一種2,4?二胺基喹唑啉衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥及其制備和應(yīng)用領(lǐng)域，公開(kāi)了一種2,4?二胺基喹唑啉衍生物及其制備方法和應(yīng)用。該2,4?二胺基喹唑啉衍生物具有如式(Ⅰ)所示結(jié)構(gòu)的化合物及其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體和其可藥用鹽。本發(fā)明2,4?二胺基喹唑啉衍生物經(jīng)測(cè)試具有很強(qiáng)的抗沃爾巴克氏體活性，該類化合物中，2位異丙胺基取代具有良好的效果，通過(guò)改變4位的胺基基團(tuán)，獲得具有更強(qiáng)抗沃爾巴克氏體活性的化合物。該化合物具有抗瘧原蟲(chóng)活性、抗沃爾巴克氏體活性和抗菌活性。
【專利說(shuō)明】
-種2，4-二胺基喧性嘟衍生物及其制備方法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥及其制備和應(yīng)用領(lǐng)域，特別設(shè)及一種2,4-二胺基哇挫嘟衍生物及 其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 追疾是一種由追原蟲(chóng)造成的，通過(guò)W按蚊為主要媒介傳播的全球性急性寄生蟲(chóng)傳 染病。寄生于人體的追原蟲(chóng)共有四種，即間日追原蟲(chóng)，Ξ日追原蟲(chóng)，惡性追原蟲(chóng)和卵形追原 蟲(chóng)。本病是由雌按蚊叮咬人體，將其體內(nèi)寄生的追原蟲(chóng)傳入人體而引起的。追疾是W周期性 冷熱發(fā)作為最主要特征，脾腫大、貧血W及腦、肝、腎、屯、、腸、胃等受損引起的各種綜合征。 患者每年在3億~5億之間，因患追疾而死亡的人數(shù)在1百萬(wàn)~3百萬(wàn)之間，其中大部分為兒 童。
[0003] 目前臨床上應(yīng)用的抗追疾藥物主要有氯哇(choroguine)、奎寧(Quinine)、青葛素 (Artemisinin)和葛甲酸(Artemether)、木巧醇系甲氣哇類、伯氨哇（Primaquine)、乙胺喀 晚(Pyrimethamine)等。
[0004] 沃爾己克氏菌又稱為沃爾己克氏體，屬于變形菌綱Proteobacteria的α亞口，立克 次氏體科烏己克體族烏己克體屬中的一種，1924年由Hedig和Wolbach在尖音庫(kù)蚊 化lexpipiens的生殖組織里首次被發(fā)現(xiàn)。沃爾己克氏體是一種在自然界節(jié)肢動(dòng)物體內(nèi)廣泛 存在、能經(jīng)卵傳遞的革蘭陰性細(xì)胞內(nèi)共生菌。據(jù)估計(jì)約65%的昆蟲(chóng)種類和28%的蚊蟲(chóng)種類 天然攜帶沃爾己克氏體。
[0005] 研究發(fā)現(xiàn)，沃爾己克氏體是追原蟲(chóng)體內(nèi)的重要共生菌，通過(guò)抑制其活性，可W有效 的控制追原蟲(chóng)的生長(zhǎng)和繁殖，從而達(dá)到治療和預(yù)防追疾的的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種2,4-二胺基哇 挫嘟衍生物。
[0007] 本發(fā)明的再一目的在于提供上述2,4-二胺基哇挫嘟衍生物的制備方法。
[000引本發(fā)明的又一目的在于提供上述2,4-二胺基哇挫嘟衍生物的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0010] -種2,4-二胺基哇挫嘟衍生物，該2,4-二胺基哇挫嘟衍生物具有如式（I)所示結(jié) 構(gòu)的化合物及其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體和其可藥用鹽：
[0011]
[0012]其中R功Ξ氣甲基、臘基、甲橫基、硝基、面素或氧甲基；
[001引R勸二氣甲基、臘基、甲橫基、硝基、面素或氧甲基；
[0014] R3為氨或面素；
[001引 R4為氨或面素；
[0016]當(dāng)X為C原子時(shí)，Υ為C原子或者Ν原子;當(dāng)X為Ν原子時(shí)，Υ為C原子;當(dāng)X無(wú)原子時(shí)，Υ為S 原子。
[0017] 所述面素為F、C1、化或I。
[0018] 所述可藥用鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、班巧酸鹽、甘醇酸鹽、葡 萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸鹽、巧樣酸鹽、甘氨酸鹽、精氨酸鹽、反下二締酸鹽、甲 橫酸鹽、芳基橫酸鹽或烷基橫酸鹽。
[0019] 上述2，4-二胺基哇挫嘟衍生物優(yōu)選為W下化合物：
[0020] 2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號(hào)為AWY102)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0021]
[0022] 2-異丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲基)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號(hào)為AWY103)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0023]
[0024] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號(hào)為AWY104)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0025]
[00%] 2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-哇挫嘟（編號(hào)為AWY106)， 結(jié)構(gòu)式如下：
[0027]
[0028] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號(hào)為AWY112)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0029]
[0030] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚（編號(hào)為AWY113)，結(jié)構(gòu)式 如下：
[0031]
[0032] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基）節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚（編號(hào)為AWY114)，結(jié)構(gòu) 式如下：
