等過濾后，對(duì)濾液進(jìn)行 減壓濃縮。用乙酸乙酯（50mL)溶解濃縮物，并用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)進(jìn)行清洗，用 硫酸鎂干燥后，過濾后，對(duì)濾液進(jìn)行減壓濃縮。利用硅膠柱色譜（乙酸乙酯/正己烷=1/2)對(duì) 該殘?jiān)M(jìn)行精制，由此得到目標(biāo)化合物606(0.457g，49% )。
[0324] 匪R(CDC13); 1 · 34 (s，12H，pinaco 1 -CH3 X 4)，1 · 44(s，9H，t-Bu)，2 · 77 (dd，J = 8.8.14.0. 1H,CH2-a),3.14(dd ,J = 3.6,13.6,1H,CH2-P) ,4.59(m, 1H,CH) ,5.41(d ,J = 8.0, lH,NH),6.56(d ,J = 1.7,lH,Ar),6.86(d ,J = 8.0,lH,Ar),7.03(dd ,J = 1.6,8.0,lH,Ar).
[0325] 3-(4-溴-2-(吡咯烷-1-基-二氮烯基)苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯 的制造
[0326] 用MeCN(2mL)溶解上個(gè)工序中得到的化合物(60.011^，0.144111111〇1)，進(jìn)一步加入水 (5mL)。其后，冷卻至0°C，進(jìn)一步添加12N HC1 (1.2mL)。維持在0°C的狀態(tài)下，滴加溶解于水 (lmL)的亞硝酸鈉（10.5mg，0.152mmol)。滴加結(jié)束后，在0°C進(jìn)一步攪拌30分鐘。
[0327] 另外，在維持0 °C的狀態(tài)下，向預(yù)先用MeCN(5mL)、水（1 OmL)溶解吡咯烷（12.8mg， 0.181mmol)和碳酸鉀（10〇11^，0.7221]11]1〇1)而得的混合溶液中滴加上述重氮鹽酸鹽。進(jìn)一步 在0 °C攪拌30分鐘后，用氯仿(20mL)萃取2次，用水（15mL)飽和食鹽水（15mL)對(duì)氯仿層進(jìn)行 清洗后，用硫酸鎂干燥。過濾后，進(jìn)行減壓濃縮，用硅膠柱色譜對(duì)得到的殘?jiān)M(jìn)行精制，得到 目標(biāo)化合物（32.3mg，45%)。
[0328] 匪 R(CDCl3);1.37(s，12H，pinacol-CH3X4)，1.39(s，9H，t-Bu)，2.05(brs，4H， pyrrolidines-CH2CH2-) ,3.06(dd,J = 9.2,13.2,lH,CH2-a) ,3.16(dd,J = 4.0,13.2,lH, 0Η2~β),3.76(brs,2H,pyrrolidines-NCH2-),3.97(brs,2H,pyrrolidines-NCH2-) ,4.31 (m, lH,CH),6.47(d,J = 6.4,1H,NH) ,7.04(d,J = 8.0,lH,Ar),7.16(dd,J = 2.0,8.0,lH,Ar), 7.56(d ,J = 2.0,lH,Ar).
[0329] 3-(4-溴-2-碘苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯的制造
[0330] 利用與實(shí)施例1的使用N-碘代琥珀酰亞胺的反應(yīng)同樣的工序，由3-(2-氨基-4-溴 苯基)-2_(叔丁氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯得到目標(biāo)化合物。
[0331] iH-Mfl^CDChhl.STCs.^H.pinacol-OfeXOjjSCsJH.t-BiOj.gsCdcUJ: 8.4,13.6,lH,CH2-a),3.20(dd ,J = 5.6,14.0,1H,CH2-P) ,4.51 (m, 1H,CH), 5.04(d ,J = 9.2, lH,NH),7.10(d ,J = 8.0,lH,NH),7.39(dd ,J = 1.6,8.0,lH,Ar),7.97(d ,J = 1.6,lH,Ar).
