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3,5?二苯甲酰基?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?內(nèi)酯的制備方法

文檔序號(hào):10713605閱讀:1317來源:國知局
3,5?二苯甲?;?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?內(nèi)酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3,5?二苯甲?;?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?內(nèi)酯的制備方法,包括:起始物料D?甘露醇經(jīng)過丙酮保護(hù)、高碘酸鈉氧化后,與自制的葉麗德試劑發(fā)生witting反應(yīng),然后使用高錳酸鈉水溶液進(jìn)行選擇性氧化,再經(jīng)過磺?;?,及氟化鉀氟化后,使用濃鹽酸保護(hù)基團(tuán)并關(guān)環(huán),最后使用苯甲酰氯保護(hù)羥基,純化后得到最終產(chǎn)物3,5?二苯甲?;?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?內(nèi)酯。本發(fā)明的一種3,5?二苯甲?;?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?內(nèi)酯的制備方法,所有原料都是易得、價(jià)格低廉的,使生產(chǎn)成本大大降低,同時(shí)工藝操作連貫簡便,三廢低于文獻(xiàn)報(bào)道的方法。
【專利說明】
3,5-二苯甲醜基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制 備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域,具體設(shè)及一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核 糖-Y-內(nèi)醋的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙型病毒性肝炎(viral hepatitis type C,HC簡稱丙型肝炎),系丙型肝炎病毒 化CV)感染所引起的疾病,主要經(jīng)血源性傳播。臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、消化道癥狀及肝功能異常 等。與乙型肝炎類似,但較輕。多數(shù)病例呈亞臨床型,慢性化程度較為嚴(yán)重,也可導(dǎo)致暴發(fā)性 肝衰竭。多見于與其他病毒合并感染者。
[0003] 據(jù)聯(lián)合國新聞報(bào)道,每年有Ξ、四百萬人感染丙肝病毒。約有1.5億人患有慢性丙 肝,并面臨發(fā)生肝硬化或肝癌的風(fēng)險(xiǎn),每年有35萬余人死于與丙肝相關(guān)的肝臟疾病。中國也 是個(gè)丙肝大國,我國丙肝病毒攜帶者約4500萬,占全球總數(shù)的四分之一。丙型肝炎隱秘性 強(qiáng),若不能及時(shí)發(fā)現(xiàn),并給予及時(shí)、正確、合理的治療,有10%~30%可發(fā)展為肝硬化。據(jù)衛(wèi) 計(jì)委公布的數(shù)據(jù)顯示,最近10年來我國丙肝病毒感染報(bào)告病例數(shù)呈逐年上升趨勢(shì),從2006 年的70681例,急速增長到2012年的201622例,雖在之后稍微穩(wěn)定在20萬出頭,但總趨勢(shì)仍 不樂觀。
[0004] 現(xiàn)階段國內(nèi)丙肝治療藥物單一、副作用大,臨床急需治愈率高、副作用小的產(chǎn)品面 世,索非布韋就是丙肝治療藥物中史詩級(jí)的品種。吉利德公司的丙型肝炎藥物索非布韋于 2013年12月6日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于基因1型,2型,3型和4型慢性 丙型肝炎化epatitis C)成人患者的治療。Sovaldi是首個(gè)獲批可用于丙型肝炎全口服治療 方案的藥物,在用于特定基因型(2型,3型)慢性丙型肝炎治療時(shí),可消除對(duì)傳統(tǒng)注射藥物干 擾素(IFN)的需求。
[0005] Sovaldi (Sofosbuvir)是NS5B聚合酶抑制劑,由F*ha;rmasset公司研制后被吉利德 2011年W110億美元收購。對(duì)于肥V基因型2化CV GT2)、HCV基因型3化CV GT3)感染,Sovaldi (Sofosbuvir)只需與利己韋林(r化avirin)日聯(lián)用即可,sofosbuvir因此成為用于丙型肝 炎治療的全球首個(gè)無需同時(shí)使用干擾素的全口服組合治療。Sovaldi(sofosbuvir)會(huì)成為 一款超級(jí)重磅炸彈級(jí)產(chǎn)品,2014年的銷售額達(dá)到103億美元,是第一個(gè)上市第一年就獲得百 億銷售的新藥。
