7?苯乙酰氨基?3?丙烯基?4?頭孢烯酸對甲氧基芐酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種7?苯乙酰氨基?3?丙烯基?4?頭孢烯酸對甲氧基芐酯的制備方法，涉及頭孢類醫(yī)藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域。包括下列步驟：（1）將化合物Ⅰ、溴化鈉、碘化鉀、三苯基膦在二氯甲烷和水的混合液中進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物Ⅲ；（2）步驟（1）反應(yīng)結(jié)束后，分出步驟（1）水層，步驟（1）有機(jī)層滴加堿液進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物Ⅳ；（3）步驟（2）反應(yīng)結(jié)束后，分離回收步驟（2）水層，循環(huán)用于步驟（1）反應(yīng)中，減少溴化鈉和碘化鉀的加入量；步驟（2）有機(jī)層加入溶劑和乙醛進(jìn)行Wittig反應(yīng)，制得化合物Ⅴ。本發(fā)明在加堿液生成化合物Ⅳ后，水相可以循環(huán)套用于下次反應(yīng)，節(jié)省了溴化鈉和碘化鉀的使用，降低了生產(chǎn)成本。
【專利說明】
7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯的制備 方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及頭孢類醫(yī)藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 7-氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸(7-APCA)是生產(chǎn)頭孢丙烯的母核。文獻(xiàn)報道的制備 方法包括：1、從7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)出發(fā)，經(jīng)過有機(jī)硅烷試劑保護(hù)，碘代以及在強(qiáng)堿無 水條件下與乙醛反應(yīng)制備;2、以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯(GCLE) 為原料，經(jīng)季膦化、丙烯基化，分別脫除4-羧基和7-氨基保護(hù)基制備。第1條制備路線盡管原 料易得，反應(yīng)步驟短，但是要求反應(yīng)體系無水，產(chǎn)品E式比例和有關(guān)物質(zhì)偏大，工業(yè)化生產(chǎn)7-APCA多采用第2條路線，以GCLE為起始原料，通過季膦化、丙烯基化引入3-丙烯基，再脫除4-對甲氧基芐基和7-苯乙?；?，獲得7-APCA。
[0003] 在以GCLE為起始原料制備7-APCA過程中，首先需要GCLE和碘化鈉反應(yīng)，將3-氯甲 基轉(zhuǎn)化成3-碘甲基，引入三苯基膦得到季膦化物，在堿存在下與乙醛水溶液縮合發(fā)生丙烯 基化，得到7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯。該過程是從GCLE出發(fā)，制備 7-APCA的關(guān)鍵過程。按已知的方法，用苯酚處理7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲 氧基芐酯，脫除4-對甲氧基芐基，用青霉素?；该摮?-苯乙?；?，制得7-APCA。
[0004] 在中國專利CN102030762A，報道了以三氯甲烷為反應(yīng)溶劑，GCLE先與碘化鈉、三苯 基膦反應(yīng)，再加入氫氧化鈉溶液反應(yīng)，分出水層后，加入異丙醇與過量的乙醛反應(yīng)，異丙醇 做結(jié)晶溶劑，制備7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯，該過程使用三氯甲 烷做溶劑，毒副作用比較大，碘化鈉價格昂貴且沒有回收利用，異丙醇做結(jié)晶溶劑，由于異 丙醇與水共沸，不好回收，產(chǎn)品制造成本高。在中國專利CN1694888A中，報道了以二氯甲烷 為反應(yīng)溶劑，GCLE與碘化鈉、三苯基膦發(fā)生季膦化反應(yīng)，再加入氫氧化鈉溶液反應(yīng)，分出水 層后，加入DMF與過量的無水乙醛反應(yīng)，異丙醇做結(jié)晶溶劑，制備7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4_頭孢烯酸對甲氧基芐酯，在該制備過程中產(chǎn)生的DMF廢水不好處理，且存在與中國專利 CN102030762A面臨同樣的碘化鈉沒有回收利用和異丙醇回收困難問題。
