一種安塞曲匹關(guān)鍵中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種安塞曲匹關(guān)鍵中間體1?溴4?氟?5?異丙基?2?甲氧基苯的制備方法，所述方法以廉價(jià)的2,4?二氟硝基苯為起始原料，通過(guò)水解為4?氟?2?羥基硝基苯，經(jīng)甲基化得4?氟?2?甲氧基硝基苯，硝基還原為4?氟?2?甲氧基苯胺，重氮溴化得4?氟?2?甲氧基溴苯，傅克酰化得2?氟?4?甲氧基?5?溴苯乙酮，縮合反應(yīng)得2?(2?氟?4?甲氧基?5?溴苯基)丙烷?2?醇，消除反應(yīng)得1?溴4?氟?2?甲氧基?5?(1?甲基乙烯基)苯，經(jīng)加氫得到1?溴4?氟?5?異丙基?2?甲氧基苯，本發(fā)明產(chǎn)品成本低，質(zhì)量好，收率高，反應(yīng)條件溫和操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化。
【專利說(shuō)明】
-種安塞曲匹關(guān)鍵中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，具體是一種安塞曲匹關(guān)鍵中間體1-漠4- 氣-5-異丙基-2-甲氧基苯化合物(I)的制備方法
[0002]

【背景技術(shù)】
[0003] 安塞曲匹是默克正在研發(fā)的一種膽固醇醋轉(zhuǎn)移蛋白（CETP)抑制劑，可W增加高密 度醋蛋白化DL)膽固醇和載脂蛋白A1，并減少低密度醋蛋白（LDL)膽固醇和載脂蛋白B，可W 潛在治療血脂異常并預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。1-漠4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯化合物（I)是安 塞曲匹的重要中間體。
[0004] 1-漠 4-氣-5-異丙基-2-甲氧基的制備方法，W02012085133A2、W02013066768A2、 US7686330A等專利文獻(xiàn)都有詳細(xì)報(bào)道，大多W2-氣-4-甲氧基苯乙酬為起始原料，與甲基漠 化儀反應(yīng)得2-(2-氣-4-甲氧基苯基)丙烷-2-醇，然后在強(qiáng)酸性條件下高壓催化加氨反應(yīng)得 到3-氣-4-異丙基苯甲酸，經(jīng)漠化反應(yīng)得到1-漠4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯。反應(yīng)步驟短， 但是存在起始原料W2-氣-4-甲氧基苯乙酬價(jià)格昂貴，強(qiáng)酸性條件下高壓催化加氨反應(yīng)對(duì) 反應(yīng)設(shè)備要求高，要用特殊設(shè)備，漠化反應(yīng)產(chǎn)生較多的異構(gòu)體，最終產(chǎn)品純化困難等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的成本及設(shè)備問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種W廉價(jià)的2,4-二氣硝基苯 為起始原料的安塞曲匹關(guān)鍵中間體1-漠4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯新的制備方法，雖然反 應(yīng)路線長(zhǎng)，但不存在成本高，設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，異構(gòu)體純化困難等問(wèn)題。本申請(qǐng)方法中，部分步 驟反應(yīng)收率較高，產(chǎn)物具有較高純度。
[0006] 根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N下式（I)所示安塞曲匹關(guān)鍵中間 體1-漠4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯的制備方法
[0007]
[000引其特征在于包括如下步驟：
[0009] (1 )2，4-二氣硝基苯在無(wú)機(jī)堿水溶液中進(jìn)行水解反應(yīng)得到4-氣-2-徑基硝基苯；
[0010] (2)4-氣-2-徑基硝基苯在極性非質(zhì)子溶劑中在堿的存在下與硫酸二甲醋反應(yīng)得 到4-氣-2-甲氧基硝基苯；
[0011] (3)4-氣-2-甲氧基硝基苯在鈕碳催化劑的存在下加氨還原得到4-氣-2-甲氧基苯 胺；
[0012] (4)4-氣-2-甲氧基苯胺先在亞硝酸鋼的存在下重氮化，再使用氨漠酸漠化得到4- 氣-2-甲氧基漠苯；
[0013] (5)4-氣-2-甲氧基漠苯在氯代控溶劑中在Ξ氯化侶的催化下與乙酷氯發(fā)生傅克 酷化反應(yīng)得到2-氣-4-甲氧基-5-漠苯乙酬；