[0006] 索非布韋是丙型肝炎病毒化CV)核巧酸類似物NS5B聚合酶抑制劑,適用于作為聯(lián) 合抗病毒治療方案中的組合成分治療慢性丙肝(CHC)感染。目前有超過90 %的慢性HCV患者 在使用該藥物進(jìn)行治療,且有報(bào)到稱該藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)率<5%。
[0007] 3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫 -內(nèi)圓
是制備索非布韋的關(guān)鍵中間體。
[000引文獻(xiàn)報(bào)道的方法中,3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的合 成路線有如下:
[0009] 路線一:
[0010]
[0011] 專利US20080145901 和文獻(xiàn)Tetr址e化on: Asymmet巧,2009,20,305-312報(bào)道的合 成路線該方法的化學(xué)反應(yīng)中,未控制C-2位的手性,而是通過酶選擇性水解,純化兩步除去 副產(chǎn)物,達(dá)到拆分的母的,但是該方法要用到大量緩沖液,制備效率很低,不能應(yīng)用到規(guī)模 化生產(chǎn)中。另外,第一步反應(yīng)使用LDA,并且需要-78°C反應(yīng),反應(yīng)條件苛刻,對(duì)設(shè)備要求比較 局。
[0012] 路線二:
[0013]
[0014] 文獻(xiàn)J.Org.Chem.Vol. 74,No. 17,2009報(bào)道的合成路線使用R-甘油醒縮丙酬作為 起始物料,先通過與葉麗德試劑乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基麟發(fā)生witting反應(yīng),然后使用高 儘酸鐘進(jìn)行選擇性氧化,再經(jīng)過橫酷化,使用四乙基氣化錠氣化,使用濃鹽酸去保護(hù)基團(tuán), 并關(guān)環(huán),最后使用苯甲酯氯保護(hù)徑基,純化后得到產(chǎn)品。R-甘油醒縮丙酬作為起始物料由于 其容易聚合,不容易獲得,乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基麟也不能長久保存,也不容易獲得,四 乙基氣化錠也不是常規(guī)的氣化試劑,售價(jià)很高,使規(guī)?;a(chǎn)原料成本大大提高,而且總體 反應(yīng)收率較低,成本遠(yuǎn)高于市場價(jià)格。
[0015] 路線 Ξ:
[0016]
[0017] 專利W02008/045419報(bào)道的合成路線使用化)-3-(2,2-二甲基-l,3-二氧戊環(huán)-4- 基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋作為起始物料,用高儘酸鋼水溶液進(jìn)行選擇性氧化,再使用氯化 亞諷經(jīng)過亞硫酷化,次氯酸鋼氧化橫酷化,使用Ξ乙胺Ξ氣化氨氣化,使用濃鹽酸去保護(hù)基 團(tuán),并關(guān)環(huán),最后使用苯甲酯氯保護(hù)徑基,純化后得到產(chǎn)品。此方法使用的起始物料提純難 度大,故不易購買,使用氯化亞諷經(jīng)過亞硫酷化,次氯酸鋼氧化橫酷化會(huì)使反應(yīng)的廢水量 大,用Ξ乙胺Ξ氣化氨氣化對(duì)搪瓷蓋設(shè)備有腐蝕,對(duì)設(shè)備要求比較高,同時(shí)工藝操作繁瑣, Ξ廢量較大,不符合規(guī)?;a(chǎn)要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[001引本發(fā)明提供一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制備 方法,本發(fā)明所有原料均廉價(jià)易得,大大降低生產(chǎn)成本,同時(shí)工藝操作連貫簡便,Ξ廢低于 常規(guī)方法。
[0019] 本發(fā)明的一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制備方 法,包括:起始物料D-甘露醇經(jīng)過丙酬保護(hù)、高艦酸鋼氧化后,與自制的葉麗德試劑發(fā)生 wi tting反應(yīng),然后使用高儘酸鋼水溶液進(jìn)行選擇性氧化,再經(jīng)過橫酷化,及氣化鐘氣化后, 使用濃鹽酸保護(hù)基團(tuán)并關(guān)環(huán),最后使用苯甲酯氯保護(hù)徑基,純化后得到最終產(chǎn)物3,5-二苯 甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋。
[0020] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案,具體包括如下步驟:
