一種β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸的制備方法及其中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種β?取代氨基?γ?取代芳基丁酸的制備方法及其中間體。具體而言，本發(fā)明的制備方法以2,4,5?三氟苯基乙酸為原料，首先與丙二酸單酯鹽進行縮合，得到β?酮酸酯中間體，接著與(R)?1?苯基乙胺縮合，得到β?烯胺酯中間體，然后通過催化氫化還原，得到β?取代氨基?γ?取代芳基丁酸酯中間體，最后經(jīng)堿水解和酸中和，得到(3R)?3?[(1R)?1?苯基乙基氨基]?4?(2,4,5?三氟苯基)丁酸。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明中的制備方法具有工藝簡捷、反應(yīng)條件溫和、試劑易得、收率高、能耗低、污染小等優(yōu)點，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】
一種β-取代氨基-γ -取代芳基丁酸的制備方法及其中間體
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種β-取代氨基-γ -取代芳基丁酸，特別是 (3R)-3_[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制備方法及其中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 西他列汀（Sitagliptin)為二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制藥，通過保護內(nèi)源性腸降血 糖素和增強其作用而控制血糖水平。最早由美國Merck公司研發(fā)，于2006年10月被美國食品 與藥品管理局(FDA)批準上市，用于治療II型糖尿病，目前在臨床上已被廣泛應(yīng)用。
[0003] 據(jù)文獻報道，目前有很多針對西他列汀的合成方法。相對經(jīng)濟的方法如 恥2〇13〇13833、1〇2〇〇4〇8765〇、1〇2〇12〇42534,〇附〇2485718所報道：采用1保護基-0-氨基-γ-(2,4,5-三氟苯基)丁酸與胺類化合物縮合成酰胺，然后脫去N-保護基，得到西他列汀。
[0004] Stephen G. D., Ai M. F., James E. T., et al., Asymmetric Synthesis of (_)_(R)_Sitagliptin [J], retraAec/rao 2012, 53(24): pp3052_3055中報道 了 N-保護基-β-氨基-γ-(2,4,5-三氟苯基)丁酸及其酯的合成方法，但有些步驟的反應(yīng)條 件較為苛刻，需要使用鋰試劑，并且需要超低溫環(huán)境。US2012123144中報道的方法似乎更為 簡便，但是關(guān)鍵中間體--1,3-11惡唑燒-5-酮衍生物需要從L-天冬氨酸起始通過多重步驟 得以制備，方法耗時耗力。另外，從藥物經(jīng)濟學(xué)的角度上講，W02004085661和W02011135586 中所報道的方法也存在問題，仍然不太理想。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對上述問題，本發(fā)明旨在提供一種β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸，特別是(3R)- 3-[(lR)-l-苯基乙基氨基]-4_ (2，4，5-二氣苯基)丁酸的制備新方法。本方法以2，4，5-二氣 苯基乙酸為原料，首先與丙二酸單酯鹽進行縮合，得到β-酮酸酯中間體，接著與(R)-1-苯基 乙胺縮合，得到β-烯胺酯中間體，然后通過催化氫化還原，得到β-取代氨基-γ -取代芳基丁 酸酯中間體，最后經(jīng)堿水解和酸中和，得到如式(I)所示的產(chǎn)物。
[0006] 一方面，本發(fā)明提供了一種（3R)-3-[(lR)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯 基)丁酸的制備方法，其包括如下步驟： (1) 制備β-酮酸酯中間體： 在室溫攪拌下，按照2，4，5-三氟苯基乙酸:羰基二咪唑=0.5~0.8:1的摩爾比，向盛有羰 基二咪唑和乙腈的反應(yīng)容器中添加如式（II)所示的2,4,5_三氟苯基乙酸，添加完畢后，加 熱至30°C并保溫攪拌3小時，得到溶液A; 在室溫攪拌下，按照丙二酸單酯鹽:有機胺:無水氯化鎂=1~1.5:3:1的摩爾比，將如式 (III)所示的丙二酸單酯鹽、有機胺、無水氯化鎂添加到乙腈中，攪拌1小時后，加熱至80°C 并保溫攪拌2小時，保溫結(jié)束后，冷卻至30°C，得到溶液B; 在30 °C攪拌下，按照2，4，5-三氟苯基乙酸:丙二酸單酯鹽=0.5~1:1的摩爾比，將溶液A 滴加到溶液B中，滴加完畢后，加熱至50°C并保溫反應(yīng)5小時，得到如式(IV)所示的β-酮酸酯 中間體；
(2) 制備β-烯胺酯中間體： 在室溫攪拌下，按照β-酮酸酯中間體：（R)-1-苯基乙胺:有機酸=1:1~1.2:1~1.5的摩爾 比，將步驟(1)中制備的如式(IV)所示的β-酮酸酯中間體、如式(V)所示的(R)-1-苯基乙胺、 有機酸添加到溶劑中，加熱至回流并反應(yīng)1~10小時，得到如式(VI)所示的β-烯胺酯中間體；
(3) 制備β-取代氨基-γ -取代芳基丁酸酯中間體： 按照β-烯胺酯中間體:催化劑=10~100:1的重量比，將步驟(2)中制備的如式(VI)所示 的β-烯胺酯中間體和催化劑添加到盛有溶劑的加壓反應(yīng)容器中，將加壓反應(yīng)容器密封后， 用氫氣進行置換，在溫度為〇~80°C，壓力為ΠΜ00 atm的條件下進行氫化反應(yīng)，直至不再吸 氫，得到如式(VII)所示的β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯中間體；