[0332] 3-(4-溴-2-氟苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸叔丁酯的制造
[0333] 利用與S-6~S-8工序同樣的方法，得到目標(biāo)化合物。
[0334] ^-NMRCCDChhUKsJlH.pinacol-OfeXLt-Bu)，2.98(dd，J = 6.8，14.0，lH， CH2-a)，3.10(dd，J = 6.4,14.0,1H，CH2-P)，4.43(m，1H，CH)，5.08(d，J = 7.6, ΙΗ,ΝΗ) ,7.09 (t ,J = 8.0,lH,Ar),7.20(d ,J = 8.4,lH,Ar),7.21(d ,J = 8.4,lH,Ar).
[0335] 2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-( 2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基1，3，2二氧硼戊環(huán)-2-基)苯 基)_丙酸叔丁酯的制造
[0336] 氮?dú)饬飨?，使PdCl2(dba) (27 · 5mg，0·03eq.)和三環(huán)勝（16· 8mg，0 ·06eq.)懸浮于二 切惡烷（5mL)，攪拌30分鐘后，添加雙（頻哪醇合）二硼（305mg，1 · 20mmo 1)和乙酸鉀（294mg， 3.00mmol)，進(jìn)一步添加上述化合物611 (418mg, 1.OOmmol)。其后，在150°C微波照射15分鐘， 由此得到目標(biāo)物(372mg，80 % )。
[0337] iH-NMI^CDChhl.SSbJHrBochljiKsJlH.t-Bu.pinacoKafehhS.OeWdJ = 8.8,13.6,lH,CH2-a) ,3.16(dd,J = 5.2,13.6,1H,CH2-P) ,4.45(m, 1H,CH) ,5.04(d,J = 8.0,lH,NH),7.20(m ,J = 6.7,7.6, lH,Ar), 7.42-7.50(m,2H,Ar).
[0338] (實(shí)施例4)2-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-溴-2-碘苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0339] 使化合物3-(4-溴-2-碘苯基）-2-(叔丁氧基羰基氨基）丙酸叔丁酯（1.50g， 2.6mmol)溶解于MeCN(15mL)，向其中加入B〇C2〇(1 · 16g，5.33mmol)，進(jìn)一步加入DMAP (488mg，4. OOmmol)。加溫至50°C，在該溫度下反應(yīng)24小時(shí)。其后，對(duì)溶劑進(jìn)行減壓濃縮后，利 用硅膠柱色譜（己烷：乙酸乙酯=9 :1)進(jìn)行精制，由此得到作為無色油狀物的目標(biāo)物 (1.50g,90%)〇
[0340] ^-NMRCCDCb) ； 1.34-1.41 (m,27H,t-Bu) ,3.35(dd,J=l 1.2,13.6, lH,CH2-a), 3.46(dd,J = 4.4,14.0,1H,CH2-P) ,5.08(dd,J = 4.0,11.2,1H,CH) ,7.00(d,J = 8.0,1H, Ar),7.36(dd ,J = 2.0,8.0,lH,Ar),7.94(d ,J = 2.0,lH,Ar).
[0341] 2-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-溴-2-(三甲基甲錫烷基）苯基）丙酸叔丁酯的 制造
[0342] 使上個(gè)工序中得到的化合物(876.8mg，1.40mmo 1)溶解于甲苯(4mL)，向其中加入 四（三苯基膦）鈀（8〇.88呢，〇.〇 7臟〇1)，進(jìn)一步加入雙（三甲基錫）（481.611^，1.4 7_〇1)。加 溫至120°C，在該溫度下反應(yīng)3小時(shí)。其后，對(duì)溶劑進(jìn)行減壓濃縮后，利用硅膠柱色譜（己烷： 乙酸乙酯=100 : 0~95 : 5 )進(jìn)行精制，由此得到作為無色油狀物的目標(biāo)物（803.3mg， 86.5%)〇
[0343] 咕-匪1?(0)(：13);0.36(8,9!1，511〇13\3)，1.39(8，18!1，-8〇。），1.48(8,9!1，七-811)， 3.28(d ,J = 7.6,2H,CH2) ,4.84( t ,J = 7.6, lH, CH), 6.95(d ,J = 8.4, lH, Ar), 7.33(dd ,J = 2.0,8.4,lH,Ar),7.48(d ,J = 2.0,lH,Ar).
