一種替米沙坦的新雜質(zhì)及其合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種替米沙坦新雜質(zhì)及其合成方法。該雜質(zhì)以替米沙坦為起始原料，在堿存在下，與4’?溴甲基聯(lián)苯?2?羧酸叔丁酯縮合，再經(jīng)水解反應(yīng)得到。本發(fā)明屬于首次報(bào)道該雜質(zhì)。同時(shí)，合成路線具有工藝簡(jiǎn)單，收率良好，純度高。
【專利說(shuō)明】
一種替米沙坦的新雜質(zhì)及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種替米沙坦新雜質(zhì)及其合成方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，用于治療原發(fā)性高血壓，其化學(xué)名為4'_{[1， 4'-二甲基-2'-丙基(2,6'_聯(lián)-1氫-苯并咪唑)-1'_基]甲基聯(lián)苯]-2-羧酸，結(jié)構(gòu)式 如式I所示：
[0004]
[0005] 替米沙坦可以由式II所示的2-正丙基-4-甲基-6-( Γ -甲基苯并咪唑-2-基）苯并 咪唑和式III所示的4'-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸烷基酯為原料，在堿的作用下，通過(guò)縮合反應(yīng)得 到式IV所示的中間體替米沙坦酯;化合物IV在強(qiáng)酸性或強(qiáng)堿性條件下酯基發(fā)生水解得到替 米沙坦。
[0006] 合成路線如下所示：
[0007]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種替米沙坦合成相關(guān)的新雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如下式V所示：
[0009]
[0010] 本發(fā)明的另一個(gè)目的提供合成如式V所示的替米沙坦雜質(zhì)的方法，包括以下步驟：
[0011] (1)將替米沙坦和4'-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯在有機(jī)溶劑中在堿存在下進(jìn)行縮 合反應(yīng)得到式VI所示的化合物；
[0012] (2)式VI所示的化合物在酸性條件下水解；
[0013] (3)分離得到式V所示的替米沙坦雜質(zhì)，合成路線如下所示：
[0014]
[0015] 具體制備式V所示的替米沙坦雜質(zhì)包括：
[0016] (1)將替米沙坦和4'-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯在第一種有機(jī)溶劑中在堿存在下 進(jìn)行縮合反應(yīng)得到式VI所示的化合物;所述堿選自：碳酸鹽，堿金屬氫氧化物，醇鹽和磷酸 鹽；
[0017] (2)縮合反應(yīng)完成后，蒸餾除去第一種有機(jī)溶劑；
[0018] (3)在步驟(2)的蒸餾底物中，加入第二種有機(jī)溶劑和鹽酸，進(jìn)行水解反應(yīng)；
[0019] (4)水解反應(yīng)完成后，蒸餾除去第二種有機(jī)溶劑；
[0020] (5)加入第三種有機(jī)溶劑，升溫至回流，緩慢滴入堿，調(diào)節(jié)pH至5~6,析晶；
[0021] (6)抽濾，洗滌，干燥。
[0022]優(yōu)選的方案包括：
[0023] 所述第一種有機(jī)溶劑為極性溶劑，優(yōu)選DMF、THF、丙酮，進(jìn)一步優(yōu)選DMF。
[0024]步驟（1)所述堿優(yōu)選Na2C03、K2C03、Cs 2 ⑶3、恥0!1、1(0!1、1^0!1、83(0!1)2、甲醇鈉、叔丁 醇鉀、Na3P〇4、Na2HP〇4、K3P〇4 或 K2HP〇4，進(jìn)一步優(yōu)選為 K2C03。
[0025]所述第二種有機(jī)溶劑優(yōu)選為乙酸;所述水解反應(yīng)條件優(yōu)選為100~110°C反應(yīng)8小 時(shí)。
[0026]第三種有機(jī)溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇，進(jìn)一步優(yōu)選為乙醇。
[0027]步驟(5)所述堿優(yōu)選為17% (w.t%)氨水。
[0028] 本發(fā)明屬于首次報(bào)道該雜質(zhì)，同時(shí)提供的合成該雜質(zhì)的工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，副 產(chǎn)物少，收率良好，純度高等優(yōu)點(diǎn)。
[0029] 從結(jié)構(gòu)上判斷，該雜質(zhì)是在縮合反應(yīng)過(guò)程中，由于堿的存在，少量化合物IV(替米 沙坦酯)發(fā)生酯基水解，生成替米沙坦，替米沙坦進(jìn)一步與聯(lián)苯酯類化合物(化合物III)反 應(yīng)，再經(jīng)酯基水解生成的。該雜質(zhì)含量較高，對(duì)成品的質(zhì)量有明顯的影響，在精制工序中該 雜質(zhì)精制效果較差，容易導(dǎo)致替米沙坦成品單個(gè)雜質(zhì)超標(biāo)。因此研究該雜質(zhì)產(chǎn)生途徑，定向 合成該雜質(zhì)，對(duì)替米沙坦原料藥的質(zhì)量控制有著重要意義。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
[0031] 實(shí)施例
[0032] 向 1L四口瓶中加入310g DMF、替米沙坦（50g，0.097mol)和K2C03(15g，0.109mol)， 降溫至0~10°C，再慢慢加入4'-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯（35g，0.101mol)。投料完成后， 10~30°C反應(yīng)至TLC監(jiān)測(cè)替米沙坦完全消失(約12小時(shí)）。
