一種制備(s)?1?(2?氯乙酰氯)?2?腈基吡咯烷的工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備(S)?1?(2?氯乙酰氯)?2?腈基吡咯烷的工藝，使用乙腈作為主要溶劑體系，或使用乙腈和甲苯組合、乙腈和DMF組合或乙腈和THF組合的溶劑體系；碳酸鹽作為縛酸劑；三氟乙酸酐(TFAA)或三氯氧磷作為脫水劑；以L?脯氨酰胺為原料出發(fā)，經(jīng)兩步反應(yīng)，一鍋法制備該(S)?1?(2?氯乙酰氯)?2?腈基吡咯烷中間體，工藝便捷，收率高。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種制備（S)-l_(2_氯乙酰氯)_2_臆基P比 咯烷的工藝。 一種制備(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷的工藝
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素共同作用引發(fā)的代謝綜合癥，會引起人體胰島素絕對 和相對分泌不足，造成體內(nèi)糖，蛋白質(zhì)，脂肪等代謝紊亂，是一種對人類健康危害很大的慢 性疾病。
[0003] 維格列汀(英語:Vildagliptin)，商品名為佳維樂，是一種具有選擇性、競爭性、可 逆的DPP_4(二肽基肽酶-4)抑制劑類口服抗糖尿病藥，用來治療II型糖尿病。是唯一一種無 論在高血糖或低血糖時都可以抑制胰高血糖素的物質(zhì)。
[0004] 2007年9月28日，諾華公司的維格列汀（vildagliptin，商品名：Galvus)獲得歐盟 委員會批準(zhǔn)，在27個歐盟國家及挪威和愛爾蘭上市。
[0005] 2011年批準(zhǔn)在中國進口維格列汀片劑以及維格列汀和二甲雙胍的復(fù)方制劑。 Galvus是同類型藥物中唯一一種能夠與二甲雙胍，噻唑二烷酮等降糖藥聯(lián)合使用的藥物。 [0006] 維格列汀是Novartis的研究員DdwinB. Villhauer在1998年研究金剛燒衍生物時 發(fā)現(xiàn)的。維格列汀的化學(xué)名為(S)-1-[[(3-羥基-1-金剛烷胺)氨基]乙?；鵠四氫吡咯烷-2-甲腈，分子式Cl 7H25N302，相對分子質(zhì)量為303.4。
[0007]維格列汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有一個手型碳原子，其合成研究工作的重點在于骨架的 構(gòu)建和手型碳原子的引入。根據(jù)逆向合成理論，可將維格列汀分為兩個片段來合成：（s)-i-(2-氯乙酰氯)_2_臆基P比略燒(化合物1)和3-氨基-1-金剛燒醇(化合物2)，反應(yīng)式如下：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)缺陷，而提供一種制備（S)-1-(2-氯 乙酰氯)_2_臆基吡略燒的工藝。
[00?0]為實現(xiàn)本發(fā)明的目的所米用的技術(shù)方案是：一種制備(S)-l_(2_氯乙酰氯)_2_臆 基吡咯烷的工藝，其特征在于包括以下步驟：
[0011] (1)將L-脯氨酰胺、縛酸劑、加入到溶劑體系中，控制溫度在0-15Γ并攪拌，緩慢滴 加氯乙酰氯；
[0012] (2)滴加完畢后，恢復(fù)至室溫，并持續(xù)攪拌;待TLC點板反應(yīng)完全后，抽濾，得濾液；
[0013] (3)濾液在0-15Γ的溫度條件下攪拌，同時滴加脫水劑;滴加完畢后在25°C下持續(xù) 攪拌；
[0014] (4)待TLC點板反應(yīng)完全后，旋干，然后加入乙酸乙酯，繼續(xù)旋蒸帶出多余的脫水 劑;如此反復(fù)多次，將殘留物溶于乙酸乙酯，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為8,有機相用飽和食鹽 水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到油狀物；
[0015] (5)油狀物靜置過夜，固化后得到淺褐色固體，即為(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基 P比略燒粗品。
[0016] 所述步驟（1)中的溶劑體系為乙腈、乙腈和甲苯組合、乙腈和DMF組合或乙腈和THF 組合；
[0017]優(yōu)選的，所述溶劑體系為乙腈。
[0018] 所述縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫。
[0019] 優(yōu)選的，所述縛酸劑為碳酸鉀。
[0020] 所述脫水劑為三氟乙酸酐(TFAA)或三氯氧磷。
[0021]優(yōu)選的，所述脫水劑為三氟乙酸酐(TFAA)。
[0022]本發(fā)明提供的制備(S)-l_(2-氯乙酰氯)-2_腈基吡咯烷的工藝中使用乙腈作為主 要溶劑體系，或使用乙腈和甲苯組合、乙腈和DMF組合或乙腈和THF組合的溶劑體系;碳酸鹽 作為縛酸劑;三氟乙酸酐(TFAA)或三氯氧磷作為脫水劑；以L-脯氨酰胺為原料出發(fā)，經(jīng)兩步 反應(yīng)，一鍋法制備該(S) -1 -(2-氯乙酰氯)_2_臆基吡略燒中間體，工藝便捷，收率尚。
[0023]本發(fā)明還提供了一種（S)-l_(2-氯乙酰氯)-2_腈基吡咯烷粗品的純化方法，其特 征在于，按照以下步驟操作：