[0005] 綜上所述，已知的從GCLE出發(fā)制備7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲氧基 芐酯過程中均存在使用昂貴的碘化鈉，沒有循環(huán)使用，造成生產(chǎn)成本高;異丙醇作為結(jié)晶溶 劑無法回收套用，DMF廢水不好處理，為了克服從GCLE出發(fā)制備7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯過程中所存在的問題，有必要對其進(jìn)行深入研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲 氧基芐酯的制備方法，該方法在加堿液生成化合物IV穩(wěn)定態(tài)的季膦鹽后，水相可以循環(huán)套 用于下次反應(yīng)，節(jié)省了溴化鈉和碘化鉀的使用，降低了生產(chǎn)成本。
[0007] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：一種7-苯乙酰氨基-3-丙烯 基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯的制備方法，包括下列步驟： (1) 將化合物I 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯、溴化鈉、碘化鉀、 三苯基膦在二氯甲烷和水的混合液中進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物m; (2) 步驟(1)反應(yīng)結(jié)束后，分出步驟(1)水層，步驟(1)有機(jī)層滴加堿液進(jìn)行反應(yīng)，得到化 合物IV; (3) 步驟(2)反應(yīng)結(jié)束后，分離回收步驟(2)水層，循環(huán)用于步驟（1)反應(yīng)中，由于步驟 (2)水層中含有溴離子和碘離子，從而減少溴化鈉和碘化鉀的加入量;步驟(2)有機(jī)層加入 溶劑和乙醛進(jìn)行Wittig反應(yīng)，制得化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲氧 基芐酯;反應(yīng)方程式如下：
[0008] 優(yōu)選的，步驟（1)中：化合物I、溴化鈉、碘化鉀、三苯基膦的摩爾比為1:1.0-1.5 : 0.1-0.5:1.0-1.5;化合物I質(zhì)量與二氯甲烷體積比為lg: 4-8mL;二氯甲烷和水的混合液中， 二氯甲烷和水兩者的體積比為1-2:1。
[0009] 進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(1)中：化合物I、溴化鈉、碘化鉀、三苯基膦的摩爾比為1:1.2: 0.2：1.2〇
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(1)中：化合物I質(zhì)量與二氯甲烷體積比為lg: 6mL;二氯甲烷和 水的混合液中，二氯甲烷和水兩者的體積比為1.5:1。
[0011]優(yōu)選的，向回收的步驟(2)水層中，補(bǔ)加步驟（1)首次溴化鈉和碘化鉀用量5-20%的 溴化鈉和碘化鉀，再加入首次用量的二氯甲烷、三苯基膦，化合物I，攪拌，進(jìn)行步驟（1)反 應(yīng)，之后重復(fù)步驟(2)和步驟(3)反應(yīng)，得到化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸 對甲氧基芐酯;步驟(2)水層，循環(huán)用于步驟(1)反應(yīng)中。在套用過程中，步驟(2)水層顏色加 深或出現(xiàn)少量固體，可以通過加活性炭脫色過濾出固體的方法解決。
[0012] 優(yōu)選的，步驟（1)中：反應(yīng)溫度為35-40 °C ;用鹽酸、硫酸或三氟乙酸控制反應(yīng)過程 pH為2-3。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟（1)中：反應(yīng)溫度為回流溫度，回流溫度即二氯甲烷的沸點溫 度。
[0014]步驟（1)中：反應(yīng)物7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯、溴化鈉、 碘化鉀、三苯基膦、二氯甲烷、水可以任何次序加入。
[0015]優(yōu)選的，步驟(2)中：堿液為氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液;堿液質(zhì)量濃度為2%_10%; 反應(yīng)過程的pH為10-12。
[0016]進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(2)中：堿液為氫氧化鈉水溶液;堿液質(zhì)量濃度為2.5%;反應(yīng)過 程的pH為11。