(4)制備終產(chǎn)物： 在室溫攪拌下，將步驟(3)中制備的如式(VII)所示的β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯 中間體添加到溶劑中，添加完畢后，冷卻至l〇°C以下，再按照β-取代氨基-γ -取代芳基丁酸 酯中間體:無機堿=1:10~15的摩爾比，添加無機堿的水溶液，在0~50°C攪拌下進行水解反 應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用酸進行中和，經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得到如式（I)所示的（3R)-3-[(lR)-1-苯基乙基氨基]-4- (2，4，5-三氟苯基)丁酸；
[0007] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，步驟(1)中所述如式(III)所示的丙二酸單酯鹽中的R 選自甲基、乙基、丙基中的任意一種，優(yōu)選甲基;Μ選自鈉離子、鉀離子中的任意一種，優(yōu)選鉀 離子。
[0008] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，步驟（1)中所述有機胺選自三乙胺、二異丙基乙基胺、 二異丙基異丁胺中的任意一種，優(yōu)選三乙胺。
[0009] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，步驟(2)中所述有機酸選自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲 磺酸、苯甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸中的任意一種，優(yōu)選乙酸。
[0010] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，步驟⑵中所述溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷 中的任意一種，優(yōu)選甲苯。
[0011]優(yōu)選的，在上述制備方法中，步驟⑵中所述β-酮酸酯中間體、（R)-卜苯基乙胺、有 機酸之間的摩爾比為1:1:1.2。
[0012] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，步驟(3)中所述催化劑選自雷尼鎳、鈀碳、鉑碳中的任 意一種，優(yōu)選鉑碳，更優(yōu)選3%鉑碳。
[0013] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，步驟(3)中所述溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、 正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的任意一種，優(yōu)選異丙醇。
[0014] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，步驟(3)中所述β-烯胺酯中間體、催化劑之間的重量 比為20:1。
[0015] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，步驟(3)中所述反應(yīng)的溫度為20~50°C，壓力為30~60 atm〇
[0016] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，步驟(4)中所述溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、 正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的任意一種，優(yōu)選乙醇。
[0017] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，步驟(4)中所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧 化鋰中的任意一種，優(yōu)選氫氧化鈉。
[0018] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，步驟(4)中所述無機堿的水溶液中無機堿的重量百分 比為10~50%。
[0019] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，步驟(4)中所述反應(yīng)的溫度為0~15°C。
[0020] 優(yōu)選的，在上述制備方法中，步驟(4)中所述酸選自硫酸、鹽酸、硝酸中的任意一 種，優(yōu)選硫酸。
[0021] 另一方面，本發(fā)明提供了一種如式(VI)所示的（Z)-3_[(R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5_三氟苯基)-2-丁烯酸酯，其中R選自甲基、乙基、丙基中的任意一種，優(yōu)選甲基。作為 關(guān)鍵的β-烯胺酯中間體，其用于制備上述如式（I)所示的（3R)-3_[(1R)-1-苯基乙基氨基]_ 4-(2,4,5_三氟苯基)丁酸。
[0022] 最后一方面，本發(fā)明提供了上述如式VI所示的（Z)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]ΙΟ ,4,5-二氟苯基)-2-丁稀酸酯在制備上述如式 I 所不的 （3R)-3-[ (1R)-1-苯基 乙基氨基]-4-(2,4,5_三氟苯基)丁酸中的用途。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明中的制備方法具有工藝簡捷、反應(yīng)條件溫和、試劑易得、 收率高、能耗低、污染小等優(yōu)點，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0024] 圖1為通過本發(fā)明中的制備方法獲得的最終產(chǎn)品的手性柱色譜圖。