[0033] 反應(yīng)完全后于50~110°C減壓蒸除DMF。蒸餾結(jié)束加入200mL水和200g二氯甲烷，攪 拌10分鐘，靜置10分鐘，分層。水層再加 l〇〇g二氯甲烷提取，攪拌10分鐘，靜置10分鐘，分層。 合并二氯甲烷溶液，蒸除二氯甲烷，加入l〇〇g乙酸溶解油狀物，再加入30g精制鹽酸，升溫至 100 °C~110 °C回流8小時(shí)?；亓鹘Y(jié)束后，減壓蒸除酸液。
[0034] 蒸畢，加入300g無(wú)水乙醇攪拌，控溫65~75 °C，滴加17 % (W · t % )氨水調(diào)節(jié)pH值至 5.0~6.0。p Η值調(diào)節(jié)好后繼續(xù)回流2小時(shí)，緩慢降溫至10~3 0 °C，控溫10~3 0 °C攪拌1.5小 時(shí)。過(guò)濾，濾餅用依次用30g水和30g無(wú)水乙醇洗滌，控溫70~90 °C，真空度彡0.06Mpa烘干20 ~22小時(shí)。得該雜質(zhì)66.9g，為白色粉末，收率95.0%，純度(HPLC): 99.24%，替米沙坦殘留 (HPLC) :0.54%，其它最大單雜（HPLC) :0.20^,11 MMR(DMS〇-d6)S:〇.95(t，3H)，1 ·71(ι?， 2H)，1.92(s，3H)，1.56(m，2H)，2.87(t，2H)，3.95(s，3H)，5.22(s，2H)，5.46(s，2H)，7.26~ 7.70(m，17H),7.82~7.85(m，2H)，7.94(s，lH)，8.45(d，lH)，8.55((1,1H)，13.21(b，lH); 13C NMR(DMS0-d6)5:13.7,16.5,24.1,29.2,32.7,52.6,65.7,110.0,111.2,119.5,121.0(2C), 122.1,123.0(2C),123.9,126.7,127.5(2C),127.6(2C),127.8(2C),128.1(2C),128.8, 128.9,129.5(2C),130.4,130.8,133.5,134.4,134.5,134.6,134.9,135.0,136.2,136.4 (2C)，138.3，138.4，142.7，153.3，154.7，165.9，167.7;MS-ESI(m/z):[M+H] +725.3。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種替米沙坦新雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如下式V所示：2. -種制備如式V所示的替米沙坦雜質(zhì)的方法，包括以下步驟： (1) 將式I所示的替米沙坦和式ΠΙ所示的4'-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯在有機(jī)溶劑中 在堿存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到式VI所示的化合物； (2) 式VI所示的化合物在酸性條件下水解； (3) 分離得到式V所示的替米沙坦雜質(zhì)，合成路線如下所示：3. -種制備如式V所示的替米沙坦雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟： (1) 替米沙坦和4'-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯在第一種有機(jī)溶劑中在堿存在下進(jìn)行縮 合反應(yīng)得到式VI所示的化合物； 所述堿選自：碳酸鹽，堿金屬氫氧化物，醇鹽和磷酸鹽； (2) 縮合反應(yīng)完成后，蒸餾除去第一種有機(jī)溶劑； (3) 在步驟(2)的蒸餾底物中，加入第二種有機(jī)溶劑和鹽酸，進(jìn)行水解反應(yīng)； (4) 水解反應(yīng)完成后，蒸餾除去第二種有機(jī)溶劑； (5) 加入第三種有機(jī)溶劑，升溫至回流，緩慢滴入堿，調(diào)節(jié)pH至5~6，析晶； (6) 抽濾，洗滌，干燥。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，所述第一種有機(jī)溶劑為極性溶劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，所述極性溶劑選自DMF、THF、丙酮。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，步驟（1)所述堿選自Na2C03、K2C0 3、Cs<03、Na0H、K0H、 LiOH、Ba(OH)2、甲醇鈉、叔丁醇鉀、Na3P〇4、Na2HP〇4、K 3P〇4、K2HP〇4。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于第二種有機(jī)溶劑為乙酸。8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于第三種有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇。9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，步驟(5)所述堿為17%(w.t%)氨水。
【文檔編號(hào)】C07D235/18GK106008357SQ201610415041
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日
【發(fā)明人】金從陽(yáng), 郭永剛, 高雨, 張文靈, 王鵬
【申請(qǐng)人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司