[0344] (2-(3-叔丁氧基-2-(芐氧基羰基氨基)-3-氧丙基)-5-溴苯基）（4-甲基苯基)碘餐言 甲苯磺酸鹽的制造
[0345] 使上個(gè)工序中得到的化合物(663mg，1 · OOmmo 1)溶解于2，2，2-三氟乙醇(40mL)，向 其中加入4-(羥基（甲苯磺酰氧代)碘）甲苯(406mg，1 · OOmmo 1)，在室溫下反應(yīng)15分鐘。用二 乙醚萃取，并用硫酸鎂干燥二乙醚層。過濾后，進(jìn)行減壓濃縮，利用硅膠柱色譜（己烷：乙酸 乙酯=100:1~10:1)對(duì)得到的殘?jiān)M(jìn)行精制，得到目標(biāo)化合物（180mg，20 % )。
[0346] MMR(CDCl3);1.35-1.47(m，27H，t-Bu)，2.32(s，3H，Ts〇-CH3)，2.37(s，3H，Ar-CH 3)，3.38(dd，J = 8.0,14.4, lH，CH2-a)，3.59(dd，J = 7.2,14.4,1H，CH2-P) ,5.05(t，J = 7.6,1H,CH) ,7.06(d,J = 8.0,2H,Ts0-Ar) ,7.18(d,J = 8.4,2H,Ar) ,7.28(d,J = 8.4,1H, Ar) ,7.53(dd ,J=1.6,8.4,lH,Ar) ,7.61 (d ,J = 8.0,2H,Ts〇-Ar), 7.87(d ,J= 1.6, lH,Ar), 7.91(d ,J = 8.4,2H,Ar).
[0347] 2-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氟-4-溴苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0348] 使4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮雜雙環(huán)[8.8.8]二十六烷（14.24mg, 0 · 04mmol)溶解于MeCN(4mL)，加入氟化鉀（2 · 2mg，0 · 04mmo 1)在60°C減壓濃縮。同樣的操作 重復(fù)3次后，用真空栗減壓干燥12小時(shí)。向得到的混合物加入2,2,6,6_四甲基哌啶1-氧自由 基（lmg)，進(jìn)一步加入化合物615 (28 · Omg，0 · 03mmo 1)的DMF溶液（lmL)。加溫至140 °C，在該溫 度下反應(yīng)15分鐘。用乙酸乙酯萃取，并用飽和食鹽水清洗乙酸乙酯層后，用硫酸鈉干燥。過 濾后，進(jìn)行減壓濃縮，得到含有目標(biāo)化合物的混合物。
[0349] iH-Mfl^CDChhl.STb.^H.pinacol-afeXOjjSbJH.t-BiOj.gsCdcUJ: 8.4,13.6,lH,CH2-a),3.20(dd ,J = 5.6,14.0,1H,CH2-P) ,4.51 (m, 1H,CH), 5.04(d ,J = 9.2, lH,NH),7.10(d ,J = 8.0,lH,NH),7.39(dd ,J = 1.6,8.0,lH,Ar),7.97(d ,J = 1.6,lH,Ar).
[0350] UPLC分析條件；柱：BEH C18柱（130A 1.7ym 2.1mmX150mm)，流速：0.4mL/min,檢 測(cè):254nm，洗脫溶劑:0.1 %乙酸水溶液:乙腈=30:70，檢測(cè)時(shí)間：3.8min ·
[0351 ] (2_ (3_叔丁氧基_2_(節(jié)氧基幾基氨基)_3_氧丙基)_5_溴苯基）（4_甲基苯基)溴化 鵬:鐵的制造
[0352] 使化合物(2-(3-叔丁氧基-2-(芐氧基羰基氨基)-3_氧丙基)-5_溴苯基）（4_甲基 苯基)碘鐵甲苯磺酸鹽(58 · 9mg，0 · 07mmo 1)溶解于乙酸乙酯-水混合液（1:1，2mL)，向其中加 入溴化鉀(39.4mg，0.33mmol)，在室溫下反應(yīng)5小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥乙酸乙 酯層。過濾后，進(jìn)行減壓濃縮，得到目標(biāo)化合物(52.3mg，99 % )。
[0353] ^-NMI^CDCh); 1.38-1 ·54(ι?，27H，t-Bu),2.37(s，3H，Ar-CH3)，3.40(dd，J = 8.4， 14.4，lH，CH2-a)，3.61(dd，J = 7.2，14.4，lH，CH2_P)，5.06(t，J = 7.6，lH，CH)，7.19(d，J = 8.0,2H,Ar) ,7.26(d,J = 8.0,lH,Ar),7.52(dd,J = 1.6,8.0,lH,Ar) ,7.85(d,J = 1.6,1H, Ar),7.95(d ,J = 8.4,2H,Ar).
