一種n?單取代哌嗪類化合物的制備方法與應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式(6)所示的N?單取代哌嗪類化合物的制備方法，由哌嗪單鹽酸鹽(1)與RX或RCl在溶劑中反應(yīng)制得單取代哌嗪雙酸鹽(4)或(5)，加堿中和，精餾蒸出產(chǎn)物(6)。本發(fā)明為新型藥物、合成染料、農(nóng)藥等的研發(fā)提供了基礎(chǔ)。
【專利說明】-種N-單取代脈瞎類化合物的制備方法與應(yīng)用 (-)技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種N-單取代贓嗦類化合物的制備方法與應(yīng)用。 (二)【背景技術(shù)】
[0002] 贓嗦單取代化合物由于其特殊的結(jié)構(gòu)成為眾多藥物合成中的關(guān)鍵中間體，合成贓 嗦類單取代化合物具有非常重要的藥學(xué)價(jià)值及經(jīng)濟(jì)價(jià)值。贓嗦的烷基化反應(yīng)中，由于是連 串反應(yīng)，所得物同時(shí)有單取代、雙取代及反應(yīng)原料的混合物;為了獲得高收率的N-單烷基化 產(chǎn)物，應(yīng)當(dāng)對原料配比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、加入催化劑的種類等反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。N-甲 基贓嗦和N-乙基贓嗦作為重要的贓嗦衍生物，是應(yīng)用廣泛的化工原料和醫(yī)藥中間體。如N- 甲基贓嗦可用于哇諾酬類藥物左旋氧氣沙星的合成，N-乙基贓嗦是合成獸藥蔥氣沙星、合 成染料及植物保護(hù)劑的重要中間體。N-單酷基贓嗦衍生物是藥物合成的重要中間體。由于 贓嗦有兩個(gè)活性相同的氨基，所W，如果采用一般的酷化方法進(jìn)行酷化反應(yīng)，就會(huì)得到較多 的雙酷化贓嗦副產(chǎn)物。因此，N-單酷基贓嗦的合成關(guān)鍵是如何減少雙酷化物的生成。pH值、 溶劑、溫度是單酷化反應(yīng)的主要影響因素。通常采用的是先保護(hù)一個(gè)氨基后再酷化和脫保 護(hù)的方法，如甲酯基保護(hù)法、乙氧基保護(hù)法W及成鹽保護(hù)法等。但運(yùn)些方法反應(yīng)步驟多，反 應(yīng)條件不易控制，收率低。由此可見，合成運(yùn)類化合物的方法有待改進(jìn)。贓嗦類單取代化合 物合成的關(guān)鍵就是盡量避免二取代物的生成，提高單取代物的產(chǎn)率。根據(jù)反應(yīng)物及產(chǎn)物物 化性質(zhì)的不同，可W選擇恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)途徑，適當(dāng)?shù)内E嗦原料，合適的反應(yīng)溫度及時(shí)間，合理 的后處理方法已達(dá)到高產(chǎn)率生成贓嗦類單取代物。
[0003] 贓嗦單取代化合物的制備按照現(xiàn)有方法收率都較低或成本高，很難控制雙取代物 的生成，所W收率不高。例如文獻(xiàn)[唐巍，趙增任，趙晉.科教文匯.贓嗦類單取代化合物的合 成[J]. 2008.02:196]報(bào)道，芐基贓嗦類單取代化合物的合成收率44.2%-69%，后處理成本 高，廢渣多，環(huán)境污染重;文獻(xiàn)[王蓉，吳亞先，何黎琴.桂皮酷贓嗦的合成研究[J].荷澤學(xué)院 學(xué)報(bào)，2014，36(2):61-62，7W報(bào)道的單取代N-桂皮酷贓嗦的產(chǎn)率69.1 %，后處理成本高，廢 渣也多，環(huán)境污染重。
[0004] 尚未見有關(guān)W贓嗦單鹽酸鹽與相應(yīng)面代控或酷面反應(yīng)制備N-單取代贓嗦類化合 物的方法報(bào)道。該方法收率高、Ξ廢少、成本低。本發(fā)明為新藥研究與開發(fā)提供了基礎(chǔ)。 (Ξ)
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明目的是提供一種N-單取代贓嗦類化合物的制備方法及應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的目的是運(yùn)樣實(shí)現(xiàn)的：