[0014] (6)2-氣-4-甲氧基-5-漠苯乙酬在四氨巧喃溶劑中，使用氯化裡或者氯化鋼作為 催化劑與甲基漠化儀反應(yīng)，得到2-( 2-氣-4-甲氧基-5-漠苯基)丙烷-2-醇；
[0015] (7)2-(2-氣-4-甲氧基-5-漠苯基)丙烷-2-醇在作為脫水劑的對(duì)甲苯橫酸的存在 下回流脫水反應(yīng)，得到1-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲基乙締基)苯；
[0016] (8)1-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲基乙締基巧在乙酸乙醋溶劑中，使用鈕碳催化 劑進(jìn)行催化加氨還原反應(yīng)，得到1 -漠4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯。
[0017] 根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟（1)中使用的無(wú)機(jī)堿為氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳 酸鐘或氨氧化裡，優(yōu)選氨氧化鐘。
[0018] 根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟（1)反應(yīng)溫度為30-80°C，優(yōu)選40-70°C，更優(yōu)選 50-60 °C。
[0019] 根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟（1)中無(wú)機(jī)堿水溶液質(zhì)量濃度為10-60%，優(yōu)選 15-35%，最優(yōu)選 20 %。
[0020] 根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(2)中使用的極性非質(zhì)子溶劑為DMF、DMS0、DMI、 NMP或丙酬等極性非質(zhì)子溶劑中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選DMF或丙酬，更優(yōu)選DMF。
[0021] 根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(2)中所用的堿為無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿，無(wú)機(jī)堿選 自碳酸鋼、碳酸鐘、氨氧化鋼或氨氧化鐘，優(yōu)選碳酸鐘，氨氧化鋼，更優(yōu)選碳酸鐘，有機(jī)堿選 自Ξ乙胺或化晚。
[00。]根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(2)中反應(yīng)溫度為50-150°C，優(yōu)選70-120°C，更 優(yōu)選90-100 °C。
[0023] 根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(3)在醇類或醋類溶劑的存在下進(jìn)行，醇類溶劑 例如為甲醇或乙醇，醋類溶劑為乙酸乙醋或乙酸下醋，優(yōu)選乙酸乙醋。
[0024] 根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(3)中反應(yīng)溫度為30-50°C，優(yōu)選30-35°C ;反應(yīng) 壓力為0. SMpa-l. OMpa，優(yōu)選0. SMpa-l. OMpa。
[0025] 根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(4)中先將4-氣-2-甲氧基苯胺溶于氨漠酸中， 滴加亞硝酸鋼進(jìn)行重氮化反應(yīng)，重氮化反應(yīng)溫度為-io°c-i(rc，優(yōu)選-5°C-5°C;再將重氮液 滴加入漠化亞銅的氨漠酸溶液中漠化，漠化反應(yīng)溫度為l〇〇-ll〇°C。
[0026] 根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟巧）中所述氯代控溶劑為二氯甲燒、二氯乙燒或 氯仿等氯代控溶劑，優(yōu)選二氯甲燒。
[0027] 根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(6)的反應(yīng)溫度為-10-10°C，優(yōu)選-5°C-5°C。
[0028] 根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(7)回流脫水在溶劑的存在下進(jìn)行，所述溶劑選 自苯、甲苯、二甲苯或乙苯，優(yōu)選甲苯，回流脫水反應(yīng)在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
