一種左旋肉堿乳清酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種左旋肉堿乳清酸鹽的制備方法，包括如下步驟：步驟a、先將乳清酸與氨反應(yīng)生成乳清酸銨鹽；步驟b、乳清酸銨鹽與左旋肉堿在醇的水溶液中反應(yīng)，得到左旋肉堿乳清酸鹽；其中，所述乳清酸與氨的摩爾比為1：1～2；所述醇的水溶液中醇的質(zhì)量百分含量為5%?15%；所述乳清酸銨鹽與左旋肉堿的摩爾比為1：0.8～3。其有效的提高了左旋肉堿乳清酸鹽的產(chǎn)率與純度，保證產(chǎn)品質(zhì)量，同時其操作簡單，設(shè)備要求低，安全系數(shù)高。
【專利說明】
一種左旋肉堿乳清酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種左旋肉堿乳清酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 左旋肉堿乳清酸鹽是有藥理活性的左旋肉堿和乳清酸形成的離子復合鹽，進入體 內(nèi)后比各自的原始形式左旋肉堿、乳清酸更易吸收。乳清酸可使肝細胞增殖和肝酶系統(tǒng)正 ?；?，左旋肉堿作為脂肪代謝的生物興奮劑，可以促進肝臟游離脂肪酸的氧化過程，左旋肉 堿乳清酸鹽能作為親脂肪因子發(fā)揮有效的作用，并能應(yīng)用于各種肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝 中毒、酒精致肝機能損傷等疾病的輔助治療。因而，開展對左旋肉堿乳清酸鹽的合成方法研 究，具有十分重要的實際應(yīng)用價值。
[0003] 其中左旋肉堿乳清酸鹽的結(jié)構(gòu)式為：
由于乳清酸在水及有機溶劑中溶解度都很差，直接使用左旋肉堿與乳清酸成鹽時，要 么導致所得左旋肉堿乳清酸鹽中混有少量乳清酸，純度不能達標;要么使用大量溶劑，導致 結(jié)晶收率大大降低，所以采用左旋肉堿與乳清酸制備成鹽較為困難。如何既能提高產(chǎn)率，又 能提高純度，保證產(chǎn)品質(zhì)量，成為左旋肉堿乳清酸鹽制備過程中的難點問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種左旋肉堿乳清酸鹽的制備方法，其通過 先將乳清酸與氨反應(yīng)生成乳清酸銨鹽，乳清酸銨鹽與左旋肉堿在醇的水溶液中反應(yīng)，利用 產(chǎn)物與原料的溶解度差異，進而得到左旋肉堿乳清酸鹽，其有效的提高了左旋肉堿乳清酸 鹽的產(chǎn)率與純度，保證產(chǎn)品質(zhì)量，同時其操作簡單，設(shè)備要求低，安全系數(shù)高。
[0005] 為了實現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明采取的具體的技術(shù)方案為，一種左旋肉堿乳清酸 鹽的制備方法，包括如下步驟:步驟a、先將乳清酸與氨反應(yīng)生成乳清酸銨鹽;步驟b、乳清酸 銨鹽與左旋肉堿在醇的水溶液中反應(yīng)，得到左旋肉堿乳清酸鹽;其中，所述乳清酸與氨的摩 爾比為1:1~2;所述醇的水溶液中醇的質(zhì)量百分含量為5%_15%;所述乳清酸銨鹽與左旋肉 堿的摩爾比為1:0.8~3。
[0006] 作為本發(fā)明改進的技術(shù)方案，所述乳清酸與氨的摩爾比優(yōu)選為1:1.2。
[0007] 作為本發(fā)明改進的技術(shù)方案，所述的醇的水溶液中的醇可為甲醇、乙醇或異丙醇。
[0008] 作為本發(fā)明改進的技術(shù)方案，所述醇的水溶液中醇的質(zhì)量百分含量優(yōu)選為10%。
[0009] 作為本發(fā)明改進的技術(shù)方案，乳清酸銨鹽與左旋肉堿的摩爾比優(yōu)選1:1.5。
[0010]作為本發(fā)明改進的技術(shù)方案，所述步驟a具體為將乳清酸溶于水中，升溫到70~80 °C，在攪拌的條件下加入質(zhì)量濃度為25%的氨水，恒溫反應(yīng)0.5~2小時，反應(yīng)完畢后，濃縮， 降溫析晶，過濾得到乳清酸銨鹽;其中乳清酸與水的質(zhì)量比為39:500。
[0011 ]作為本發(fā)明改進的技術(shù)方案，恒溫反應(yīng)時間優(yōu)選為1.5小時。
[0012] 作為本發(fā)明改進的技術(shù)方案，步驟b具體為將乳清酸銨鹽加入到醇的水溶液中，升 溫到60~80°C，使得乳清酸銨鹽溶清，加入左旋肉堿，恒溫反應(yīng)1~4小時后，降溫到0°C，析 出產(chǎn)品，過濾即得左旋肉堿乳清酸鹽。
[0013] 作為本發(fā)明改進的技術(shù)方案，恒溫反應(yīng)的時間優(yōu)選為3h。
[0014] 本發(fā)明所采用的制備方法的化學反應(yīng)式如式I與式Π 所示。
[0015] 式I，乳清酸與氨的反應(yīng)：
式Π ，乳清酸銨鹽與左旋肉堿的反應(yīng)：
[0016] 有益效果 第一、本發(fā)明利用乳清酸銨鹽與左旋肉堿乳清酸鹽在醇的水溶液中溶解度的差別，通 過離子交換反應(yīng)，得到產(chǎn)品，所得產(chǎn)品的收率更高（兩步總收率90%以上），純度更高（多 99%) 〇