[0017] 優(yōu)選的，步驟(3)中：步驟（2)有機(jī)層降低溫度至-20~-10°C，加入異丙醇、水和乙 醛進(jìn)行Witt ig反應(yīng)，乙醛與步驟（1)中化合物I的摩爾比為10-15:1 ;Wittig反應(yīng)結(jié)束后，加 入硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉的水溶液洗滌分層，有機(jī)相濃縮回收二氯甲烷，剩 余物加入甲醇和水析晶，制得化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐 酯。
[0018] 進(jìn)一步優(yōu)選的，乙醛與步驟（1)中化合物I的摩爾比為10:1 ;Wittig反應(yīng)結(jié)束后，用 15%硫代硫酸鈉水溶液洗滌后分層，濃縮回收二氯甲烷;向殘余物加入化合物I質(zhì)量6倍體積 的甲醇和3倍體積的水，攪拌分散固體，降溫0-5°C，使產(chǎn)物析出完全，用體積比2:1的甲醇和 水溶液洗滌，過濾，烘干得到7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯。
[0019] 采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于:本發(fā)明制備方法不同于現(xiàn)有已知的生 產(chǎn)方法，在加堿液氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液生成穩(wěn)定態(tài)的季膦鹽后，含有溴化鈉和碘化 鈉，或者溴化鉀和碘化鉀的水相可以循環(huán)套用于下次反應(yīng)，充分利用價格昂貴的溴化鈉和 碘化鉀，節(jié)省了溴化鈉和碘化鉀的使用，降低了生產(chǎn)成本;步驟（1)中使用溴化鈉和碘化鉀 的混合物，使得反應(yīng)時間短，加快了反應(yīng)速度，而且由于溴化鈉的使用，降低了原料成本;在 結(jié)晶過程中，選用價格低容易回收的甲醇替代價格高且不好回收的異丙醇作結(jié)晶溶劑，降 低了生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0020] 為了更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實施例作進(jìn)一步的說明，但本 領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，本發(fā)明并不限于這些實施例。
[0021] 實施例1: (1)將30.75g(0.063mol)化合物I 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐 酯、8.(^(0.077111〇1)溴化鈉、2.048(0.012111〇1)碘化鉀，19.88(0.075111〇1)三苯基膦依次加入 到185mL二氯甲烷和125mL水的混合液中，通過加入2mol/L的鹽酸控制反應(yīng)過程pH為2-3,攪 拌均勻，升溫回流反應(yīng)2小時，得到化合物ΙΠ ，用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程（當(dāng)化合物I降低為0.5% 以下時，反應(yīng)結(jié)束）。
[0022] (2)2小時后反應(yīng)基本結(jié)束，靜止分層，將有機(jī)層二氯甲烷層降溫至0-5°C，滴加質(zhì) 量濃度3%的氫氧化鈉水溶液100mL，控制溫度在5-10°C，滴加控制在30-60分鐘，滴加完畢， 反應(yīng)過程的pH為11，反應(yīng)60分鐘，得到化合物IV。
[0023] (3)分層，上層水層回收套用于步驟（1)反應(yīng)中；下層有機(jī)相二氯甲烷層降溫至-20 。(：，加入50mL異丙醇和水20mL，再加入30g (0.68mol)乙醛，在-15°C，反應(yīng)15小時，HPLC監(jiān)控 化合物IV殘留，殘留1.0%之下，反應(yīng)結(jié)束，用10%硫代硫酸鈉水溶液洗滌，萃取分層，下層二 氯甲烷層濃縮，回收二氯甲烷，向殘余物中加入甲醇300mL，攪拌分散，緩慢滴加150mL水，加 完后降溫至〇_5°C，保溫2h，過濾，用甲醇與水體積比為2:1的混合液lOOmL洗滌，40°C通風(fēng)干 燥，得到白色固體24.6g化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯，收 率81 · 7%，純度97 · 2%，Z/E 比例為91 · 2/6 · 0 (HPLC)。
[0024] 實施例2: 實施例1步驟（2)反應(yīng)結(jié)束后，分離回收的步驟（2)水層中，補(bǔ)加25mL水，185mL二氯甲 烷，0.8g溴化鈉，0.2g碘化鉀，再依次加入30.75g(0.063mol) 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯、19.8g(0.075mol)三苯基膦。通過加入2mol/L的鹽酸控制反應(yīng)過程 pH為2-3攪拌均勻；升溫回流反應(yīng)2小時，用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。2h后反應(yīng)基本結(jié)束，靜止分 層，有機(jī)相二氯甲烷層，降溫至〇_5°C，按實施例1的方法進(jìn)行后面操作，得到白色固體24.5g 化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯，收率81.4%，純度97.3%，Z/E 比例為91.2/6.1 (HPLC)。