[0021] 1)于丙酬溶液中加入D-甘露醇和氯化亞錫,攬拌均勻后加入2,2-二甲氧基丙烷進(jìn) 行反應(yīng),反應(yīng)畢,減壓濃縮除去丙酬并加入二氯甲燒攬拌均勻后,分批加入第一緩沖液中, 控制抑=8~9,攬拌后分液,取有機(jī)相純水洗涂后干燥、減壓濃縮后得到雙丙酬-D-甘露醇;
[0022] 2)將雙丙酬-D-甘露醇溶解于二氯甲燒中,加入高艦酸鋼,控溫并滴加第二緩沖液 攬拌反應(yīng),反應(yīng)畢,離屯、,濾餅用二氯甲燒洗涂至無產(chǎn)品,濾液干燥后得反應(yīng)液1;
[0023] 3)于有機(jī)溶劑中攬拌加入Ξ苯基麟和2-漠丙酸乙醋,升溫回流反應(yīng)析出白色固體 后降至室溫,離屯、得白色固體;將白色固體用沉淀劑打漿后離屯、,濾餅加入第一緩沖液中, 控制抑=8~9,攬拌反應(yīng)后過濾,濾餅烘干得自制的葉麗德試劑:乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基 麟;
[0024] 4)將反應(yīng)液1和葉麗德試劑混合進(jìn)行witting反應(yīng),反應(yīng)畢,離屯、,濾餅洗涂至無產(chǎn) 品,濾液減壓濃縮后加入沉淀劑,析出固體,離屯、,濾餅洗涂至無產(chǎn)品,濾液減壓濃縮、減壓 蒸饋,收集108~112°C的饋分,即化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙 締酸乙醋;
[0025] 5)于有機(jī)溶劑中攬拌加入化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2- 丙締酸乙醋、碳酸氨鋼和乙二醇,降溫并控溫在-15~10°C時(shí)加入強(qiáng)氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng), 反應(yīng)畢,升溫并控溫0~l〇°C用澤滅劑進(jìn)行澤滅反應(yīng),離屯、,濾液分液取有機(jī)相,水相用萃取 劑萃取后合并有機(jī)相,干燥有機(jī)相得反應(yīng)液2;
[0026] 6)將反應(yīng)液2中攬拌加入Ξ乙胺,降溫并控溫20~25°C,滴加橫酷氯進(jìn)行橫化反 應(yīng),反應(yīng)畢,離屯、得濾液,為反應(yīng)液3;
[0027] 7)將反應(yīng)液3中加入氯化鐘,加熱回流反應(yīng),反應(yīng)畢,加入濃鹽酸并加熱反應(yīng),反應(yīng) 畢,離屯、,濾液減壓濃縮得黃色油狀物;
[00%] 8)于黃色油狀物中加入乙臘,攬拌均勻并冷卻后,滴加4-二甲氨基化晚、苯甲酯 氯,攬拌均勻并升溫控溫至25~30°C,滴加堿性催化劑反應(yīng),反應(yīng)畢,離屯、,濾液減壓濃縮除 去乙臘,濾餅洗涂干燥后得黃色固體,將黃色固體用提純劑提純后得最終產(chǎn)物3,5-二苯甲 酷基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋。
[00巧]具體反應(yīng)式如下:
[0030]
[0031 ]作為優(yōu)選的技術(shù)方案,所述第一緩沖液包括飽和碳酸鋼。
[0032] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案,所述沉淀劑包括正己燒或60~90°C石油酸中的一種。
[0033] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案,所述第二緩沖液包括飽和碳酸氨鋼、飽和碳酸氨鐘或5%碳 酸鋼中的一種或幾種。
[0034] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案,所述有機(jī)溶劑包括乙酸乙醋。
[0035] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案,所述強(qiáng)氧化劑包括高儘酸鐘或高儘酸鋼中的一種;氧化反 應(yīng)的溫度控制為-5~0°C。
[0036] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案,所述澤滅劑包括硫代硫酸鋼或亞硫酸氨鋼中的一種;萃取 劑包括乙酸乙醋、二氯甲燒或二氯乙燒中的一種或幾種。
[0037] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案,所述堿性催化劑包括Ξ乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、碳酸鐘 或碳酸鋼中的一種或幾種。
[0038] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案,所述提純劑包括甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或幾種。
[0039] 本發(fā)明的一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制備方 法,所有原料都是易得、價(jià)格低廉的,使生產(chǎn)成本大大降低,同時(shí)工藝操作連貫簡便,Ξ廢低 于文獻(xiàn)報(bào)道的方法,具有W下有益效果:
[0040] 1、使用易得、并且廉價(jià)的原料,如D-甘露醇,Ξ苯基麟、2-漠丙酸乙醋、氣化鐘等;
[0041] 2、大部分中間體都不需要提純,直接進(jìn)行下一步,大大提高了工藝的連貫性;
[0042] 3、使用氣化鐘作為氣化試劑可W減少氣化設(shè)備投入費(fèi)用;
[0043] 4、各步反應(yīng)收率都較高,同時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量都符合要求;
[0044] 5、Ξ廢量較少,減輕工廠環(huán)保壓力,符合國情;
[0045] 6、改進(jìn)了最終產(chǎn)品的純化方法,簡單高效。
【具體實(shí)施方式】
[0046] 下面用具體實(shí)例予W說明本發(fā)明,應(yīng)該理解的是,實(shí)例是用于說明本發(fā)明而不是 對(duì)本發(fā)明的限制,本發(fā)明的范圍與核屯、內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加 W確定。
[0047] 本發(fā)明的一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制備方 法,具體包括如下步驟:
[004引1)向反應(yīng)蓋里先加入50化丙酬、分批加入100kg D-甘露醇和1kg氯化亞錫,攬拌1 小時(shí)??販?0°C-25°C加入120kg 2,2-二甲氧基丙烷,升溫至35-40°C反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)畢,減 壓濃縮除去丙酬,殘余物加入二氯甲燒攬拌均勻。在另一個(gè)反應(yīng)蓋中加入飽和碳酸鋼水溶 液約50化,將上述殘余物分批加入至飽和碳酸鋼水溶液中,控制體系PH=8-9。加畢,室溫?cái)?拌30分鐘,分液,取有機(jī)相,有機(jī)相用純化水洗涂。有機(jī)相用無水硫酸鋼干燥,減壓濃縮至干 得到類白色固體雙丙酬-D-甘露醇10化g,收率:70.9%。
[0049] 2)向反應(yīng)蓋里加入37化二氯甲燒,攬拌下加入100kg雙丙酬-D-甘露醇,得到無色 澄清液,加入98kg高艦酸鋼,控溫20°C-25 °C緩慢滴加30L飽和碳酸氨鋼水溶液,滴畢攬拌反 應(yīng)1-2小時(shí)。反應(yīng)畢,離屯、,固體用二氯甲燒洗至無產(chǎn)品,濾液用無水硫酸鋼攬拌干燥,離屯、 除去干燥劑,得產(chǎn)品溶液,直接用于下一步反應(yīng),命名為反應(yīng)液1。
[(K)加]3)向反應(yīng)蓋里先加入90化乙酸乙醋、攬拌下加入350kgS苯基麟、245kg 2-漠丙酸 乙醋,升溫至回流攬拌反應(yīng)16小時(shí),析出大量白色固體。反應(yīng)畢,冷卻至室溫,離屯、,得到白 色固體。將固體用正己燒打漿3小時(shí),離屯、,固體加入到飽和碳酸鋼溶液中,控制體系PH=8- 9,攬拌2小時(shí),過濾,得到黃色固體粉末,固體烘干得到乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基麟420kg, 收率87 %。
[0051] 4)向反應(yīng)蓋里先加入上述反應(yīng)液1,攬拌下加入310kg乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基 麟,20°C-25°C攬拌反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)畢,離屯、,濾餅用二氯甲燒淋洗至無產(chǎn)品為止,濾液40~ 45°C減壓濃縮至干,濃縮物冷卻至25~30°C,加入50化正己燒析出固體。離屯、,濾餅用正己 燒淋洗至無產(chǎn)品為止,濾液40~45°C減壓濃縮至干,然后油累減壓蒸饋,收集108~112°C的 饋分,即得化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋120kg收率: 73%。
[0化2] 5)向反應(yīng)蓋中加入800L乙酸乙醋,攬拌下加入120kg化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二 氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋、140kg碳酸氨鋼、139.2kg乙二醇,降溫至-10~-5 °C, 控溫-5~0°C緩慢加入220kg 40%高儘酸鋼水溶液。反應(yīng)畢,控溫0~10°C用72化25%亞硫 酸氨鋼溶液巧滅反應(yīng),離屯、。濾液分液,取有機(jī)相,水相用12化乙酸乙醋萃取一次。合并有機(jī) 相,用無水硫酸鋼干燥,離屯、,直接進(jìn)行下一步反應(yīng),命名為反應(yīng)液2。