[0029] 根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(8)的反應(yīng)溫度為20-50°C，優(yōu)選30°C。
[0030] 根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方案，各個(gè)步驟的反應(yīng)流程如下所示：
[0031]

【具體實(shí)施方式】
[0032] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，本發(fā)明用W下具體實(shí)施例 進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明絕非限于運(yùn)些例子。W下所述僅為本發(fā)明較好的實(shí)施例，僅僅用于解釋 本發(fā)明，并不能因此而理解為對(duì)本發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，凡在本發(fā)明的精神 和原則之內(nèi)所做的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0033] (1)4-氣-2-徑基硝基苯的制備
[0034] 化四口燒瓶中，投入2,4-二氣硝基苯556g(3.50mol)，升溫至55°C。開(kāi)始滴加20% K0H水溶液2000克(7.14mol)，控制滴加溫度在55-60°C之間。3-4小時(shí)滴加結(jié)束。55-60°C，保 溫反應(yīng)5-6小時(shí)，GC中控，至2，4-二氣硝基苯<1.0%。投入甲苯300g，攬拌30分鐘，降溫至50 °C，靜置分層。水層滴加30%鹽酸約800g，滴加放熱，注意溫度不超過(guò)60°C。調(diào)PH=5-6之間。 攬拌30min，復(fù)測(cè)PH=5-6。升溫，進(jìn)行水蒸氣蒸饋，約5小時(shí)蒸饋結(jié)束。靜置分層，分出油層 500g，為4-氣-2-徑基硝基苯，黃色油狀液體。GC含量99.7%，收率91.3%。
[0035] (2)4-氣-2-甲氧基硝基苯的制備
[0036] 化四口燒瓶中，投入DMF 2500g，4-氣-2-徑基硝基苯500g(3.20mol)，碳酸鐘483g (3.50mol)升溫至60°C，滴加硫酸二甲醋424g(3.36mol)。約2-3小時(shí)滴加結(jié)束。升溫至90- 100°C保溫5-6小時(shí)。取樣GC分析，4-氣-2-徑基硝基苯<0.5%，結(jié)束保溫。降溫至50°C左右， 抽濾生成的硫酸一甲醋鐘鹽。濾液減壓蒸饋回收DMF，得到黃色油狀液體4-氣-2-甲氧基硝 基苯515旨。6(：含量99.5%，收率94.1%。
[0037] (3)4-氣-2-甲氧基苯胺的制備
[0038] 1L高壓反應(yīng)蓋中，投入乙酸乙醋600g，4-氣-2-甲氧基硝基苯257.5g(1.50mol)， 5%Pd/C3g，關(guān)閉高壓蓋，氮?dú)庵脫Q3-4次。保持氨氣壓力在0.5-1.0MP，溫度30-35°C之間，保 溫保壓反應(yīng)7-8小時(shí)，取樣GC分析，4-氣-2-甲氧基硝基苯<0.5 %，結(jié)束反應(yīng)。用氮?dú)庵脫Q蓋 內(nèi)氨氣，之后用氮?dú)鈮毫稀３闉V，回收Pd/C，保存。濾液回收乙酸乙醋。殘余物料通過(guò)減壓蒸 饋，收集淺黃色油狀液體為4-氣-2-甲氧基苯胺195gDGC含量98.5%，收率92%。
[0039] (4)4-氣-2-甲氧基漠苯的制備
[0040] 1L四口燒瓶中，投入48%氨漠酸660g，開(kāi)啟攬拌，慢慢投入4-氣-2-甲氧基苯胺 195旨（1.38111〇1)，攬拌3〇111111，析出大量固體，降溫至-5°(：。開(kāi)始滴加33%的亞硝酸鋼水溶液 300旨（1.45111〇1)，控制滴加溫度在-5°(：^下。1小時(shí)滴加結(jié)束。保持溫度在0°(：攬拌15-30分 鐘，制成重氮液。在另一化四口燒瓶中，投入48%氨漠酸200g，水200g，漠化亞銅80g，加熱， 升溫至沸騰，約105°C。開(kāi)始通過(guò)滴液漏斗滴加重氮液，約30-60min滴加完畢。邊滴加邊水蒸 氣蒸饋，把產(chǎn)物蒸出來(lái)。重氮液滴加完畢，繼續(xù)水汽蒸饋約化ours,直到饋出液沒(méi)有油珠。靜 置分層。分出油層263g，為4-氣-2-甲氧基漠苯，淺黃色油狀液體。GC含量98.30 %，收率 93%。
[0041] (5)2-氣-4-甲氧基-5-漠苯乙酬的制備