[0033]
[0034] 2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基）節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚（編號(hào)為AWY115)，結(jié)構(gòu) 式如下：
[0035]
[0036] 2-異丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲基）節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚（編號(hào)為AWY116)，結(jié) 構(gòu)式如下：
[0037]
[0038] 2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-化晚并[3,2-D]喀晚（編號(hào) 為AWY117)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0039]
[0040] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基巧胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚（編號(hào)為AWY118)，結(jié)構(gòu)式 如下：
[0041]
[0042] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基）節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚（編號(hào)為AWY119)，結(jié)構(gòu) 式如下：
[0043]
[0044] 2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基）節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚（編號(hào)為AWY120)，結(jié)構(gòu) 式如下：
[0045]
[0046] 2-異丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲基）節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚（編號(hào)為AWY121)，結(jié) 構(gòu)式如下：
[0047]
[004引2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-化晚并[2,3-D]喀晚(編號(hào) 為AWY122)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0049]
[0050] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-嚷吩并[2,3-D]喀晚（編號(hào)為AWY108)，結(jié)構(gòu)式 如下：
[0化1 ]
[0052] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基）節(jié)胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚（編號(hào)為AWY109)，結(jié)構(gòu) 式如下：
[0化3]
[0054] 2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基）節(jié)胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚（編號(hào)為AWY110)，結(jié)構(gòu) 式如下：
[0化5] '
[0056] 2-異丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲基）節(jié)胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚（編號(hào)為AWY101)，結(jié) 構(gòu)式如下：
[0化7]
[005引2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-嚷吩并[3,2-D]喀晚（編號(hào) 為AWY111)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0化9]
[0060] 2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚（編號(hào)為AWY123)，結(jié)構(gòu)式 如下：
[0061]
[0062] 2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號(hào)為AWY124)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0063]
[0064] 2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚（編號(hào)為AWY125)，結(jié)構(gòu)式 如下：
[00 化]
[0066] 2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚（編號(hào)為AWY126)，結(jié)構(gòu)式 如下：
[0067]
[0068] 2-異丙胺基-4-[(2-氣)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號(hào)為AWY127)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0069]
[0070] 2-異丙胺基-4-[(2-氯)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號(hào)為AWY128)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0071]
[0072] 2-異丙胺基-4-[(2-漠)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號(hào)為AWY129)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0073]
[0074] 2-異丙胺基-4-[(4-氣)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號(hào)為AWY130)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0075]