[0025] 實施例3: 按實施例1和2投料比例和操作方法，分別對步驟(2)水層套用過程進(jìn)行考察。每次得到 的步驟(2)水層加入少量活性炭脫色過濾處理，套用5次，實驗結(jié)果見下表。
[0026] 實施例4: (1)將化合物I30.75g(0.063mol) 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐 酯、8.(^(0.077111〇1)溴化鈉、2.048(0.012111〇1)碘化鉀，19.88(0.075111〇1)三苯基膦依次加入 至lj 185mL二氯甲烷和125mL水的混合液中，通過加入硫酸控制反應(yīng)過程pH為2-3攪拌均勻，升 溫回流反應(yīng)2小時，得到化合物ΙΠ ，用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。
[0027] (2)2小時后反應(yīng)基本結(jié)束，靜止分層，將二氯甲烷層降溫至0-5°C，滴加質(zhì)量濃度 3%的氫氧化鉀溶液lOOmL，滴加完畢，反應(yīng)過程的pH為11，反應(yīng)60分鐘，得到化合物IV。
[0028] (3)分層，上層水層保留套用；下層有機(jī)層降溫至-20°C，加入50mL異丙醇和水 20mL，再加入30g (0.68mol)乙醛，在-15°C，反應(yīng)15小時，用10%硫代硫酸鈉水溶液洗滌，萃 取分層，下層二氯甲烷層濃縮，回收二氯甲烷，向殘余物中加入甲醇300mL，攪拌分散，緩慢 滴加150mL水，加完后降溫至0-5°C，保溫2h，過濾，用甲醇與水體積比為2:1的混合液lOOmL 洗滌，40°C通風(fēng)干燥，得到白色固體25.2g化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸 對甲氧基芐酯，收率83.7%，純度97.5%，Z/E比例91.2/6.3(HPLC)。
[0029] 實施例5 實施例4步驟（2)反應(yīng)結(jié)束后，分離回收的步驟（2)水層中，補(bǔ)加25mL水，185mL二氯甲 烷，1.6g溴化鈉，0.408g碘化鉀，再依次加入30.75g(0.063mol) 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4_頭孢烯酸對甲氧基芐酯、19.8g(0.075mol)三苯基膦。通過加入2mol/L的鹽酸控制反應(yīng)過 程pH為2-3攪拌均勻；升溫回流反應(yīng)2小時，用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。2h后反應(yīng)基本結(jié)束，靜止 分層，有機(jī)相二氯甲烷層，降溫至〇_5°C，按實施例4的方法進(jìn)行后面操作，得到白色固體 25 . lg化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯，收率83.3%，純度 97 · 5%，Z/E 比例為91 · 0/6 · 5(HPLC)。
[0030] 實施例6: (1)將30.75g(0.063mol)化合物I 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐 酯、6.488(0.063111〇1)溴化鈉、5.238(0.0315111〇1)碘化鉀，16.528(0.063111〇1)三苯基膦依次 加入到123mL二氯甲烷和123mL水的混合液中，通過加入鹽酸控制反應(yīng)過程pH控制pH為2-3 攪拌均勻，升溫回流反應(yīng)，得到化合物ΙΠ ，用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。
[0031] (2)反應(yīng)基本結(jié)束后，靜止分層，將有機(jī)層二氯甲烷層降溫至0-5°C，滴加質(zhì)量濃度 10%的氫氧化鈉水溶液，滴加完畢，反應(yīng)過程的pH為10，得到化合物IV。
[0032] (3)反應(yīng)結(jié)束后，分層，上層水層保留套用；下層有機(jī)層降溫至-20°C，加入50mL異 丙醇和水20mL，再加入30g (0.68mol)乙醛，在-15°C，反應(yīng)15小時，用10%焦亞硫酸鈉水溶液 洗滌，萃取分層，下層二氯甲烷層濃縮，回收二氯甲烷，向殘余物中加入甲醇300mL，攪拌分 散，緩慢滴加150mL水，加完后降溫至0-5°C，保溫2h，過濾，用甲醇與水體積比為2:1的混合 液100mL洗滌，40°C通風(fēng)干燥，得到白色固體22.2 g化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯，收率73.7 %，純度96.5 %，Z/E比例90.5/6.0(HPLC)。