[0042] 化四口燒瓶中，投入二氯甲燒1315g，S氯化侶188(1.41mol)g，開(kāi)啟攬拌，室溫?cái)?拌15-30分鐘，降溫。當(dāng)溫度降至-5°C時(shí)，開(kāi)始滴加4-氣-2-甲氧基漠苯263g(1.28mol)，控制 滴加溫度在0 °C W下。1 -2小時(shí)滴加結(jié)束。保持溫度在0°C攬拌15-30分鐘。0°C W下滴加乙酷 氯105.5g( 1.35mol)，1小時(shí)滴加完畢，控制滴加溫度在-5°C左右，滴加完畢，-5°C保溫5小 時(shí)，取樣HPLC分析，4-氣-2-甲氧基漠苯<0.5 %，結(jié)束反應(yīng)。在另一化四口燒瓶中，投入冰水 lOOOg(碎冰500g，水500g)，將上步反應(yīng)料液慢慢滴加入冰水中稀釋，溫度低于10°C，稀釋完 畢，攬拌15-30分鐘。靜置分層。下層有機(jī)層加入水500g洗涂一次，分層。濃縮二氯甲燒。加入 甲醇700g，升溫回流至溶解，慢慢降溫至-5°C，結(jié)晶2小時(shí)，抽濾，少量甲醇淋洗，干燥，得2- 氣-4-甲氧基-5-漠苯乙酬281.6g，白色結(jié)晶，HPL098%，收率89%。
[0043] (6)2-(2-氣-4-甲氧基-5-漠苯基)丙烷-2-醇的制備
[0044] 2000L四口 燒瓶中，投入THF1315g，2-氣-4-甲氧基-5-漠苯乙酬281.6g( 1.14mol)， 攬拌15-30分鐘，溶解，再投入氯化裡20g，降溫至0°CW下，滴加3mol/L甲基漠化儀的THF溶 液570ml(1.71mol)，1-2小時(shí)滴加結(jié)束。保持溫度在0°C攬拌5小時(shí)。取樣HPLC分析，2-氣-4- 甲氧基-5-漠苯乙酬<0.5%，結(jié)束反應(yīng)。在另一化四口燒瓶中，投入10%稀硫酸lOOOg，將上 步反應(yīng)料液慢慢滴加入稀硫酸中，巧滅反應(yīng)，溫度低于l〇°C，稀釋完畢，攬拌15-30分鐘。乙 酸乙醋500g提取兩次，靜置分層。有機(jī)層加入水500g洗涂一次，分層。濃縮，加入甲苯800g重 結(jié)晶，抽濾，少量甲苯淋洗，干燥，得2-(2-氣-4-甲氧基-5-漠苯基）丙烷-2-醇273g，白色結(jié) 晶，冊(cè)1099%，收率91%。
[0045] (7)1-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲基乙締基)苯的制備
[0046] 200化四口燒瓶中，投入甲苯1200g，2-(2-氣-4-甲氧基-5-漠苯基)丙烷-2-醇273g (1.04mol)，對(duì)甲苯橫酸5，攬拌，升溫至回流分水6-8小時(shí)，HPLC分析，2-(2-氣-4-甲氧基-5- 漠苯基)丙烷-2-醇<0.5%，結(jié)束反應(yīng)，降溫至30°C，加入水200g，洗涂一次，分層。有機(jī)層濃 縮，得1-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲基乙締基)苯239.5g，淺黃色油狀液體，HPL099%，收率 94%。
[0047] (8)1-漠4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯化合物(I)的制備
[004引 1L高壓反應(yīng)蓋中，投入THF 600g，l-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲基乙締基）苯 239.5.5邑(0.9811101)，5%?(1八2.5邑，關(guān)閉高壓蓋，氮?dú)庵脫Q3-4次。保持氨氣壓力在0.5- 1.0MP，溫度30-35 °C之間，保溫保壓反應(yīng)12小時(shí)，取樣GC分析，1-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲 基乙締基)苯<0.2%，結(jié)束反應(yīng)。用氮?dú)庵脫Q蓋內(nèi)氨氣，之后用氮?dú)鈮毫稀３闉V，回收Pd/C，保 存。濾液濃縮回收THF。殘余物料通過(guò)減壓蒸饋，收集淺黃色油狀液體為1-漠4-氣-5-異丙 基-2-甲氧基苯213邑。60含量99.5%，收率88%。
[0049]本發(fā)明產(chǎn)品成本低，質(zhì)量好，收率高，反應(yīng)條件溫和操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下式(I)所示安塞曲匹關(guān)鍵中間體1-漠4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯的制備方法其特征在于包括如下步驟： (1) 2,4-二氣硝基苯在無(wú)機(jī)堿水溶液中進(jìn)行水解反應(yīng)得到4-氣-2-徑基硝基苯； (2) 4-氣-2-徑基硝基苯在極性非質(zhì)子溶劑中在堿的存在下與硫酸二甲醋反應(yīng)得到4- 氣-2-甲氧基硝基苯； (3) 