[0076] 2-異丙胺基-4-[(4-氯)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號(hào)為AWY131)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0077]
[0078] 2-異丙胺基-4-[(4-艦)節(jié)胺基]-哇挫嘟(編號(hào)為AWY132)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0079]
[0080] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-7-氣-哇挫嘟(編號(hào)為AWY133)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0081]
[0082] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-7-氯-哇挫嘟(編號(hào)為AWY134)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0083]
[0084] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-7-艦-哇挫嘟(編號(hào)為AWY135)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0085]
[0086] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-6-氣-哇挫嘟(編號(hào)為AWY136)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0087]
[0088] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-6-氯-哇挫嘟(編號(hào)為AWY137)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0089]
[0090] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-7-氣-哇挫嘟(編號(hào)為AWY138)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0091]
[0092] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-7-氯-哇挫嘟(編號(hào)為AWY139)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0093]
[0094] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-6-氣-哇挫嘟(編號(hào)為AWY140)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0095]
[0096] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-6-氯-哇挫嘟(編號(hào)為AWY141)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0097]
[0098] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-6-氣-嚷吩并[2,3-D]喀晚(編號(hào)為AWY142)，結(jié) 構(gòu)式如下：
[0099]
[0100] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基巧胺基]-7-氯-嚷吩并[2,3-D]喀晚(編號(hào)為AWY143)，結(jié) 構(gòu)式如下：
[0101]
[0102] 2-異丙胺基-4-[(4-臘基巧胺基]-7-氣-嚷吩并[2,3-D]喀晚(編號(hào)為AWY144)，結(jié) 構(gòu)式如下：
[0103]
[0104] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-7-氣-嚷吩并[3,2-D]喀晚(編號(hào)為AWY145)， 結(jié)構(gòu)式如下：
[0105]
[0106] 2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基）節(jié)胺基]-7-氯-嚷吩并[3,2-D]喀晚(編號(hào)為AWY146)， 結(jié)構(gòu)式如下：
[0107]
[0108] 2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-7-氣-嚷吩并[3,2-D]喀晚 (編號(hào)為AWY147)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0109]
[0110] 2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-7-氯-嚷吩并[3,2-D]喀晚 (編號(hào)為AWY148)，結(jié)構(gòu)式如下：
[0111]
[0112] 上述2,4-二胺基哇挫嘟衍生物的制備方法，按照W下操作步驟：
[0113] (1)將原料A在200°C下與尿素反應(yīng)，得到中間體B;
[0114] (2)將中間體6與；氯氧憐(P0C13)和五氯化憐(pels)在135°C下反應(yīng)，得到中間體 C；
[011引（3)將中間體C與化合物E在溶劑四氨巧喃(THF)中，室溫條件下反應(yīng)，得到中間體 D；
[0116] (4)將中間體D與異丙胺在溶劑二氧六環(huán)中，120-150°C下反應(yīng)，得到具有如式（I) 所示結(jié)構(gòu)的化合物；
[0117] 所述原料A具有如下結(jié)構(gòu)式：
[0127]其中化為；氣甲基、臘基、甲橫基、硝基、面素或氧甲基；
[0128]民2為二氣甲基、膳基、甲礦基、硝基、因素或氧甲基；
[0129] R3為氨或因素；
[0130] R4為氨或面素；
[0131] 當(dāng)X為C原子時(shí)，Y為C原子或者N原子;當(dāng)X為N原子時(shí)，Y為C原子;當(dāng)X無(wú)原子時(shí)，Y為S 原子。
[0132] 上述2,4-二胺基哇挫嘟衍生物在制備抗追疾制劑或抗沃爾己克氏體制劑中的應(yīng) 用。
[0133] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有W下優(yōu)點(diǎn)及有益效果:本發(fā)明2,4-二胺基哇挫嘟衍 生物經(jīng)測(cè)試具有很強(qiáng)的抗沃爾己克氏體活性，該類化合物中，2位異丙胺基取代具有良好的 效果，通過(guò)改變4位的胺基基團(tuán)，獲得具有更強(qiáng)生活活性的化合物，例如抗追疾活性，抗沃爾 己克氏體活性和抗菌活性。