[0007] N-單取代贓嗦類化合物的制備：
[000引
[0009] 將（1)加入到極性溶劑中，緩慢滴加一定量RX的溶液，1-5小時(shí)滴完，溫度為0°C~ 回流溫度，繼續(xù)攬拌5-15小時(shí)，冷卻，過濾，洗涂，干燥得單取代贓嗦雙酸鹽(4)或巧），將(4) 或(5)加堿中和，精饋蒸出產(chǎn)物(6)。
[0010] 所述的單取代贓嗦是指贓嗦的兩個(gè)N原子中，只有一個(gè)N原子上的一個(gè)氨原子被R 取代。
[0011] 所述的R為C1-C6的烷基、芐基或芳烷基、芳基為苯基或者其它雜環(huán)芳基。
[0012] 所述的R亦可為C1-C6的酷基、苯甲酯基或芳燒酷基、芳基為苯基或者其它雜環(huán)芳 基。
[OOU]所述的X為面素原子，優(yōu)選Cl、Br原子。
[0014] 所述的極性溶劑為C1-C6的醇、四氨巧喃、1,4-二氧六環(huán)、乙臘、DMF、二氯甲燒，優(yōu) 選1,4-二氧六環(huán)、乙臘、DMF、二氯甲燒，最優(yōu)選乙臘。當(dāng)所述的R為酷基時(shí)，不選C1-C6的醇作 溶劑
[0015] 贓嗦單鹽酸鹽（1)與RX的物質(zhì)量之比為：1:0.5-1:1。
[0016] 堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，優(yōu)選 NaOH、KOH、K2C〇3、NaC〇3、CH3Wa、CH3〇K、C2H5〇Na、C2H5〇K。
[0017] 中和加入的堿的量為(1)和RX物質(zhì)量之和。
[0018] 反應(yīng)溫度為(TC~回流溫度，優(yōu)選回流溫度。
[0019] 反應(yīng)時(shí)間為5-15小時(shí)，優(yōu)選8-12小時(shí)，最優(yōu)10-12小時(shí)。
[0020] 極性溶劑體積用量W式（1)化合物物質(zhì)的量計(jì)為2-1 Om 1 /mmo 1，優(yōu)選4m 1 /mmo 1。
[0021] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在:本發(fā)明提供了一種用贓嗦單鹽 酸鹽制備贓嗦N-單取代化合物的方法，為作為關(guān)鍵醫(yī)藥中間體的贓嗦N-單取代化合物提供 了低成本、低污染的方法，為含贓嗦基團(tuán)的新藥研發(fā)提供了基礎(chǔ)。 (四）【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此：
[0023] 贓嗦N-單取代化合物(6)
[0024] 實(shí)施例1 N-叔下基贓嗦(6)(R =叔下基)的制備
[0025] 250mL圓底燒瓶中加入20mmol化合物（l)、150mL四氨巧喃，在室溫下攬拌緩慢滴入 20mmol叔下基氯與50mL乙臘的溶液，約2小時(shí)滴完，繼續(xù)攬拌2小時(shí)，升溫至回流攬拌5小時(shí) 冷卻過濾，lOmL四氨巧喃洗涂，固體干燥得單取代贓嗦雙鹽酸鹽(5)(R =叔下基），將(5)計(jì) 量加入250mL圓底燒瓶中，加入200血四氨巧喃及堿，攬拌升溫回流反應(yīng)4小時(shí)，冷卻至室溫， 過濾，濾液蒸去溶劑及低沸物，減壓精饋收集產(chǎn)物，得淡黃色油狀液體N-叔下基贓嗦(6KR =叔下基），產(chǎn)率92%(^叔下基氯計(jì)），1!1醒1?(氯仿-(16,3001化），6:1.05(3，細(xì)，3邸3)，， 2.53(s，4H，2CH2)，2.89(s，4H，2CH2);MS(ESI)，m/z:143(M+l)。
[0026] 實(shí)施例2 N-芐基贓嗦(6)(R = C6也C出-)的制備