[0033] 實施例7 實施例6步驟（2)反應(yīng)結(jié)束后，分離回收的步驟（2)水層中，補(bǔ)加30mL水，123mL二氯甲 烷，0.324g溴化鈉，0.262g碘化鉀，再依次加入30.75g(0.063mol) 7-苯乙酰氨基-3-氯甲 基-4-頭孢稀酸對甲氧基節(jié)酯、19.8g(0.075mol)三苯基膦。通過加入2mol/L的鹽酸控制反 應(yīng)過程pH為2-3攪拌均勻;升溫回流反應(yīng)2小時，用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。2h后反應(yīng)基本結(jié)束， 靜止分層，有機(jī)相二氯甲烷層，降溫至〇-5°C，按實施例6的方法進(jìn)行后面操作，得到白色固 體23.8g化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯，收率79.0%，純度 97 · 0%，Ζ/Ε比例為 91 · 0/6 · O(HPLC)。
[0034] 實施例8: (1)將30.75g(0.063mol)化合物I 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐 酯、9.728(0.0945111〇1)溴化鈉、1.058(0.0063111〇1)碘化鉀，24.798(0.0945111〇1)三苯基膦依 次加入到246mL二氯甲燒和123mL水的混合液中，通過加入三氟乙酸控制反應(yīng)過程pH為2-3 攪拌均勻，升溫35-40°C反應(yīng)，得到化合物ΙΠ ，用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。
[0035] (2)反應(yīng)基本結(jié)束后，靜止分層，將有機(jī)層二氯甲烷層降溫至0_5°C，滴加質(zhì)量濃度 2%的氫氧化鈉水溶液，滴加完畢，反應(yīng)過程的pH為12，得到化合物IV。
[0036] (3)反應(yīng)結(jié)束后，分層，上層水層保留套用；下層有機(jī)層降溫至-20°C，加入50mL異 丙醇和水20mL，再加入30g (0.68mol)乙醛，在-15°C，反應(yīng)15小時，用10%亞硫酸氫鈉水溶液 洗滌，萃取分層，下層二氯甲烷層濃縮，回收二氯甲烷，向殘余物中加入甲醇300mL，攪拌分 散，緩慢滴加150mL水，加完后降溫至0-5°C，保溫2h，過濾，用甲醇與水體積比為2:1的混合 液100mL洗滌，40°C通風(fēng)干燥，得到白色固體24.0 g化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯，收率79.7%，純度97.8%，Z/E比例92.0/5.8 (HPLC)。 由本發(fā)明方法制備的化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸對甲氧基芐酯出 發(fā)制備7-APCA過程。
[0037] 參考例1: 100g (0.21mol)本發(fā)明方法制備的化合物V 7-苯乙酰氨基-3-丙烯基-4-頭孢烯酸 對甲氧基芐酯、320g苯酚加入1000mL反應(yīng)瓶中，加入85%磷酸1.5mL，于48-52°C攪拌反應(yīng) l〇h，轉(zhuǎn)入到醋酸乙酯600mL與1500 mL水中，室溫下逐步加入碳酸氫鈉固體，充分?jǐn)嚢?，控?水相pH值為6.9-7.1，分出水層，加入2克活性炭脫色，濾出碳后水相加入青霉素?；?0g， 30-32 °C酶解，用5%碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7.8-8.2 jPLC監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束。過濾出青霉素?；?酶，用50mL去離子水洗滌。用10%硫酸酸調(diào)節(jié)pH為3.4-3.5。0-5°C析晶lh，過濾，依次用80mL 冷水和50mL丙酮洗滌。40 °C真空干燥，得到白色固體7-APCA45.0g，純度99.2%( Z+E，HPLC)。 [0038]需要說明的是，在本發(fā)明中提及的文獻(xiàn)在本申請中引用作為參考，如同每一篇文 獻(xiàn)被單獨應(yīng)用作為參考那樣;此外應(yīng)理解，以上所述是本發(fā)明的具體實施例及所運(yùn)用的技 術(shù)原理，在閱讀了本發(fā)明的上述內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明做各種修改而不 背離本發(fā)明的精神和范圍，這些等同形式的修改同樣落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-頭抱締酸對甲氧基節(jié)醋的制備方法，其特征在于， 包括下列步驟： (1) 將化合物I 7-苯乙酷氨基-3-氯甲基-4-頭抱締酸對甲氧基節(jié)醋、漠化鋼、艦化鐘、 Ξ苯基麟在二氯甲燒和水的混合液中進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物虹； (2) 步驟(1)反應(yīng)結(jié)束后，分出步驟（1)水層，步驟(1)有機(jī)層滴加堿液進(jìn)行反應(yīng)，得到化 合物IV; (3) 步驟（2)反應(yīng)結(jié)束后，分離回收步驟（2)水層，循環(huán)用于步驟（1)反應(yīng)中，由于步驟 (2)水層中含有漠離子和艦離子，從而減少漠化鋼和艦化鐘的加入量;步驟(2)有機(jī)層加入 溶劑和乙醒進(jìn)行Wittig反應(yīng)，制得化合物V 7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-頭抱締酸對甲氧 基節(jié)醋;反應(yīng)方程式如下：02. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-頭抱締酸對甲氧基節(jié)醋的制備方 法，其特征在于，步驟（1)中：化合物I、漠化鋼、艦化鐘、Ξ苯基麟的摩爾比為1:1.0-1.5: 0.1-0.5:1.0-1.5;化合物I質(zhì)量與二氯甲燒體積比為Ig: 4-8ιΛ;二氯甲燒和水的混合液中， 二氯甲燒和水兩者的體積比為1-2:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-頭抱締酸對甲氧基節(jié)醋的制備方 法，其特征在于，步驟（1)中：化合物I、漠化鋼、艦化鐘、Ξ苯基麟的摩爾比為1:1.2:0.2: 1.2。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-頭抱締酸對甲氧基節(jié)醋的制備方 法，其特征在于，步驟（1)中：化合物I質(zhì)量與二氯甲燒體積比為lg:6mM二氯甲燒和水的混 合液中，二氯甲燒和水兩者的體積比為1.5:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-頭抱締酸對甲氧基節(jié)醋的制備方 法，其特征在于，向回收的步驟(2)水層中，補(bǔ)加步驟（1)首次漠化鋼和艦化鐘用量5-20%的 漠化鋼和艦化鐘，再加入首次用量的二氯甲燒、Ξ苯基麟，化合物I，攬拌，進(jìn)行步驟（1)反 應(yīng)，之后重復(fù)步驟(2)和步驟(3)反應(yīng)，得到化合物V 7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-頭抱締酸 對甲氧基節(jié)醋;步驟(2)水層，循環(huán)用于步驟(1)反應(yīng)中。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-頭抱締酸對甲氧基節(jié)醋的制備方 法，其特征在于，向回收的步驟(2)水層中，補(bǔ)加步驟（1)首次漠化鋼和艦化鐘用量10%的漠 化鋼和艦化鐘。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-頭抱締酸對甲氧基節(jié)醋的制備方 法，其特征在于，步驟(1)中：反應(yīng)溫度為35-40°C ;用鹽酸、硫酸或Ξ氣乙酸控制反應(yīng)過程pH 為 2-3。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-頭抱締酸對甲氧基節(jié)醋的制備方 法，其特征在于，步驟(2)中：堿液為氨氧化鋼或氨氧化鐘水溶液;堿液質(zhì)量濃度為2%-10%; 反應(yīng)過程的抑為10-12。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-頭抱締酸對甲氧基節(jié)醋的制備方 法，其特征在于，步驟(2)中：堿液為氨氧化鋼水溶液;堿液質(zhì)量濃度為2.5%;反應(yīng)過程的pH 為11。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-頭抱締酸對甲氧基節(jié)醋的制備 方法，其特征在于，步驟(3)中：步驟(2)有機(jī)層降低溫度至-20~-10°C，加入異丙醇、水和乙 醒進(jìn)行Witt ig反應(yīng)，乙醒與步驟（1)中化合物I的摩爾比為10-15:1 ;Wittig反應(yīng)結(jié)束后，加 入硫代硫酸鋼、亞硫酸氨鋼或焦亞硫酸鋼的水溶液洗涂分層，有機(jī)相濃縮回收二氯甲燒，剩 余物加入甲醇和水析晶，制得化合物V 7-苯乙酷氨基-3-丙締基-4-頭抱締酸對甲氧基節(jié) 醋。
【文檔編號】C07D501/04GK106083893SQ201610515688
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月4日
【發(fā)明人】門萬輝, 金聯(lián)明
【申請人】湖北凌晟藥業(yè)有限公司