[0025] 圖2為通過本發(fā)明中的制備方法獲得的最終產(chǎn)品的1H-NMR譜圖。
【具體實施方式】
[0026] 下面將結(jié)合附圖和具體實施例來進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。除非另有特殊說 明，下列實施例中所使用的各種試劑、材料、儀器均可通過商業(yè)手段獲得。
[0027]實施例1:4-(2,4,5_三氟苯基)-3_氧代-丁酸甲酯的合成。
[0028] 向500 ml燒瓶中加入羰基二咪唑（33 g，0.204 mol)的乙腈溶液（75 ml)，在室溫 攪拌下，緩慢添加 2，4，5-三氟苯基乙酸（30 g，0.158 mol，純度為99%)的乙腈溶液（180 ml)，添加完畢后，加熱至30°C并保溫攪拌3 h，得到溶液A;另向1000 ml燒瓶中加入丙二酸 單甲酯鉀鹽(36.8 g，0.236 mol)、乙腈(360 ml)，三乙胺（58.0 g，0.574 mol)和無水氯化 鎂（19.5 g，0.207 mol)，室溫攪拌1 h后，加熱至80°C并保溫攪拌2 h，保溫結(jié)束后，冷卻至 30°C，得到溶液B;在30°C攪拌下，將溶液A緩慢滴加到溶液B中，滴加完畢后，加熱至50°C并 保溫反應(yīng)5 h。
[0029] 反應(yīng)結(jié)束后，減壓脫除乙腈至近干，加入水（300 ml)，在15°C攪拌下，加入濃鹽酸 (78 g)和二氯乙燒(300 ml)，攪拌分層后分液;水層用二氯乙燒(100 ml)萃取一次，合并有 機相，用食鹽水（120 ml)洗滌一次，再用碳酸氫鈉水（150 ml)洗滌一次，最后用食鹽水（100 mix 2)洗滌二次，得到有機相；向有機相中加入無水硫酸鎂干燥2 h，抽濾，洗滌，合并濾液 和洗液，減壓脫除二氯乙烷，得到殘液；向殘液中加入異丙醇（120 ml)，攪拌成均一體，于20 °C緩慢滴加水(240 ml )，滴加完畢后，冷卻結(jié)晶，抽濾，洗滌，干燥，得到4-(2，4，5-三氟苯 基)-3_氧代-丁酸甲酯(33.5 g，收率86%，純度為95%)。
[0030] 實施例2:4-(2,4,5_三氟苯基)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]-2-丁烯酸甲酯的合成。
[0031] 向500 ml燒瓶中加入4-(2,4,5_三氟苯基）-3-氧代-丁酸甲酯（52.0 g，0.211 mol)、（R)-1-苯基乙胺（26.3 g，0.217 mol)、乙酸（14.7 g，0.245 mol)和甲苯（350 ml)，加 熱至回流并反應(yīng)3 h。
[0032] 反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至0°C以下，用食鹽水（120 mlX2)洗滌二次，有機相用無水硫酸 鎂干燥2 h，抽濾，洗滌，合并濾液和洗液，減壓脫除溶劑，得到殘液；向殘液中加入異丙醇 (150 g)，攪拌成均一體，冷卻攪拌結(jié)晶，抽濾，洗滌，干燥，得到4-( 2，4，5-三氟苯基)ΙΕ (R) -1 - 苯基乙基氨基] -2-丁烯酸甲酯 (64.2 g ， 收率 87% ， 純度為 98.5%) 。
[0033] 實施例3:(3R)-3-[(lR)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基）丁酸甲酯的合 成。
[0034] 向2000 ml壓力反應(yīng)釜中加入4-(2,4,5_三氟苯基)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]-2-丁烯酸甲酯(30 g，0.086 mol)、3% Pt/C(1.5 g)和異丙醇(600 ml)，將反應(yīng)釜密封后，用氫 氣置換三次，開啟攪拌和加熱，在40°C，50 atm條件下進行氫化反應(yīng)，直至不再吸氫。
[0035]氫化反應(yīng)結(jié)束后，泄壓，出料，抽濾，洗滌，合并濾液和洗液，減壓脫除溶劑，得到 (3R)-3_[(1R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯粗品，未經(jīng)處理，直接用于 后續(xù)步驟。
[0036] 實施例4:(3R)-3-[(lR)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成。
[0037] 向1000 1111燒瓶中加入(31〇-3-[(110-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基）丁 酸甲酯粗品（約含純品30 g，0.085 mol)和95%乙醇（500 g)，攪拌成均一體;冷卻至10°C以 下后，緩慢加入氫氧化鈉水溶液(220 g，內(nèi)含34 g氫氧化鈉，0.85 mol)，在10~15°C攪拌下 進行水解反應(yīng)，利用HPLC進行監(jiān)測，直至原料消失。
[0038] 水解反應(yīng)結(jié)束后，用等量的稀硫酸（10%)進彳丁中和，攬樣結(jié)晶，抽濾，用少量水(50 ml)洗滌，干燥，得到終廣物（31〇-3_[(110-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-二氣苯基）丁酸 (25.6 g;氫化+水解二步總收率為88.4%;如圖1所示，經(jīng)手性柱分析的純度為98.97%; 4-NMR圖譜如圖2所示）。
【主權(quán)項】