[0354] 2-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-溴-2-(4,4, 5,5-四甲基-H2-二氧硼戊環(huán)― 2-基)苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0355] 在Ar環(huán)境下使PdCl2 (dppf) (98mg，0 · 120mmol)、雙（頻哪醇合）二硼（638mg， 2.51mmol)和乙酸鉀溶解于DMS0(7.5mL)，在室溫下攪拌。向其中加入化合物3-(4-溴-2-碘 苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基）丙酸叔丁酯（1.50g，2.40mmol)的DMS0溶液(4.5mL)后，在80 °C攪拌24小時(shí)。用乙酸乙酯（70mL)稀釋反應(yīng)溶液，進(jìn)行硅藻土過濾后，用水和食鹽水清洗， 用MgS0 4干燥有機(jī)層。對(duì)有機(jī)層進(jìn)行過濾，將有機(jī)溶劑濃縮后，利用柱色譜（己烷：乙酸乙酯 = 9:1)進(jìn)行精制，由此得到作為無色油狀物的目標(biāo)物(705mg，47%)。
[0356] 匪R(CDC13) ;1.35-1.48(m，39H，pinacol-CH3X4，t-Bu)，3.08(dd，J=11.2， 13.6, lH，CH2-a)，3.89(dd，J = 4.4,14.0,1Η，(?2-β)，5· 17(dd，J = 4.0,11.2,1H，CH) ,6.91 (d ,J = 8.0,1H, Ar), 7.41 (dd,J = 2.0,8.0, lH,Ar), 7.89(d,J = 2.0,lH,Ar).
[0357] 2-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氟-4-溴苯基)丙酸叔丁酯的制造
[0358]向上個(gè)工序中得到的化合物（37 · 6mg, 0 · 060mmo 1)添加四（吡啶）銅三氟甲磺酸鹽 (3.611^，0.0053111111〇1)，進(jìn)一步加入氟化鉀（3.811^，0.066111111〇1)和4,7，13，16,21，24-六氧-1， 10-二氮雜雙環(huán)[8.8.8]二十六烷（24.811^，0.066111111〇1)的01^溶液(411^)，在130°(：反應(yīng)20分 鐘。其后，過濾后，進(jìn)行減壓濃縮，得到含有目標(biāo)化合物的混合物。
[0359] 8.4,13.6,lH,CH2-a),3.20(dd ,J = 5.6,14.0,1H,CH2-P) ,4.51 (m, 1H,CH), 5.04(d ,J = 9.2, lH,NH),7.10(d ,J = 8.0,lH,NH),7.39(dd ,J = 1.6,8.0,lH,Ar),7.97(d ,J = 1.6,lH,Ar).
[0360] (實(shí)施例5)2-氟-4-碘溴芐的制造
[0361] 通過采用與S-2工序同樣的方法，得到目標(biāo)化合物2-氟-4-碘溴芐。
[0362] 匪R(CDC13) ;4.45(s，2H，CH2)，7· 12(t，J = 8.0，lH，Ar)，7.45(d，J = 8.4，lH， Ar),7.48(d,J = 8.4,lH,Ar).
[0363] 3-(2-氟-4-碘苯基)-2-(二苯亞甲基氨基)丙酸乙酯的制造
[0364] 通過采用與S-3工序同樣的方法，替代N-(二苯亞甲基)甘氨酸芐酯而使N_(二苯亞 甲基)甘氨酸乙酯與上個(gè)工序中得到的化合物反應(yīng)，從而得到目標(biāo)化合物703。應(yīng)予說明，不 精制直接進(jìn)入下一個(gè)工序。
[0365] 2-氨基-3-(2-氟-4-碘苯基)丙酸乙酯的制造
[0366] 通過采用與S-4工序同樣的方法，得到目標(biāo)化合物704。
[0367] 1H-NMR(CDCl3)；1.24(t,J = 7.2,3H,CH2CH3) ,2.86(dd,J = 8.0,13.6,lH,CH2-a), 3.04(dd,J = 5.9,14.0,lH,CH2-P) ,3.71 (dd,J = 6.0,7.6,1H,CH) ,4.16(q,J = 7.2,2H, CH2CH3),6.95(t,J = 8.0,lH,Ar),7.40(d,J = 7.6,lH,Ar),7.42(d,J = 7.6,lH,Ar).