[0027] 250mL圓底燒瓶中加入20mmol化合物（l)、80mL 1,4-二氧六環(huán)，在室溫下攬拌緩慢 滴入20mmol氯化節(jié)與40mL 1,4-二氧六環(huán)的溶液，約2小時(shí)滴完，繼續(xù)攬拌2小時(shí)，升溫至回 流攬拌5小時(shí)冷卻過濾，lOmLl ,4-二氧六環(huán)洗涂，固體干燥得N-芐基贓嗦雙鹽酸鹽(5) (R = CsHs畑2-)，將（5)計(jì)量加入250mL圓底燒瓶中，加入80mL 1,4-二氧六環(huán)及與（5)等量的 C曲0化，攬拌升溫回流反應(yīng)4小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，濾液蒸去溶劑及低沸物，得到淡黃色 油狀液體(6) ((R=Cs也CH2-)，收率95.8 %，MS(ESI)，m/z: 177[M+1 ]，1h NMR(400MHz，CD30D)， S:2.37~2.39(t，J = 5.1Hz，4H)，3.35(m，4H)，7.21~7.31(m，5H，ArH)。
[002引實(shí)施例3 N-桂皮酷贓嗦(6)(R = C6也CH=C肥0-)的制備
[0029] 250mL圓底燒瓶中加入20mmol化合物（l)、80mL二氯甲燒，在室溫下攬拌緩慢滴入 20mmol桂皮酷氯與40mL二氯甲燒的溶液，約2小時(shí)滴完，繼續(xù)攬拌2小時(shí)，升溫至回流攬拌5 小時(shí)冷卻過濾，10mL二氯甲燒洗涂，固體干燥得N-桂皮酷贓嗦鹽酸鹽（5)(R = C6化畑= CHC0-)，將（5)計(jì)量加入250mL圓底燒瓶中，加入80mL二氯甲燒及與（5)等量的化0H，攬拌升 溫回流反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，濾液蒸去溶劑，得到淺白色粉末固體(6)(R = C6也CH= C肥0-)，收率96.3%，MS(ESI)，m/z:+216[M+l]，lHNMR(400MHz，D20)，δ(ppm):7.68(d，lH，CH = )，7.51(d，2H，Pyr-H)，7.37(d，lH，Pyr-H)，7.35(d，2H，Pyr-H)，6.85(d，H，CH=)，3.70(m， 4H，CH2)，3.63(m，4H，CH2)，2.08(s，H，NH)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式(6)所示的N-單取代贓嗦類化合物的制備方法。2. 如權(quán)利要求1所述的一種式(6)所示的N-單取代贓嗦類化合物的制備方法，其特征在 于W贓嗦單鹽酸鹽（1)于極性溶劑中緩慢滴加一定量RX或RC1的溶液，1-5小時(shí)滴完，溫度為 〇°C~回流溫度，繼續(xù)攬拌5-15小時(shí)，冷卻，過濾，洗涂，干燥得單取代贓嗦雙酸鹽(4)或巧）， 將(4)或(5)加堿中和，精饋蒸出產(chǎn)物(6)。3. 如權(quán)利要求2所述的定量RX中的X為面素原子，優(yōu)選Cl、Br原子，所述的R為C1-C6的燒 基、芐基或芳烷基、芳基為苯基或者其它雜環(huán)芳基。4. 如權(quán)利要求2所述的R亦可為C1-C6的酷基、苯甲酯基或芳燒酷基、芳基為苯基或者其 它雜環(huán)芳基。5. 如權(quán)利要求2所述的0°C~回流溫度，優(yōu)選回流溫度。6. 如權(quán)利要求2所述攬拌5-15小時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為5-15小時(shí)，優(yōu)選8-12小時(shí)，最優(yōu)10-12小 時(shí)。7. 如權(quán)利要求2所述的極性溶劑為C1-C6烷基醇、四氨巧喃、1,4-二氧六環(huán)、DMF中的一 種或多種，優(yōu)選甲醇、四氨巧喃、1,4-二氧六環(huán)、DMF，最優(yōu)選1,4-二氧六環(huán)。當(dāng)R為如權(quán)利要 求4中的則寸，不選C1-C6烷基醇作溶劑。8. 如權(quán)利要求2所述的一定量RX的溶液，是指所加極性溶劑配成的溶液。9. 如權(quán)利要求2所述贓嗦單鹽酸鹽(1)與RX的物質(zhì)量之比為：1:0.5-1:1。10. 中和加入的堿的量為（1)和RX或RC1物質(zhì)量之和。
【文檔編號(hào)】C07D295/03GK106083761SQ201610443468
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月16日
【發(fā)明人】孫國香, 汪藝寧, 柏云杉, 曾建平, 陳松
【申請人】鹽城工學(xué)院