[0化3] 6)向反應(yīng)蓋中加入上述反應(yīng)液2,攬拌下加入73.4kgS乙胺,體系冷卻到5~10°C, 控制體系內(nèi)溫在20~25°C,緩慢滴加65.3kg橫酷氯。反應(yīng)畢,反應(yīng)液離屯、,濾液直接進(jìn)行下 一步反應(yīng),命名為反應(yīng)液3。
[0054] 7)向反應(yīng)蓋中加入上述反應(yīng)液3,加入42kg氣化鐘,緩慢加熱到回流反應(yīng)5小時(shí),反 應(yīng)畢,加入42kg濃鹽酸,加熱到85-90°C,攬拌保溫反應(yīng)2小時(shí)。次日,反應(yīng)液離屯、,得到濾液。 濾液減壓濃縮至干,得到黃色油狀物,不純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[005引 8)向反應(yīng)蓋中加入上述油狀物,360L乙臘,攬拌20分鐘,反應(yīng)液冷卻到10°C,并向 反應(yīng)體系中加入4-二甲氨基化晚,控溫10°CW下,緩慢滴加82.7kg苯甲酯氯,滴加完畢后, 升溫至20°C,控溫25~30°C緩慢滴加74.2kgS乙胺,滴畢,保溫反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)畢,將反應(yīng) 液離屯、,濾液減壓濃縮除去2Λ的乙臘,濾餅用20化乙酸乙醋洗涂兩次,合并有機(jī)相,有機(jī)相 分別用20化純化水、200L飽和碳酸氨鋼、200L飽和食鹽水洗涂,用無水硫酸鋼干燥,45~50 °(:下減壓濃縮至干,得到黃色固體約70kg,殘余物加入30化甲醇加熱至30-35 °C攬拌2小時(shí), 緩慢降溫至0-5°C攬拌2小時(shí),冷卻析晶,過濾,50~60°C減壓烘干得3,5-二苯甲酯基-2-去 氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋l(Ukg,收率:48.4%,純度W化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二 氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋計(jì),產(chǎn)品純度98.7 %。
[0056] 本實(shí)施例的一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制備 方法,所有原料都是易得、價(jià)格低廉的,使生產(chǎn)成本大大降低,同時(shí)工藝操作連貫簡便,Ξ廢 低于文獻(xiàn)報(bào)道的方法,具有W下有益效果:
[0057] 1、使用易得、并且廉價(jià)的原料,如D-甘露醇,Ξ苯基麟、2-漠丙酸乙醋、氣化鐘等; [005引2、大部分中間體都不需要提純,直接進(jìn)行下一步,大大提高了工藝的連貫性;
[0059] 3、使用氣化鐘作為氣化試劑可W減少氣化設(shè)備投入費(fèi)用;
[0060] 4、各步反應(yīng)收率都較高,同時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量都符合要求;
[0061] 5、Ξ廢量較少,減輕工廠環(huán)保壓力,符合國情;
[0062] 6、改進(jìn)了最終產(chǎn)品的純化方法,簡單高效。
[0063] W上所述的實(shí)施例只是本發(fā)明的較佳的方案,并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限 審IJ,在不超出權(quán)利要求所記載的技術(shù)方案的前提下還有其它的變體及改型。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種3,5-二苯甲?;?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯的制備方法,其特征在 于,包括: 起始物料D-甘露醇經(jīng)過丙酮保護(hù)、高碘酸鈉氧化后,與自制的葉麗德試劑發(fā)生witting 反應(yīng),然后使用高錳酸鈉水溶液進(jìn)行選擇性氧化,再經(jīng)過磺?;胺浄?,使用濃 鹽酸保護(hù)基團(tuán)并關(guān)環(huán),最后使用苯甲酰氯保護(hù)羥基,純化后得到最終產(chǎn)物3,5-二苯甲?;?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯的制 備方法,其特征在于,具體包括如下步驟: 1) 于丙酮溶液中加入D-甘露醇和氯化亞錫,攪拌均勻后加入2,2_二甲氧基丙烷進(jìn)行反 應(yīng),反應(yīng)畢,減壓濃縮除去丙酮并加入二氯甲烷攪拌均勻后,分批加入第一緩沖液中,控制 ρΗ=8~9,攪拌后分液,取有機(jī)相純水洗滌后干燥、減壓濃縮后得到雙丙酮-D-甘露醇; 2) 將雙丙酮-D-甘露醇溶解于二氯甲烷中,加入高碘酸鈉,控溫并滴加第二緩沖液攪拌 反應(yīng),反應(yīng)畢,離心,濾餅用二氯甲烷洗滌至無產(chǎn)品,濾液干燥后得反應(yīng)液1; 3) 于有機(jī)溶劑中攪拌加入三苯基膦和2-溴丙酸乙酯,升溫回流反應(yīng)析出白色固體后降 