[0368] 3-(2-氟-4-碘苯基)-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸乙酯的制造
[0369] 通過采用與S-5工序同樣的方法，得到目標(biāo)化合物705。
[0370] 1H-NMR(CDCl3)；1.24(t,J = 7.3,3H,CH2CH3) ,3.06(dd,J = 6.8,13.6,lH,CH2-a), 3.16(dd,J = 4.8,14.0,lH,CH2-g),4.17(q,J = 7.2,2H,CH2CH3),4.61(m,lH,CH),5.08(m, 2H,CH2Ar),5.29(d ,J = 8.0,lH,NH),6.84(t ,J = 7.6,lH,Ar),7.31-7.38(m,7H,Ar).
[0371] 此外，可以使用上個(gè)工序中得到的化合物，與實(shí)施例1或3同樣地制作頻哪醇硼化 化合物。
[0372] 參考例1氟標(biāo)記的頻哪醇硼化化合物的脫保護(hù)
[0373] 可以將實(shí)施例1~4中得到的頻哪醇硼化化合物分別進(jìn)行脫保護(hù)，制備目標(biāo)F化 BPA。具體而目，首先，利用4N鹽酸-乙酸乙酯將Boc和t_Bu進(jìn)行脫保護(hù)。
[0374]接下來，使用0.1%乙酸-乙腈系溶劑以反相柱洗脫，由此頻哪醇也被除去，得到目 標(biāo)F化BPA。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種由下述式表示的化合物，其中，R嗦示漠基、艦基、氯基、硝基、或者氨基;R嗦示面素基、硝基、氨基、Sn(R6)3、N= n-nrV、os〇2R9、nrWrii、取代或無取代的苯基艦、取代或無取代的雜環(huán)基艦、或者棚酸即B (0H)2或棚酸醋，該棚酸醋選自頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二 氨基糞、N-甲基亞氨基二乙酸、1，1，1-=徑基甲基乙燒和兒茶酪中的任一個(gè);其中，R6表示 碳原子數(shù)1~7的烷基或者芐基;R7和R8相同或不同地表示氨、碳原子數(shù)1~7的烷基、被面素 取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié) 構(gòu)；R9表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被面素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、或者任意取代的苯 基;RW和Rii相同或不同地表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被面素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、 任意取代的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)；R3表示氨、乙基、叔下基、或 者芐基，R4或者R5獨(dú)立地表示氨、節(jié)氧基幾基、或者叔下氧基幾基，或者NR4R 5整體表示Cs曲 (Cs 也）C = N, 其中，不包括W下的情況： 1. R3、R4和R5全部為氨，且R2為氯基的情況； 2. R3、R哺R5全部為氨，R2為漠基，且Ri為漠基、氯基、硝基、或者氨基中任一個(gè)的情況； 3. R3、R4和R5全部為氨，R2為艦基，且Ri為氯基或者硝基中任一個(gè)的情況； 4. R3為氨，R2為氯基，且Ri為氯基、漠基或者硝基中任一個(gè)，R4或者R 5中任一個(gè)為氨的情 況； 5. R3為氨，R2為漠基，且Ri為氯基，R4或者R5中任一個(gè)為氨的情況； 6 )R4和R5為氨，R2為氯基，且Ri為硝基的情況； 7. NR4R5整體表示Cs也(Cs也)C = N，且R2為氣基的情況； 8. Ri為氯基，護(hù)為氣基，R4和R5為氨，且R3為乙基的情況。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Ri表示漠基、艦基、氯基、硝基、或者氨基;R2表示 面素基、硝基、氨基、Sn(R6)3、N = N-NRV、OS〇2R9、NRiVi、取代或無取代的苯基艦、取代或無 取代的雜環(huán)基艦、或者棚酸即B(0H)2或棚酸醋，該棚酸醋選自頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙 二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二氨基糞、N-甲基亞氨基二乙酸、1，1，I-S徑基甲基乙燒和兒 