4-氣-2-甲氧基硝基苯在鈕碳催化劑的存在下加氨還原得到4-氣-2-甲氧基苯胺； (4) 4-氣-2-甲氧基苯胺先在亞硝酸鋼的存在下重氮化，再使用氨漠酸漠化得到4-氣- 2-甲氧基漠苯； (5) 4-氣-2-甲氧基漠苯在氯代控溶劑中在Ξ氯化侶的催化下與乙酷氯發(fā)生傅克酷化 反應(yīng)得到2-氣-4-甲氧基-5-漠苯乙酬； (6) 2-氣-4-甲氧基-5-漠苯乙酬在四氨巧喃溶劑中，使用氯化裡或者氯化鋼作為催化 劑與甲基漠化儀反應(yīng)，得到2-( 2-氣-4-甲氧基-5-漠苯基)丙烷-2-醇； (7) 2-(2-氣-4-甲氧基-5-漠苯基)丙烷-2-醇在作為脫水劑的對(duì)甲苯橫酸的存在下回 流脫水反應(yīng)，得到1-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲基乙締基)苯； (8) 1-漠4-氣-2-甲氧基-5-(1-甲基乙締基）苯在乙酸乙醋溶劑中，使用鈕碳催化劑進(jìn) 行催化加氨還原反應(yīng)，得到1-漠4-氣-5-異丙基-2-甲氧基苯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟（1)中使用的無(wú)機(jī)堿為氨氧化鋼、氨氧 化鐘、碳酸鐘或氨氧化裡，優(yōu)選氨氧化鐘，反應(yīng)溫度為30-80°C，優(yōu)選40-70°C，更優(yōu)選50-60 Γ。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟（2)中使用的極性非質(zhì)子溶劑為DMF、 DMSO、DMI、NMP或丙酬等極性非質(zhì)子溶劑中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選DMF或丙酬，更優(yōu)選 DMF，所用的堿為無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿，無(wú)機(jī)堿選自碳酸鋼、碳酸鐘、氨氧化鋼或氨氧化鐘，優(yōu) 選碳酸鐘，氨氧化鋼，更優(yōu)選碳酸鐘，有機(jī)堿選自Ξ乙胺或化晚。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟（2)中反應(yīng)溫度為50-150°C，優(yōu)選70- 120°(：，更優(yōu)選90-100°(：。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(3)在醇類或醋類溶劑的存在下進(jìn)行， 醇類溶劑例如為甲醇或乙醇，醋類溶劑為乙酸乙醋或乙酸下醋，優(yōu)選乙酸乙醋，反應(yīng)溫度為 30-50 °C，優(yōu)選30-35 °C，反應(yīng)壓力為0.5Mpa-l. OMpa，優(yōu)選0.5Mpa-l. OMpa。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)中先將4-氣-2-甲氧基苯胺溶于氨 漠酸中，滴加亞硝酸鋼進(jìn)行重氮化反應(yīng)，重氮化反應(yīng)溫度為-l〇°C-l(TC，優(yōu)選-5°C-5°C ;再 將重氮液滴加入漠化亞銅的氨漠酸溶液中漠化，漠化反應(yīng)溫度為100-110 °C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(5)中所述氯代控溶劑為二氯甲燒、二 氯乙燒或氯仿等氯代控溶劑，優(yōu)選二氯甲燒。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(6)的反應(yīng)溫度為-10-10°C，優(yōu)選-5°C- 5°C。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(7)回流脫水在溶劑的存在下進(jìn)行，所 述溶劑選自苯、甲苯、二甲苯或乙苯，優(yōu)選甲苯，回流脫水反應(yīng)在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(8)的反應(yīng)溫度為20-50°C，優(yōu)選30°C。
【文檔編號(hào)】C07C43/225GK106083536SQ201610414475
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日 公開(kāi)號(hào)201610414475.4, CN 106083536 A, CN 106083536A, CN 201610414475, CN-A-106083536, CN106083536 A, CN106083536A, CN201610414475, CN201610414475.4
【發(fā)明人】邵鴻鳴, 王雷
【申請(qǐng)人】浙江永太科技股份有限公司