【具體實(shí)施方式】
[0134] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0135] 實(shí)施例1:AWY103的制備
[0136] (1)將4g 2-氨基苯甲酸（原料Ai)和20g尿素，在200°C下回流反應(yīng)化，得到中間體 Bil. 2g，產(chǎn)率化％ ;具體反應(yīng)方程式如下：
[0137]
[013引 （2)將Ig中間體Bi，與P0C13和pels在135°C下回流反應(yīng)，得到中間體Cl 0.63g，產(chǎn)率 51%;該中間體Cl的lHNMR(400MHz，CDCl3)δ8.32-8.22(m，lH)，8.02(d，J=1.0Hz，lH)，8.01 (dd，J = 2.4，0.9Hz，1H)，7.80-7.70(m，1H);具體反應(yīng)方程式如下：
[0139]
[0140] (3)將0.2g中間體Ci，與原I
).18g在溶劑THF下室溫反應(yīng)化，得到中 間體D-AWY103,產(chǎn)率44% ;具體反應(yīng)方程式如下：
[0141：
[0142] (4)將O.lg中間體D-AWY103，1.5mL異丙胺，溶劑二氧六環(huán)5mL，在高壓反應(yīng)蓋中， 120 °C下反應(yīng)48h，得到化合物AWY103，重0.084g，產(chǎn)率79 %，該化合物AWY103的1h NMR (400MHz，CDCl3)S7.65(d，J = 8.0Hz，lH)，7.52(t，J = 5.6Hz，2H)，7.48(dd，J = 6.9，1.2Hz， IH) ,7.42(d,J = 4.5Hz,2H) ,7.41(s,lH) ,7.07-7.00(m,lH) ,6.62(s,lH) ,4.82(d,J = 5.0Hz，3H)，4.17(dd，J = 12.4,6.1Hz，lH)，1.14(d，J = 6.甜z，細(xì)）；具體反應(yīng)方程式如下：
[0143]
[0144] 實(shí)施例2-5的步驟(1)與步驟(2)完全相同，步驟(3)和步驟(4)反應(yīng)除原料不同外， 其他反應(yīng)條件與實(shí)施例1完全相同。
[0145] 實(shí)施例2:AWY106的制備
[0146] 步驟(1)和(2)同實(shí)施例1;
[0147] (3)使用原I
I入量為O.lg，得到中間體D-AWY106,產(chǎn)率為42%，該 中間體D-AWY106的 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.73(s，lH)，7.98(dd，J = 7.0,5.8Hz，lH)，7.86 (d J = 8.3Hz，lH)，7.76-7.72(m，2H)，7.64(t J = 7.8Hz，lH)，7.45(dt J = 8.3,4.2Hz，lH), 7.10(s，lH)，4.96(d，J = 6.0Hz，2H);
[014引（4)反應(yīng)得到化合物AWY106,該化合物的 1h NMR(400MHz，Me0D)S8.78(s，lH)，8.08 (d，J = 6.3Hz，lH)，8.07(s，lH)，7.79(d，J = 8.1Hz，lH)，7.70(t，J = 7.7Hz，lH)，7.43(d，J = 8.1Hz，lH)，7.33(t，J = 7.7Hz，lH)，4.95(s，2H)，4.12(dq，J=12.5,6.3Hz，lH)，1.17(d，J = 6.4Hz，6H);
[0149] 實(shí)施例3:AWY102的制備
[0150] 步驟(1)和(2)同實(shí)施例1;
[0151] (3)使用原利
加入量為O.lg，得到中間體D-AWY102,產(chǎn)率為51%;
[0152] (4)反應(yīng)得到化合物AWY102,該化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S8.01(d，J = 6.9Hz，lH)，7.73(d，J = 8.3Hz，2H)，7.50-7.47(m，2H)，7.47-7.44(m，lH)，7.32(d，J = 8.3Hz，lH)，7.07(t，J = 7.細(xì)z，lH)，4.85(s，2H)，4.13-4.01(m，lH)，2.97(s，3H)，l.ll-1.06 (m,6H)；
[0153] 實(shí)施例4:AWY104的制備
[0154] 步驟(1)和(2)同實(shí)施例1;
[0155] (3)使用原料
舊入量為O.lg，得到中間體D-AWY104,產(chǎn)率為38%，該中 間體D-AWY104的 1h NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(dd，J = 7.9，1.0Hz，lH)，7.89(d，J = 7.細(xì)z， lH)，7.73-7.67(m，3H)，7.64(td，J = 7.6，1.2Hz，lH)，7.51(td，J = 7.8，l.lHz，lH)，7.42 (ddd J = 8.1，5.9,2.4Hz，lH)，7.36(t J = 5.9Hz，lH)，5.14(d J = 6.4Hz，2H)，3.25(s，3H);
[0156] (4)反應(yīng)得到化合物AWY104,該化合物的 1h NMR(400MHz，CDCl3)S8.04(dd，J = 7.9， 1.3Hz，lH)，7.71(dd，J = 7.6,0.8Hz，lH)，7.64-7.56(m，2H)，7.55-7.47(m，2H)，7.39(d，J = 8.0Hz，lH)，7.14-7.08(m，lH)，5.15(d，J = 5.細(xì)z，2H)，4.29(dq，J=13.3,6.5Hz，lH)，3.18 (s，3H)，1.27(d J = 6.甜 z,細(xì)）。
[0157] 實(shí)施例5:AWY112的制備
[0158] 步驟(1)和(2)同實(shí)施例1;
[0159] (3)使用原利
化入量為0.15邑，得到中間體0-4胖￥112，產(chǎn)率為52%;
[0160] (4)反應(yīng)得到化合物AWY112,該化合物的 1H 匪R(400MHz，CDC13)S9.75(s，lH), 8.48(s，lH)，7.53(d J = 9.5Hz,甜），7.32-7.26(m，lH)，7.19(tJ = 7.7Hz，lH)，4.90(dJ = 5.1Hz，2H)，4.07(dd，J = 12.4,6.1Hz，lH)，1.15(d，J = 6.甜z，細(xì)）。
[0161] 實(shí)施例6:AWY108的制備
[0162] (1)將Ig原料B2,與P0C13和pels在135°C下回流反應(yīng)化，得到中間體C2 0.43g，產(chǎn)率 36%;具體反應(yīng)方程式如下：
[0163]
[0164] (2)將O.lg中間體C2,與原料