茶酪中的任一個(gè);其中，R6表示碳原子數(shù)1~7的烷基或者芐基，R7和R8相同或不同地表示氨、 碳原子數(shù)1~7的烷基、被面素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N-起 形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu);R9表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被面素取代的碳原子數(shù)1~7 的烷基、或者任意取代的苯基;RW和Rii相同或不同地表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被面素取 代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)； 其中，Ri和R2中至少任一方必須為漠基、艦基、或者氯基;R3表示氨、乙基、叔下基、或者芐基； R4或者R5獨(dú)立地表示氨、節(jié)氧基幾基、或者叔下氧基幾基，或者NR4R 5整體表示Cs也(Cs也)C = N， 其中，不包括W下的情況： 1. R3、R4和R5全部為氨，且R2為氯基的情況； 2. R3、R哺R5全部為氨，R2為漠基，且Ri為漠基、氯基、硝基、或者氨基中任一個(gè)的情況； 3. R3、R4和R5全部為氨，R2為艦基，且Ri為氯基或者硝基中任一個(gè)的情況； 4. R3為氨，R2為氯基，且Ri為氯基、漠基或者硝基中任一個(gè)的情況； 5. R3為氨，R2為漠基，且Ri為氯基，R4或者R5中任一個(gè)為氨的情況； 6 )R4和R5為氨，R2為氯基，且Ri為硝基的情況； 7. NR4R5整體表示Cs也(Cs也)C = N，且R2為氣基的情況； 8. Ri為氯基，護(hù)為氣基，R4和R5為氨，且R3為乙基的情況。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，Ri表示漠基、艦基、氯基、硝基、或者氨基;R2表示 面素基、硝基、氨基、Sn(R6)3、N = N-NRV、OS〇2R9、NRiVi、取代或無取代的苯基艦、取代或無 取代的雜環(huán)基艦、或者棚酸即B(0H)2或棚酸醋，該棚酸醋選自頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙 二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二氨基糞、N-甲基亞氨基二乙酸、1，1，I-S徑基甲基乙燒和兒 茶酪中的任一個(gè);其中，R6表示碳原子數(shù)1~7的烷基或者芐基，R7和R8相同或不同地表示氨、 碳原子數(shù)1~7的烷基、被面素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N-起 形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu);R9表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被面素取代的碳原子數(shù)1~7 的烷基、或者任意取代的苯基;RW和Rii相同或不同地表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被面素取 代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)； 其中，Ri和R2中至少任一方必須為漠基、艦基、或者氯基;R3表示氨、乙基、叔下基、或者芐基； R4或者R5獨(dú)立地表示氨、節(jié)氧基幾基、或者叔下氧基幾基，或者NR4R 5整體表示Cs也(Cs也)C = N， 其中，不包括W下的情況： 1. R3、R4和R5全部為氨，且R2為氯基的情況； 2. R3、R哺R5全部為氨，R2為漠基，且Ri為漠基、氯基、硝基、或者氨基中任一個(gè)的情況； 3. R3、R4和R5全部為氨，R2為艦基，且Ri為氯基或者硝基中任一個(gè)的情況； 4. R3為氨，R2為氯基，且Ri為氯基、漠基或者硝基中任一個(gè)的情況； 5 )R3為氨，R2為漠基，且Ri為氯基的情況； 6 )R4和R5為氨，R2為氯基，且Ri為硝基的情況； 7. NR4R5整體表示Cs也(Cs也)C = N，且R2為氣基的情況； 8. Ri為氯基，護(hù)為氣基，R4和R5為氨，且R3為乙基的情況。