1. 一種（3R)-3-[(lR)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基）丁酸的制備方法，其包 括如下步驟： 1) 制備酮酸酯中間體： 在室溫攪拌下，按照2，4，5-三氟苯基乙酸:羰基二咪唑=0.5~0.8:1的摩爾比，向盛有羰 基二咪唑和乙腈的反應(yīng)容器中添加如式II所示的2,4,5_三氟苯基乙酸，添加完畢后，加熱 至30°C并保溫攪拌3小時，得到溶液A; 在室溫攪拌下，按照丙二酸單酯鹽:有機胺:無水氯化鎂=1~1.5: 3:1的摩爾比，將如式 III所示的丙二酸單酯鹽、有機胺、無水氯化鎂添加到乙腈中，攪拌1小時后，加熱至80°C并 保溫攪拌2小時，保溫結(jié)束后，冷卻至30°C，得到溶液B; 在30°C攪拌下，按照2，4，5-三氟苯基乙酸：丙二酸單酯鹽=0.5~1:1的摩爾比，將溶液A 滴加到溶液B中，滴加完畢后，加熱至50°C并保溫反應(yīng)5小時，得到如式IV所示的β-酮酸酯中 間體；2) 制備β_烯胺酯中間體： 在室溫攪拌下，按照β-酮酸酯中間體：（R)-1-苯基乙胺:有機酸=1:1~1.2:1~1.5的摩爾 比，將步驟1)中制備的如式IV所示的β-酮酸酯中間體、如式V所示的(R)-1-苯基乙胺、有機 酸添加到溶劑中，加熱至回流并反應(yīng)1~10小時，得到如式VI所示的β-烯胺酯中間體；3) 制備β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯中間體： 按照β-烯胺酯中間體:催化劑=10~100:1的重量比，將步驟2)中制備的如式VI所示的β-烯胺酯中間體和催化劑添加到盛有溶劑的加壓反應(yīng)容器中，將加壓反應(yīng)容器密封后，用氫 氣進行置換，在溫度為〇~80°C，壓力為10~100 atm的條件下進行氫化反應(yīng)，直至不再吸氫， 得到如式VII所示的β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯中間體；4)制備終產(chǎn)物： 在室溫攪拌下，將步驟3)中制備的如式VII所示的β-取代氨基-γ -取代芳基丁酸酯中 間體添加到溶劑中，添加完畢后，冷卻至l〇°C以下，再按照β-取代氨基-γ-取代芳基丁酸酯 中間體:無機堿=1:10~15的摩爾比，添加無機堿的水溶液，在0~50°C攪拌下進行水解反應(yīng)， 反應(yīng)結(jié)束后，用酸進行中和，經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得到如式I所示的（3R)-3-[(lR)-1-苯基乙 基氨基]-4- (2，4，5-三氟苯基)丁酸；2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 步驟1)中所述如式III所示的丙二酸單酯鹽中的R選自甲基、乙基、丙基中的任意一種， Μ選自鈉離子、鉀離子中的任意一種； 步驟1)中所述有機胺選自三乙胺、二異丙基乙基胺、二異丙基異丁胺中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 步驟2)中所述有機酸選自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸 中的任意一種； 步驟2)中所述溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 步驟2)中所述β-酮酸酯中間體、（R)-1-苯基乙胺、有機酸之間的摩爾比為1:1:1.2。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 步驟3)中所述催化劑選自雷尼鎳、鈀碳、鉑碳中的任意一種； 步驟3)中所述溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇中 的任意一種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 步驟3)中所述β-烯胺酯中間體、催化劑之間的重量比為20:1; 步驟3)中所述反應(yīng)的溫度為20~50°C，壓力為30~60 atm。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 步驟4)中所述溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇中 的任意一種； 步驟4)中所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的任意一種，所述無機堿的 水溶液中無機堿的重量百分比為1 〇~50%; 步驟4)中所述酸選自硫酸、鹽酸、硝酸中的任意一種。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 步驟4)中所述反應(yīng)的溫度為0~15°C。9. 一種如式VI所示的（Z)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸 酯，其中R選自甲基、乙基、丙基中的任意一種；10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的如式VI所示的（Z)-3-[(R)-1-苯基乙基氨基]-4-(2,4,5-三 氟苯基)-2-丁烯酸酯在制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的如式I所示的（3R)-3_[(1R)-1-苯基乙基 氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中的用途。
【文檔編號】C07C227/18GK105949072SQ201610307446
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月10日
【發(fā)明人】沈建偉, 吳和明
【申請人】蘇州敬業(yè)醫(yī)藥化工有限公司