.Ig在溶劑THF下室溫反應(yīng)化，得到中間 體D-AWY108 0.09g，產(chǎn)率61 % ;具體反應(yīng)方程式如下：
[01 化]
[0166] (3)將0.0?中間體D-AWY103，1.5mL異丙胺，溶劑二氧六環(huán)5mL，在高壓反應(yīng)蓋中， 120°C下反應(yīng)48h，得到化合物AWY108 0.07g，產(chǎn)率81%，該化合物的1h NMR(400MHz，CDCl3)5 7.63-7.58(m，2H)，7.56(d，J = 5.3Hz，lH)，7.46(d，J = 8.4Hz，2H)，7.11(d，J = 5.3Hz，lH)， 5.43(s，lH)，4.96(s，lH)，4.84(d，J = 5.8Hz，2H)，4.07(tt，J=13.1，6.7Hz，lH)，1.16(d，J =6.甜z,細(xì)）；具體反應(yīng)方程式如下：
[0167]
[0168] 實(shí)施例7-10,步驟(1)完全相同，步驟(2)和(3)除反應(yīng)原料外，反應(yīng)條件完全相同。
[0169] 實(shí)施例7:AWY109的制備
[0170] 步驟(1)同實(shí)施例6;
[0171] (2)使用原料
投料量0.12g，得到中間體D-AWY109,該化合物1h匪R (400MHz，CDCl3)S8.03(dd，J = 7.9,1.1Hz，1H), 7.85(d，J = 7.細(xì)z，lH), 7.71 (d，J = 5.3Hz， lH)，7.63(td J = 7.6,1.2Hz，lH) ,7.50( tdj = 7.8,1. IHz'lH) ,7.31 (d，J = 5.3Hz，lH), 6.44(t J = 6.1Hz，lH)，5.12(d J = 6.4Hz，2H)，3.25(s，3H);
[0172] (3)反應(yīng)得到化合物AWY109,該化合物的 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.03-7.99(m, lH)，7.72(d J = 7.5Hz，1H) ,7.56( tJ = 7.4Hz, 1H), 7.50(dJ = 5.3Hz, 1H) ,7.44( tj = 7.6Hz，lH)，7.04(d J = 5.3Hz，lH)，5.88(s，lH)，5.10(d J = 6.3Hz，2H)，4.70(d J = 8.0Hz, lH)，4.17(dq，J = 13.0,6.5Hz，lH)，3.14(s，3H)，1.20(d，J = 6.甜z，細(xì)）；
[0173] 實(shí)施例8:AWY110的制備
[0174] 步驟(1)同實(shí)施例6:
[01巧](2)使用原米
投料量0.12邑，得到中間體D-AWY110;
[0176] (3)反應(yīng)得到化合物AWY110,該化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S7.80(d，J = 8.3Hz，2H)，7.52(d J = 5.3Hz，lH)，7.49(d J = 8.2Hz，2H)，7.07(d J = 5.3Hz，lH)，5.82(s, lH)，4.82(d，J = 5.9Hz，2H)，4.75(d，J = 7.9Hz，lH)，4.05(dq，J=13.1，6.5Hz，lH)，3.00(s， 3H)，1.12(d J = 6.甜 z,細(xì)）；
[0177] 實(shí)施例9:AWY101的制備
[0178] 步驟(1)同實(shí)施例6;
[0179] (2)使用原和
受料量O.lg，得到中間體D-AWY101，該化合物的iHNMR (400MHz,CDCl3)57.75(d J = 5.4Hz,lH),7.62(d J = 8.1Hz,2H),7.52(t J = 6.7Hz,2H), 7.37(d J = 5.4Hz，lH)，5.55(s，lH)，4.93(d J = 5.細(xì)z，2H);
[0180] (3)反應(yīng)得到化合物AWYlOl，該化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S7.53(d，J = 8.2Hz，2H)，7.50(d J = 5.3Hz，lH)，7.43(d J = 8.1Hz，2H)，7.07(d J = 5.3Hz，lH)，5.97(s, lH)，5.14(s，lH)，4.81(d，J = 5.6Hz，2H)，4.09(dq，J=13.2,6.5Hz，lH)，1.15(d，J = 6.甜z， 細(xì))；
[0181] 實(shí)施例10:AWY111的制備
[0182] 步驟(1)同實(shí)施例6;
[018；3] (2)使用原來(lái)
投料量O.lg，得到中間體D-AWY111，該化合物的iHNMR (400MHz，CDCl3)S8.78(s，lH)，7.97(d，J = 8.2Hz，lH)，7.76(d，J = 5.4Hz，lH)，7.68(d，J = 8.1Hz，lH)，7.37(d J = 5.4Hz，lH)，5.75(s，lH)，4.95(d J = 6.0Hz，2H);
[0184] (3)反應(yīng)得到化合物AWYl 11，該化合物的 1h NMR(400MHz，CDCI3)δ8.71 (s，IH)，7.85 (d，J = 7.1Hz，lH)，7.60(d，J = 8.1Hz，lH)，7.53(d，J = 5.3Hz，lH)，7.08(d，J = 5.3Hz，lH)， 5.69(s，lH)，4.84(d，J = 5.7Hz，2H)，4.77(d，J = 7.6Hz，lH)，4.05(dq，J=13.2,6.6Hz，lH)， 1.14(d J = 6.甜 z,細(xì)）；
[01化]實(shí)施例11: AWYl 13的制備
[0186] (1)將4g 3-氨基化晚-2-簇酸（原料A3)，20g尿素，在200°C下回流反應(yīng)化，得到中 間體B3，產(chǎn)率27% ;具體反應(yīng)方程式如下：
[0187]
[018引 （2)將Ig中間體B3,與POCl3、PCl5在135°C下回流反應(yīng)，得到中間體C3,產(chǎn)率48%;具 體反應(yīng)方程式如下：
[0189]
[0190] (3)將O.lg中間體C3,與原和
.Ig在THF做溶劑下室溫反應(yīng)化，得到中 間體D-AWY113，產(chǎn)率66 % ;具體反應(yīng)方程式如下：
[0191：
[0192] (4)將0.0?中間體D-AWY103，1.5mL異丙胺，溶劑二氧六環(huán)5mL，在高壓反應(yīng)蓋中， 120°C下反應(yīng)48h，得到化合物AWY103,該化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S8.28(d，J = 3.4Hz，lH)，7.68(d J = 7.甜z，lH)，7.57(dJ = 7.9Hz，2H)，7.43(dJ = 7.0Hz，2H)，7.40(s, lH)，5.19(s，lH)，4.80(d，J = 5.9Hz，2H)，4.17(d，J = 4.2Hz，lH)，1.18(d，J = 5.細(xì)z，細(xì)）；具 體反應(yīng)方程式如下：