[0024]將上述(S)-l_(2-氯乙酰氯)-2_腈基吡咯烷固體加入到以酯類為溶質(zhì)、醚類或烴 類為溶劑的溶液中，升高溶液溫度，（S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷固體被溶解;降低 溫度，溶液中有固體析出，抽濾，干燥，得白色固體即為純化后的（S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈 基吡咯烷。
[0025]所述酯類為乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸正丁酯。
[0026] 所述醚類為乙醚、甲基叔丁基醚或石油醚。
[0027]所述烴類為正己烷或正庚烷。
[0028]優(yōu)選的，所述酯類為溶質(zhì)、醚類或烴類為溶劑的溶液為乙酸乙酯和甲基叔丁基醚 的溶液。
[0029] 進一步的，所述乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的體積比是10:1-1:10。
[0030] 更進一步的，所述乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的體積比是1: 4。
[0031] 該純化工藝的發(fā)明原理是:使用酯類為溶質(zhì)、醚類或烴類為溶劑的溶液體系進行 純化，在保證(S)-l_(2-氯乙酰氯)-2_腈基吡咯烷收率的前提下，進一步提高產(chǎn)物純度;該 純化工藝能夠在整體成本降低的前提下，間接提高維格列汀原料藥的質(zhì)量，降低成本。
【具體實施方式】
[0032]以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體 實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0033] 一種制備(S)-l_(2-氯乙酰氯)-2_腈基吡咯烷的工藝，其特征在于包括以下步驟：
[0034] (1)將L-脯氨酰胺、縛酸劑、加入到溶劑體系中，控制溫度在0-15Γ并攪拌，緩慢滴 加氯乙酰氯；
[0035] (2)滴加完畢后，恢復(fù)至室溫，并持續(xù)攪拌;待TLC點板反應(yīng)完全后，抽濾，得濾液；
[0036] (3)濾液在0-15Γ的溫度條件下攪拌，同時滴加脫水劑;滴加完畢后在25°C下持續(xù) 攪拌；
[0037] (4)待TLC點板反應(yīng)完全后，旋干，然后加入乙酸乙酯，繼續(xù)旋蒸帶出多余的脫水 劑;如此反復(fù)多次，將殘留物溶于乙酸乙酯，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為8,有機相用飽和食鹽 水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到油狀物；
[0038] (5)油狀物靜置過夜，固化后得到淺褐色固體，即為(S)-l_(2-氯乙酰氯)-2_腈基 P比略燒粗品。
[0039]所述步驟（1)中的溶劑體系為乙腈、乙腈和甲苯組合、乙腈和DMF組合或乙腈和THF 組合；
[0040]優(yōu)選的，所述溶劑體系為乙腈。
[0041 ]所述縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫。
[0042]優(yōu)選的，所述縛酸劑為碳酸鉀。
[0043]所述脫水劑為三氟乙酸酐(TFAA)或三氯氧磷。
[0044]優(yōu)選的，所述脫水劑為三氟乙酸酐(TFAA)。
[0045]本發(fā)明提供的制備(S)-l_(2-氯乙酰氯)-2_腈基吡咯烷的工藝中使用乙腈作為主 要溶劑體系，或使用乙腈和甲苯組合、乙腈和DMF組合或乙腈和THF組合的溶劑體系;碳酸鹽 作為縛酸劑;三氟乙酸酐(TFAA)或三氯氧磷作為脫水劑；以L-脯氨酰胺為原料出發(fā)，經(jīng)兩步 反應(yīng)，一鍋法制備該(S) -1 -(2-氯乙酰氯)_2_臆基吡略燒中間體，工藝便捷，收率尚。
[0046] 實施例：
[0047] 一種制備(S)-l_(2-氯乙酰氯)-2_腈基吡咯烷的工藝，包括以下步驟:將L-脯氨酰 胺（2(^，0.175111〇1)、碳酸鉀（488,0.348111〇1)加入到4001^乙腈中，0-15°(：攪拌下緩慢滴加 16mL(0.2lmo 1)氯乙酰氯(滴加時間2-3小時），滴加完畢后，恢復(fù)室溫攪拌過夜，TLC點板反 應(yīng)完全后，抽濾，濾液〇_15°C攪拌下滴加13.4111以0.094111 〇1奵?44，滴加完畢后，25°(：下攪拌 過夜，TLC點板反應(yīng)完全后，旋干，然后加入20mL乙酸乙酯繼續(xù)旋蒸帶出多余的TFAA，如此反 復(fù)3次，殘留物溶于150mL乙酸乙酯，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為8,有機相用飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到油狀物，靜置過夜，固化(如不固化，可在靜置前加入稍許 晶種），淺褐色固體(化合物2) 12.2g，收率92 %。
[0048]本發(fā)明還提供了一種（S)-l_(2-氯乙酰氯)-2_腈基吡咯烷粗品的純化方法，按照 以下步驟操作：