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任1項(xiàng)所述的化合物，其中，Ri表示漠基、艦基、氯基、硝基、或者 氨基，r2 表示面素基、硝基、氨基、Sn ( r6 ) 3、N=N-NR V、0S02R9、NRi Vi、TrU、（ r14- ) TrU、或者 棚酸或棚酸醋，該棚酸醋選自頻哪醇、2,2-二甲基-I，3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、I，8-二氨 基糞、N-甲基亞氨基二乙酸、1，1，1-=徑基甲基乙燒和兒茶酪中的任一個(gè);其中，R6表示甲 基或者正下基;R哺R8相同或不同地表示氨、甲基、乙基、丙基、T基、庚基、S氣甲基、或者任 意取代的苯基，或者與N-起形成氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)下燒、化咯燒、贓晚；R9表示甲基、乙 基、丙基、下基、庚基、S氣甲基、或者任意取代的苯基;Ri哺Rii相同或不同地表示甲基、乙 基、丙基、下基、庚基、=氣甲基、或者任意取代的苯基，或者與N-起形成氮雜環(huán)丙烷、氮雜 環(huán)下燒、化咯燒、贓晚;RU表示Cl-6烷基取代苯基、Cl-6烷氧基取代苯基、或者苯基、或者表示 含有N、S或O中的1個(gè)或2個(gè)W上的5~7元雜環(huán)基;Ri4表示面素、四氣棚酸鹽基、硝酸鹽基、= 氣甲橫酸鹽基、橫酷氧基、甲苯橫酷氧基、或者高氯酸鹽基;其中，Ri和R2中至少任一方必須 為漠基、艦基、或者氯基;R3表示氨、乙基、叔下基、或者芐基，R4表示氨，R5表示氨、節(jié)氧基幾 基、或者叔下氧基幾基，或者NR4R5整體表示Cs也(Cs也)C = N。5. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任1項(xiàng)所述的化合物，其中，Ri表示漠基、艦基、或者氯基，R2表示 Sn(R6)3、N = N-NRV、OSO2R9、NRl0Rll、^Rl3、（Rl4-)^Rl3、或者棚酸或頻哪醇、2,2-二甲基-l， 3-丙二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二氨基糞、N-甲基亞氨基二乙酸、徑基甲基乙燒、 兒茶酪中的任一個(gè)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任1項(xiàng)所述的化合物，其中，R2為艦基或者漠基。7. -種下述式表示的化合物的制造方法，其中，X表示F或者"F; R3嗦 ，R4域者RW獨(dú)立地表示氨或者 氨基的保護(hù)基團(tuán)PG2，或者NR4唯 和Ris與B即棚原子一起形成了 作為B的保護(hù)基團(tuán)的環(huán)， 所述制造方法包括使用下3 其中，1?1表不漠基、艦基、氯^3；7、、W。-^、^苗素基、硝基、氨基、5]1(1?6 ) 3、N = N-NR7R8、OSO2R9、NRWr1i、取代或無取代的苯基艦、取代或無取代的雜環(huán)基艦、或者棚酸或棚 酸醋中的任一個(gè);其中，R6表示碳原子數(shù)1~7的烷基或者芐基;R7和R8相同或不同地表示氨、 碳原子數(shù)1~7的烷基、被面素取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、任意取代的苯基，或者與N-起 形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu);R9表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被面素取代的碳原子數(shù)1~7 的烷基、或者被任意取代的苯基;RW和Rii相同或不同地表示碳原子數(shù)1~7的烷基、被面素 取代的碳原子數(shù)1~7的烷基、被任意取代的苯基，或者與N-起形成具有3~7個(gè)原子的環(huán)結(jié) 構(gòu);RW、R4哺RW與上述相同。8. -種I中標(biāo)記BPA的制造方法，包括使用下述式表示的化合物的工序，其中，X表示F或者"F;R3嗦示氨或者簇基的保護(hù)基團(tuán)PGi, R4域者RW獨(dú)立地表示氨或者 氨基的保護(hù)基團(tuán)PG2,或者NRWrW整體表示Cs曲(Cs也)C = N;Ri哺Ris與B即棚原子一起形成了 作為B的保護(hù)基團(tuán)的環(huán)。
【文檔編號(hào)】C07C229/36GK105916836SQ201480069329
【公開日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2014年12月16日
【發(fā)明人】竹中宏志, 大田洋郎, 大田洋一郎, 田口祐輔, 上田沙悠里, 石野祐子, 吉川智裕, 中島秀紀(jì), 上原幸樹, 切畑光統(tǒng)
【申請(qǐng)人】斯特拉制藥公司, 公立大學(xué)法人大阪府立大學(xué)