[0193]
[0194] 實(shí)施例12-15的步驟（1)和步驟(2)與實(shí)施例11完全相同，步驟(3)和(4)反應(yīng)除原 料不同外，其他反應(yīng)條件完全與實(shí)施例11相同。
[0195] 實(shí)施例12:AWY114的制備
[0196] 步驟(1)和步驟(2)同實(shí)施例11;
[0197] (3)使用原料 投料量為〇.12g，反應(yīng)得到中間體D-AWY114,該化合物 ( 的 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.71(dd，J = 4.2，1.3Hz，lH)，8.35(s，lH)，8.07(t，J = 8.0Hz， 2H)，7.81(d，J = 7.7Hz，lH)，7.69-7.65(m，lH)，7.65-7.61(m，lH)，7.52(t，J = 7.7Hz，lH)， 5.20(d，J = 6.7Hz，2H)，3.28(s，3H);
[0198] (4)反應(yīng)得到化合物AWY114,該化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S8.30(d，J = 4.2Hz，lH)，8.05(d J = 7.9Hz，lH)，7.75(d J = 8.4Hz，lH)，7.72(d J = 7.7Hz，lH)，7.65(d, J = 8.4Hz，lH)，7.59(t J = 7.5Hz，1H) ,7.48( tJ = 7.6Hz, IH), 7.41 (dd，J = 8.5,4.2Hz, IH) ,5.17(d,J = 6.5Hz,2H) ,4.91(s,lH) ,4.28-4.18(m,lH) ,3.17(s,3H) ,1.24(d,J = 6.5Hz，6H)。
[0199] 實(shí)施例13:AWY115的制備
[0200] 步驟(1)和步驟(2)同實(shí)施例11;
[0201] (3)使用原來(lái)
投料量為〇.12g，反應(yīng)得到中間體D-AWY115,該化合 物的 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.71-8.67(m，lH)，8.07(d，J = 8.5Hz，lH)，7.94(d，J = 8.2Hz, 2H)，7.74(d J= 13.4Hz，1H),7.69(ddJ = 8.5,4.3Hz，1H),7.61 (dJ = 8.1Hz，2H) ,4.98(d, J = 6.3Hz,2H),3.05(s,3H)；
[0202] (4)反應(yīng)得到化合物AWY115,該化合物的 1h 醒R(400MHz，CDCl3)S8.32-8.28(m, lH)，7.90(d J = 8.3Hz，2H)，7.70(d J = 8.4Hz，lH)，7.58(d J = 8.1Hz，2H)，7.44(dd J = 8.5,4.2Hz，2H)，5.07(s，lH)，4.87(d J = 6.2Hz，2H)，4.18(dt J=13.4,6.7Hz，lH)，3.47 (s，lH)，3.03(s，3H)，1.21(d J = 6.甜z,細(xì)）。
[0203] 實(shí)施例14:AWY116的制備
[0204] 步驟(1)和步驟(2)同實(shí)施例11;
[0205] (3)使用原料
投料量為0.10g，反應(yīng)得到中間體D-AWY116,該化合物 的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S8.70-8.66(m，lH)，8.07(d，J = 8.5Hz，lH)，7.68(dd，J = 8.5， 4.3Hz，lH)，7.63(d J = 8.1Hz，2H)，7.54(d J = 8.0Hz，2H)，4.94(d J = 6.1Hz，2H);
[0206] (4)反應(yīng)得到化合物AWY116,該化合物的 1h 匪R(400MHz，CDCl3)S8.31(d，J = 4.2Hz，lH)，7.72(d J = 8.5Hz，lH)，7.60(d J = 8.1Hz，2H)，7.50(d，J = 8.0Hz，2H)，7.45 (dd，J = 8.5,4.2Hz，lH)，4.85(d，J = 6.1Hz，2H)，4.21(dq，J=13.4,6.7Hz，lH)，1.23(d，J = 6.5Hz，6H)。
[0207] 實(shí)施例15:AWY117的制備
[020引步驟(1)和步驟(2)同實(shí)施例11;
[0209] (3)使用原料
曼料量為〇.12g，反應(yīng)得到中間體D-AWY117;
[0210] (4)反應(yīng)得到化合物AWY117,該化合物的 1h NMR(400MHz，CDCl3)S8.77(s，lH)，8.28 (dd J = 4.2，l.lHz，lH)，7.88(d J = 7.9Hz，lH)，7.68(d J = 8.4Hz，lH)，7.63(d J = 8.1Hz, lH)，7.43(dd J = 8.5,4.2Hz，lH)，4.94(s，lH)，4.85(d J = 6.2Hz，2H)，4.17(d J = 6.3Hz, lH)，1.20(d J = 6.4Hz,細(xì)）；
[0別。實(shí)施例16:AWY118的制備
[0212] (1)將4g 2-氨基煙酸(原料A4)，20g尿素，在200°C下回流反應(yīng)化，得到中間體Bi，產(chǎn) 率26 % ;反應(yīng)方程式如下：
[0213]
[0214] (2)將Ig中間體B4,與POCl3、PCl5在135°C下回流反應(yīng)，得到中間體C4,產(chǎn)率54% ;反 應(yīng)方程式如下：
[0215]
[0216] (3)將O.lg中間體C4,與原來(lái)
O.lg在溶劑THF下室溫反應(yīng)化，得到中間 體D-AWY118,產(chǎn)率46% ;反應(yīng)方程式如下：
[0217]
[0218] (4)0.1g中間體D-AWY118，1.5mL異丙胺，溶劑二氧六環(huán)5mL，在高壓反應(yīng)蓋中，120 °C下反應(yīng)4她，得到化合物AWY118，重0.059g，產(chǎn)率54%，該化合物1h醒R(400MHz，MeOD)δ 8.53(dd J = 4.5，l.細(xì)z，lH)，8.27(dJ = 7.7Hz，lH)，7.59(dJ = 8.1Hz，2H)，7.47(dJ = 8.2Hz，2H)，7.00(dd，J=8.0,4.6Hz，lH)，4.77(s，2H)，4.11(s，lH)，3.28-3.26(m，lH)，1.12 (d，J = 23.6Hz，6H);反應(yīng)方程式如下：
[0219]
[0220] 實(shí)施例17:AWY119的制備
[0221] 步驟(1)和步驟(2)同實(shí)施例16;
[0222] (3)使用原和