[0049]將上述(S)-l_(2-氯乙酰氯)-2_腈基吡咯烷固體加入到以酯類為溶質(zhì)、醚類或烴 類為溶劑的溶液中，升高溶液溫度，（S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷固體被溶解;降低 溫度，溶液中有固體析出，抽濾，干燥，得白色固體即為純化后的（S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈 基吡咯烷。
[0050] 所述酯類為乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸正丁酯。
[0051] 所述醚類為乙醚、甲基叔丁基醚或石油醚。
[0052]所述烴類為正己烷或正庚烷。
[0053]優(yōu)選的，所述酯類為溶質(zhì)、醚類或烴類為溶劑的溶液為乙酸乙酯和甲基叔丁基醚 的溶液。
[0054] 進一步的，所述乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的體積比是10:1-1:10。
[0055] 更進一步的，所述乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的體積比是1: 4。
[0056] 該純化工藝的發(fā)明原理是:使用酯類為溶質(zhì)、醚類或烴類為溶劑的溶液體系進行 純化，在保證(S)-l_(2-氯乙酰氯)-2_腈基吡咯烷收率的前提下，進一步提高產(chǎn)物純度;該 純化工藝能夠在整體成本降低的前提下，間接提高維格列汀原料藥的質(zhì)量，降低成本。 [0057] 實施例：
[0058] 一種(S)-l_(2-氯乙酰氯)-2_腈基吡咯烷粗品的純化方法，按照如下操作:將上述 (S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷粗品，即淺褐色固體10g，加入到乙酸乙酯和甲基叔丁 基醚的混合溶液中，乙酸乙酯、甲基叔丁基醚的體積比為1:4,65攝氏度下，固體被溶解；降 低溫度后，有產(chǎn)品析出，抽濾，干燥，得白色固體即為純化后的（S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基 吡咯烷。稱重后，白色固體質(zhì)量是8.5g，結(jié)晶收率85 %。
[0059]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技 術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾 也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。
【主權(quán)項】
1 · 一種制備(S)_l_( 2-氯乙酰氯)-2_臆基P比略燒的工藝，其特征在于包括以下步驟： (1) 將L-脯氨酰胺、縛酸劑、加入到溶劑體系中，控制溫度在0-15Γ并攪拌，緩慢滴加氯 乙酰氯； (2) 滴加完畢后，恢復(fù)至室溫，并持續(xù)攪拌;待TLC點板反應(yīng)完全后，抽濾，得濾液； (3) 濾液在0-15Γ的溫度條件下攪拌，同時滴加脫水劑；滴加完畢后在25°C下持續(xù)攪 拌； (4) 待TLC點板反應(yīng)完全后，旋干，然后加入乙酸乙酯，繼續(xù)旋蒸帶出多余的脫水劑；如 此反復(fù)多次，將殘留物溶于乙酸乙酯，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為8,有機相用飽和食鹽水洗 滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到油狀物； (5) 油狀物靜置過夜，固化后得到淺褐色固體，即為（S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯 燒粗品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷的工藝，其特征 在于所述步驟⑴中的溶劑體系為乙腈、乙腈和甲苯組合、乙腈和DMF組合或乙腈和THF組 合。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷的工藝，其特征 在于所述溶劑體系為乙腈。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷的工藝，其特征 在于所述縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷的工藝，其特征 在于所述縛酸劑為碳酸鉀。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷的工藝，其特征 在于所述脫水劑為三氟乙酸酐或三氯氧磷。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-腈基吡咯烷的工藝，其特征 在于所述脫水劑為三氟乙酸酐。
【文檔編號】C07D207/16GK106045891SQ201610519176
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年7月5日
【發(fā)明人】劉萬里, 曹暉, 于瑞林, 陳鑫, 季金華
【申請人】天津民祥生物醫(yī)藥股份有限公司