[0017] 第二、本發(fā)明所用醇的水溶液既為反應(yīng)溶劑，又為結(jié)晶溶劑，通過調(diào)整醇和水的比 例，就可以調(diào)整反應(yīng)情況和結(jié)晶情況，操作簡單，設(shè)備要求低。
[0018] 綜上所述，本發(fā)明的技術(shù)方案有效的提高了左旋肉堿乳清酸鹽的產(chǎn)率與純度，保 證產(chǎn)品質(zhì)量，同時其操作簡單，設(shè)備要求低，安全系數(shù)高。
【具體實施方式】
[0019] 為使本發(fā)明實施例的目的和技術(shù)方案更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本 發(fā)明的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述。顯然，所描述的實施例是本發(fā)明的一部分實施例， 而不是全部的實施例。基于所描述的本發(fā)明的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在無需創(chuàng)造性 勞動的前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
[0020] 本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，除非另外定義，這里使用的所有術(shù)語(包括技術(shù)術(shù) 語和科學術(shù)語)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員的一般理解相同的意義。還應(yīng)該 理解的是，諸如通用字典中定義的那些術(shù)語應(yīng)該被理解為具有與現(xiàn)有技術(shù)的上下文中的意 義一致的意義，并且除非像這里一樣定義，不會用理想化或過于正式的含義來解釋。
[0021] -種左旋肉堿乳清酸鹽的制備方法，乳清酸與氨水反應(yīng)得到胺鹽，利用乳清酸銨 鹽較好的溶解性，將其與左旋肉堿溶于醇和水的混合溶液中，通過離子交換，析出溶解度較 小的左旋肉堿乳清酸鹽。
[0022]該制備方法具體包括以下步驟： (1)將156g(lmol)的乳清酸溶于2000mL水中，升溫到70~80°C后，攪拌下加入210g (1.5mol) 25%的濃氨水，保持上述溫度反應(yīng)時間為0.5~2小時(優(yōu)選1.5小時），反應(yīng)完畢 后，濃縮，降溫析晶，過濾得到乳清酸銨鹽;其中，所述乳清酸和氨的摩爾比為1:1~2(優(yōu)選 1:1.2)〇
[0023] (2)將乳清酸銨鹽加入到醇的水溶液中（醇可以是甲醇、乙醇、異丙醇，優(yōu)選乙醇； 乙醇和水的質(zhì)量百分比為5%~15%，優(yōu)選10%)，升溫到60~80 °C溶清，再加入左旋肉堿，保持 在此溫度反應(yīng)1~4小時(優(yōu)選3小時），降溫到0°C，產(chǎn)品析出，過濾即得左旋肉堿乳清酸鹽； 其中，所述乳清酸銨鹽與左旋肉堿的摩爾比為1:0.8~3(優(yōu)選1:1.5)。
[0024] 實施例1 (1) 將156g(lmol)的乳清酸溶于2000mL水中，升溫到80°C后，攪拌下加入1.2mol的質(zhì)量 百分濃度為25%的氨水，保持上述溫度反應(yīng)時間為1.5小時，反應(yīng)完畢后，濃縮，降溫析晶， 過濾得到乳清酸銨鹽； (2) 將得到的乳清酸銨鹽加入到2700mL的乙醇水溶液中，這里乙醇的質(zhì)量百分含量為 10%，升溫到80°C溶清乳酸清鹽，再加入左旋肉堿241.8g，保持在此溫度反應(yīng)3小時，降溫到0 °C，產(chǎn)品析出，過濾即得左旋肉堿乳清酸鹽296g。
[0025] 產(chǎn)物經(jīng)液相檢測，與左旋肉堿乳清酸鹽標準品進行保留時間比對，確定產(chǎn)物為左 旋肉堿乳清酸鹽。并使用液相歸一法確定含量:使用Agilent 1100型高效液相色譜，所用液 相柱為Agilent SB C8(150mm X4.6mm, 5μηι)，流動相:0.02mol/L磷酸溶液，流速：1.0 ml/ 分鐘，溫度：30°C，檢測波長：254nm，左旋肉堿乳清酸鹽的保留時間：4.95分鐘，其收率為 93.4%，左旋肉堿乳清酸鹽含量為99.5%。
[0026] 實施例2 (1) 將156g(lmol)的乳清酸溶于2000mL水中，升溫到80°C后，攪拌下加入lmol質(zhì)量百分 濃度為25%的氨水，保持上述溫度反應(yīng)時間為0.5小時，反應(yīng)完畢后，濃縮，降溫析晶，過濾 得到乳清酸銨鹽； (2) 將得到的乳清酸銨鹽加入到2700mL的甲醇水溶液中，這里甲醇的質(zhì)量百分含量為 5%，升溫到60°C溶清乳酸清鹽，再加入左旋肉堿128.96g，保持在此溫度反應(yīng)1小時，降溫到0 °C，產(chǎn)品析出，過濾即得左旋肉堿乳清酸鹽289. lg。其收率為91.2%，左旋肉堿乳清酸鹽含量 為99.4%。