投料量為〇.12g，反應(yīng)得到中間體D-AWY119,該化合物 的 1h NMR(400MHz，CDCl3)S8.99(d，J = 4.2Hz，lH)，8.33(d，J = 8.1Hz，lH)，8.11(t，J = 8.6Hz，lH)，8.03(d，J = 7.9Hz，lH)，7.88(d，J = 7.細(xì)z，lH)，7.63(t，J = 7.5Hz，lH)，7.50(t， J = 7.7Hz，lH)，7.39(dd J = 8.2,4.甜z，lH)，5.14(dJ = 6.3Hz，2H)，3.29(s，3H);
[0223] (4)反應(yīng)得到化合物AWY119,該化合物的 1h 醒R(400MHz，Me0D)S8.64-8.60(m, lH)，8.：M(d J = 7.5Hz，lH)，8.05(d J = 7.細(xì)z，lH)，7.63(dJ = 5.5Hz，2H)，7.51(ddJ = 10.9,5.5Hz，lH)，7.10(dd J = 7.9,4.6Hz，lH)，5.22(s，2H)，4.18(s，lH)，3.31(s，3H)，1.12 (s,6H)；
[0224] 實(shí)施例18:AWY120的制備
[0225] 步驟(1)和步驟(2)同實(shí)施例16;
[02%] (3)使用原利 投料量為〇.12g，反應(yīng)得到中間體D-AWY120; ，.
[0227] (4)反應(yīng)得到化合物AWY120，該化合物的 1h NMR(400MHz，MeOD)S8.56(dd，J = 4.6， 1.6Hz，lH)，8.30(d J = 7.7Hz，lH)，7.84(d J = 8.3Hz，2H)，7.57(d，J = 8.3Hz，2H)，7.02 (dd，J = 8.0,4.細(xì)z，lH)，4.82(s，2H)，3.30-3.27(m，lH)，3.04(s，3H)，1.14(d，J = ：M.lHz， 細(xì))；
[0228] 實(shí)施例19:AWY121的制備
[0229] 步驟(1)和步驟(2)同實(shí)施例16;
[0230] (3)使用原利
投料量為O.lg，反應(yīng)得到中間體D-AWY121;
[0231] (4)反應(yīng)得到化合物AWY121，該化合物的 1h NMR(400MHz，CDCl3)S9.88(s，lH)，9.11 (s，lH)，8.51(s，lH)，7.53(d，J = 7.3Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.08(s，lH)，4.85(d，J = 3.3Hz， 2H)，4.21(s，lH)，1.18(d J = 6.4Hz,細(xì)）；
[0232] 實(shí)施例20:AWY122的制備
[0233] 步驟(1)和步驟(2)同實(shí)施例16;
[0234] (3)使用原私
投料量為O.lg，反應(yīng)得到中間體D-AWY122,該化合物 的 1h NMR(400MHz，CDCl3)S9.06(d，J = 4.4Hz，lH)，8.78(s，lH)，8.20(d，J = 7.4Hz，lH)，8.01 (d，J = 8.3Hz，lH)，7.69(d，J = 8.0Hz，lH)，7.43(dd，J = 8.2,4.3Hz，lH)，6.78(s，lH)，5.00 (d J = 5.細(xì)z，2H)，4.60(dJ = 6.3Hz，lH)，4.30(tJ = 6.細(xì)z，lH);
[0235] (4)反應(yīng)得到化合物AWY，該化合物的 1h NMR(400MHz，Me0D)S8.76(s，lH)，8.64(s, lH)，8.39(s，lH)，8.06(d，J = 8.0Hz，lH)，7.78(d，J = 8.1Hz，lH)，7.17(s，lH)，4.90(d，J = 2.4Hz，2H)，4.18(d，J = 8.2Hz，lH)，1.15(s，6H);
[0236] 將上述實(shí)施例所得化合物進(jìn)行抗沃爾己克氏體活性測(cè)試，部分化合物的半最大效 應(yīng)濃度EC日日（concentration for 50%of maximal effect)數(shù)據(jù)，見(jiàn)下表 1:
[0237] 表1抗沃爾己克氏體活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)結(jié)果 [023引
[0239] 表中 EC50:A>100-<500;B>500-<1500;C>1500-<2500;D>2500
[0240] 上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2,4-二胺基哇挫嘟衍生物，其特征在于:該2,4-二胺基哇挫嘟衍生物具有如式 (I)所示結(jié)構(gòu)的化合物及其溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體和其可藥用鹽：其中化為；氣甲基、臘基、甲橫基、硝基、面素或氧甲基； 化為S氣甲基、臘基、甲橫基、硝基、面素或氧甲基； 化為氨或面素； R4為氨或面素； 當(dāng)X為C原子時(shí)，Y為C原子或者N原子；當(dāng)X為N原子時(shí)，Y為C原子；當(dāng)X無(wú)原子時(shí)，Y為S原 子。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,4-二胺基哇挫嘟衍生物，其特征在于：所述面素為F、 01、化或1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,4-二胺基哇挫嘟衍生物，其特征在于:所述可藥用鹽為 鹽酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、班巧酸鹽、甘醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸 鹽、酒石酸鹽、巧樣酸鹽、甘氨酸鹽、精氨酸鹽、反下二締酸鹽、甲橫酸鹽、芳基橫酸鹽或烷基 橫酸鹽。