至室溫,離心得白色固體;將白色固體用沉淀劑打漿后離心,濾餅加入第一緩沖液中,控制 ρΗ=8~9,攪拌反應(yīng)后過濾,濾餅烘干得自制的葉麗德試劑:乙氧甲酰基亞乙基三苯基膦; 4) 將反應(yīng)液1和葉麗德試劑混合進(jìn)行witting反應(yīng),反應(yīng)畢,離心,濾餅洗滌至無產(chǎn)品, 濾液減壓濃縮后加入沉淀劑,析出固體,離心,濾餅洗滌至無產(chǎn)品,濾液減壓濃縮、減壓蒸 餾,收集108~112°C的餾分,SP(E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙烯 酸乙酯; 5) 于有機(jī)溶劑中攪拌加入(E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙烯 酸乙酯、碳酸氫鈉和乙二醇,降溫并控溫在-15~10°C時(shí)加入強(qiáng)氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng),反應(yīng) 畢,升溫并控溫〇~l〇°C用淬滅劑進(jìn)行淬滅反應(yīng),離心,濾液分液取有機(jī)相,水相用萃取劑萃 取后合并有機(jī)相,干燥有機(jī)相得反應(yīng)液2; 6) 將反應(yīng)液2中攪拌加入三乙胺,降溫并控溫20~25°C,滴加磺酰氯進(jìn)行磺化反應(yīng),反 應(yīng)畢,離心得濾液,為反應(yīng)液3; 7) 將反應(yīng)液3中加入氯化鉀,加熱回流反應(yīng),反應(yīng)畢,加入濃鹽酸并加熱反應(yīng),反應(yīng)畢, 離心,濾液減壓濃縮得黃色油狀物; 8) 于黃色油狀物中加入乙腈,攪拌均勻并冷卻后,滴加4-二甲氨基吡啶、苯甲酰氯,攪 拌均勻并升溫控溫至25~30°C,滴加堿性催化劑反應(yīng),反應(yīng)畢,離心,濾液減壓濃縮除去乙 腈,濾餅洗滌干燥后得黃色固體,將黃色固體用提純劑提純后得最終產(chǎn)物3,5_二苯甲?;?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3,5-二苯甲?;?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法,其特征在于,所述第一緩沖液包括飽和碳酸鈉。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3,5-二苯甲?;?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法,其特征在于,所述沉淀劑包括正己烷或60~90°C石油醚中的一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3,5-二苯甲?;?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法,其特征在于,所述第二緩沖液包括飽和碳酸氫鈉、飽和碳酸氫鉀或5%碳酸鈉中的 一種或幾種。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法,其特征在于,所述有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法,其特征在于,所述強(qiáng)氧化劑包括高錳酸鉀或高錳酸鈉中的一種;氧化反應(yīng)的溫度控 制為-5~0°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3,5-二苯甲?;?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法,其特征在于,所述淬滅劑包括硫代硫酸鈉或亞硫酸氫鈉中的一種;萃取劑包括乙酸 乙酯、二氯甲烷或二氯乙烷中的一種或幾種。9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3,5-二苯甲?;?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法,其特征在于,所述堿性催化劑包括三乙胺、Ν,Ν-二異丙基乙基胺、碳酸鉀或碳酸鈉 中的一種或幾種。10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3,5_二苯甲?;?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯的 制備方法,其特征在于,所述提純劑包括甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或幾種。
【文檔編號(hào)】C07D307/33GK106083773SQ201610378165
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年5月31日
【發(fā)明人】韓方津
【申請(qǐng)人】杭州惠諾醫(yī)藥科技有限公司
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