[0027] 實施例3 (1) 將156g(lmol)的乳清酸溶于2000mL水中，升溫到80°C后，攪拌下加入2mol質(zhì)量百分 濃度為25%的氨水，保持上述溫度反應(yīng)時間為2小時，反應(yīng)完畢后，濃縮，降溫析晶，過濾得 到乳清酸銨鹽170g; (2) 將乳清酸銨鹽170g加入到2700mL的異丙醇水溶液中，這里異丙醇的質(zhì)量百分含量 為15%，升溫到70°C溶清乳酸清鹽，再加入左旋肉堿483.6g，保持在此溫度反應(yīng)4小時，降溫 到O °C，產(chǎn)品析出，過濾即得左旋肉堿乳清酸鹽292.6g。其收率為92.3%，左旋肉堿乳清酸鹽 含量為99.3%。
[0028] 實施例4 (1) 將156g(lmol)的乳清酸溶于2200mL水中，升溫到80°C后，攪拌下加入210g(1.5mol) 質(zhì)量濃度為25%的氨水，保持上述溫度反應(yīng)時間為2.5小時，反應(yīng)完畢后，濃縮，降溫析晶， 過濾得到乳清酸銨鹽160g; (2) 將乳清酸銨鹽160g加入到2600mL的10%的甲醇水溶液中，升溫到65°C溶清，再加入 左旋肉堿223g，保持在此溫度反應(yīng)3.5小時，降溫到0°C，產(chǎn)品析出，過濾即得左旋肉堿乳清 酸鹽287.2g，其收率為90.6%，左旋肉堿乳清酸鹽含量為99.1%。
[0029] 以上僅為本發(fā)明的實施方式，其描述較為具體和詳細，但并不能因此而理解為對 本發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當指出的是，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明 構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些均屬于本發(fā)明的保護范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種左旋肉堿乳清酸鹽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:步驟a、先將乳清酸 與氨反應(yīng)成乳清酸銨鹽;步驟b、乳清酸銨鹽與左旋肉堿在醇的水溶液中反應(yīng)，得到左旋肉 堿乳清酸鹽;其中，所述乳清酸與氨的摩爾比為1:1~2;所述醇的水溶液中醇的質(zhì)量百分含 量為5%-15%;所述乳清酸銨鹽與左旋肉堿的摩爾比為1:0.8~3。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種左旋肉堿乳清酸鹽的制備方法，其特征在于，所述乳清酸 與氨的摩爾比優(yōu)選為1:1.2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種左旋肉堿乳清酸鹽的制備方法，其特征在于，所述的醇的 水溶液中的醇可為甲醇、乙醇或異丙醇。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種左旋肉堿乳清酸鹽的制備方法，其特征在于，所述醇的水 溶液中醇的質(zhì)量百分含量優(yōu)選為1 〇%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種左旋肉堿乳清酸鹽的制備方法，其特征在于，乳清酸銨鹽 與左旋肉堿的摩爾比優(yōu)選1:1.5。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種左旋肉堿乳清酸鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟a 具體為將乳清酸溶于水中，升溫到70~80°C，在攪拌的條件下加入質(zhì)量濃度為25%的氨水， 恒溫反應(yīng)0.5~2小時，反應(yīng)完畢后，濃縮，降溫析晶，過濾得到乳清酸銨鹽;其中乳清酸與水 的質(zhì)量比為39:500。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種左旋肉堿乳清酸鹽的制備方法，其特征在于，恒溫反應(yīng)時 間優(yōu)選為1.5小時。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種左旋肉堿乳清酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟b具體 為將乳清酸銨鹽加入到醇的水溶液中，升溫到60~80°C，使得乳清酸銨鹽溶清，加入左旋肉 堿，恒溫反應(yīng)1~4小時后，降溫到0°C，析出產(chǎn)品，過濾即得左旋肉堿乳清酸鹽。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種左旋肉堿乳清酸鹽的制備方法，其特征在于，恒溫反應(yīng)的 時間優(yōu)選為3h。
【文檔編號】C07D239/557GK106045919SQ201610528724
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年7月7日
【發(fā)明人】張龑, 熊灃, 葛石平
【申請人】黃岡華陽藥業(yè)有限公司