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2，4-二胺基哇挫嘟衍生物，其特征在于:所述2，4-二胺基 哇挫嘟衍生物為2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲 基)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ 氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙 胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-化 晚并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基)節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基- 4-[(4-Ξ氣甲基）節(jié)胺基]-化晚并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚 基-]-甲胺基}-化晚并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀 晚、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基） 節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(4-Ξ氣甲基）節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀 晚、2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-化晚并[2,3-D]喀晚、2-異丙胺 基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-嚷吩并[2,3-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-嚷吩 并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(4-甲橫基)節(jié)胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4- [(4-Ξ氣甲基）節(jié)胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基）-5-化晚 基-]-甲胺基}-嚷吩并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-嚷吩并[3,2-D]喀 晚、2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-化晚并 [3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(2-臘基)節(jié)胺基]-化晚并[2,3-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(2- 氣)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(2-氯)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(2-漠)節(jié)胺 基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[ (4-氣)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[ (4-氯)節(jié)胺基]-哇 挫嘟、2-異丙胺基-4-[(4-艦)節(jié)胺基]-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-7-氣- 哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié)胺基]-7-氯-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié) 胺基]-7-艦-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[ (2-甲橫基）節(jié)胺基]-6-氣-哇挫嘟、2-異丙胺基-4- [(2-甲橫基)節(jié)胺基]-6-氯-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[ (4-臘基)節(jié)胺基]-7-氣-哇挫嘟、2-異 丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-7-氯-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-6-氣-哇挫 嘟、2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-6-氯-哇挫嘟、2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-6- 氣-嚷吩并[2,3-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-7-氯-嚷吩并[2,3-D]喀晚、2- 異丙胺基-4-[(4-臘基)節(jié)胺基]-7-氣-嚷吩并[2,3-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[(2-甲橫基)節(jié) 胺基]-7-氣-嚷吩并[3,2-D]喀晚、2-異丙胺基-4-[( 2-甲橫基)節(jié)胺基]-7-氯-嚷吩并[3,2- D]喀晚、2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-7-氣-嚷吩并[3,2-D]喀晚 或2-異丙胺基-4-{[(2-Ξ氣甲基)-5-化晚基-]-甲胺基}-7-氯-嚷吩并[3,2-D]喀晚。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,4-二胺基哇挫嘟衍生物的制備方法，其特征在于按照 W下操作步驟： (1) 將原料A在200°C下與尿素反應(yīng)，得到中間體B; (2) 將中間體B與Ξ氯氧憐和五氯化憐在135°C下反應(yīng)，得到中間體C; (3) 將中間體C與化合物E在溶劑四氨巧喃中，室溫條件下反應(yīng)，得到中間體D; (4) 將中間體D與異丙胺在溶劑二氧六環(huán)中，120-150°C下反應(yīng)，得到具有如式（I)所示 結(jié)構(gòu)的化合物； 所述原料A具有如下結(jié)構(gòu)式：所述中間體D具有如下結(jié)構(gòu)式：其中化為；氣甲基、臘基、甲橫基、硝基、面素或氧甲基； 化為S氣甲基、臘基、甲橫基、硝基、面素或氧甲基； 化為氨或面素； R4為氨或面素； 當(dāng)X為C原子時(shí)，Y為C原子或者N原子；當(dāng)X為N原子時(shí)，Y為C原子；當(dāng)X無(wú)原子時(shí)，Y為S原 子。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,4-二胺基哇挫嘟衍生物在制備抗追疾制劑或抗沃爾己 克氏體制劑中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK106083742SQ201610379470
【公開(kāi)日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年5月31日
【發(fā)明人】趙肅清, 江政云, 吳盼盼, 張焜, 洪為謙, 崔錫平, 陳瑩珊, 胡青青, 焦洛瑩, 夏娜娜, 沈定
【申請(qǐng)人】廣東工業(yè)大學(xué)