專利名稱：一種合成手性螺環(huán)吡唑啉酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑啉酮類機(jī)化合物的制備，具體涉及ー種手性螺環(huán)吡唑啉酮的催化制備方法。
背景技術(shù)：
手性吡唑啉酮作為中間體廣泛應(yīng)用于合成復(fù)雜的手性天然產(chǎn)物片段，且越來(lái)越多的手性吡唑啉酮化合物被發(fā)現(xiàn)具有生物活性，廣泛用于多種疾病的治療。Mariappan公開(kāi)了卩比唑啉酮衍生物的抗氧化性能，不僅關(guān)注其非甾體抗炎性，還研究了吡唑啉酮衍生物在缺血性心肌病領(lǐng)域的防護(hù)功能(G. Mariappan, B. P. Saha, N. R.Bhuyan, P. R. Bharti, D. Kumar, J. Adv. Pharm. Tech. Res. 2010, I, 260)。 Ruoqun Ma在無(wú)溶劑條件下，利用微波照射，經(jīng)ー鍋法制得吡唑啉酮衍生物，其可以作為法尼酯衍生物X受體(FXR)拮抗物(R. Ma, J. Zhu, J. Liu, L. Chen, X. Shen,
H.Jiang, J. Li, Molecules 2010, 15, 3593)。Ayako Kimata為了尋■找有效的抗朊病毒，合成并研究了卩比唑啉酮化合物，其中多種吡唑啉酮衍生物顯示了抑制血小板血漿白藜蘆醇的積累的性能(A. Kimata, H.Nakagawaj R. Ohyamaj T. Fukuuchij S. Ohtaj T. Suzuki, N. Miyataj J. Med. Chem.2007，50，5053)。因此選擇高效的方法合成手性吡唑啉酮作為制備吡唑啉酮化合物エ藝中重要的一歩，吸引了許多化學(xué)家的極大注意。在有機(jī)合成領(lǐng)域，通過(guò)不對(duì)稱小分子催化的串聯(lián)反應(yīng)由于僅用少量的手性催化劑就可獲得大量新的活性物質(zhì)而成為最有效、有經(jīng)濟(jì)價(jià)值的合成手性化合物的方法。先前，開(kāi)發(fā)最多的催化體系為過(guò)渡金屬催化劑，但是由于在藥物合成中，最終產(chǎn)品不允許有痕量的有害金屬元素，所以近幾年以不含金屬的低分子量有機(jī)小分子催化的不對(duì)稱合成反應(yīng)得到了迅猛的發(fā)展。Andrea-Nekane R. Alba利用ニ苯基脯氨醇衍生物催化制備了螺環(huán)批唑啉酮化合物，該反應(yīng)產(chǎn)率良好，但是此反應(yīng)顯示出極強(qiáng)的非線性關(guān)系，對(duì)應(yīng)選擇性偏低，ee值為70%(A. -N. R. Alba, A. Zeaj G. Valero, T. Calbetj M. Font-bardia，A. Mazzantij A.Moyano and R. Rios, Eur. J. Org. Chem.，2011，1318)。Bin Wu利用手性金雞納堿衍生的伯胺與N-叔丁氧羰基-D苯甘氨酸催化ニこ烯基酮與N-未保護(hù)的吲哚酮或者N-苯基保護(hù)的吡唑酮進(jìn)行串聯(lián)(5+1)雙線邁克爾加成反應(yīng)制備螺環(huán)化合物，此エ藝產(chǎn)物收率高，對(duì)映選擇性優(yōu)秀，但是需要加熱(40°C )，長(zhǎng)時(shí)間(至少 48 小時(shí))反應(yīng)(B. ffu, J. Chen, M. -Q. Li, J. -X. Zhang, X. -P. Xu, S. -J. Ji andX. -ff. Wang. Eur. J. Org. Chem.，2012，1318)。Yu-Hua Liao利用手性雙功能硫脲作為有機(jī)催化劑催化4取代吡唑啉酮與硝基烯的邁克爾加成反應(yīng)制備具有連續(xù)的四元-三元立體異構(gòu)體的多取代吡唑啉5酮衍生物，產(chǎn)率高達(dá)98%，ee值大于99%，同時(shí)具有可接受的反式順式非對(duì)映選擇性之比(80 20 d. r.)，但是此エ藝需要在-40°C下進(jìn)行(Y.-H. Liao, W. -B. Chen, Z. -J. ffu, X. -L. Du, L. -F.Cun, X. -M. Zhang and ff. -C. Yuan, Adv. Synth. Catal. , 2010, 352, 827)。Alex Zea利用ニ級(jí)胺催化不飽和吡唑啉酮與醛類及肉桂醛類化合物反應(yīng)制備螺旋吡唑啉酮，此エ藝產(chǎn)物收率高，非對(duì)映選擇性以及對(duì)映選擇性優(yōu)秀，但是需要經(jīng)過(guò)兩步邁克爾加成反應(yīng)以及ー步醒醇縮聚反應(yīng)才能得到目標(biāo)產(chǎn)物(A. Zea, A.-N. R. Alba, A.Mazzanti, A. Moyano and R. Rios, Org. Biomol. Chem. , 2011, 9, 6519)。Andrea Mazzanti首次利用不對(duì)稱加成反應(yīng)合成了卩比唑啉3酮,此反應(yīng)的催化劑為硫脲化合物，原料為吡唑啉酮和馬來(lái)酰亞胺，此方法獲得產(chǎn)物的收率為80% 90%，但是具有只具有中等的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性(A. Mazzanti, T. Calbet, Μ.Font-Bardia, A. Moyano and R. Rios, Org. Biomol. Chem. , 2012, 10, 1645)。因此尋找一種反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、收率高、非對(duì)映選擇性之比以及對(duì)映選擇性優(yōu)秀的有機(jī)小分子催化體系制備手性螺環(huán)吡唑啉酮是很有必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種手性金雞納堿衍生的伯胺作為催化劑催化α，β -不飽和甲基酮與不飽和吡唑啉酮衍生物反應(yīng)制備手性螺環(huán)吡唑啉酮的方法。為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是ー種合成手性螺環(huán)吡唑啉酮的方法，以α，β_不飽和甲基酮以及不飽和吡唑啉酮衍生物為反應(yīng)物，以手性金雞納堿衍生的伯胺為催化劑，以鄰氟苯甲酸為添加剤，在苯類溶劑中，室溫下反應(yīng)制備得到產(chǎn)物手性螺環(huán)吡唑啉酮；
其中，所述α，β -不飽和甲基酮化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種合成手性螺環(huán)吡唑啉酮的方法，其特征在于以a，￠-不飽和甲基酮以及不飽和吡唑啉酮衍生物為反應(yīng)物，以手性金雞納堿衍生的伯胺為催化劑，以鄰氟苯甲酸為添加齊U，在苯類溶劑中，室溫下反應(yīng)得到產(chǎn)物手性螺環(huán)吡唑啉酮； 其中，所述-不飽和甲基酮化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成手性螺環(huán)吡唑啉酮的方法，其特征在于所述苯類溶劑為甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成手性螺環(huán)吡唑啉酮的方法，其特征在于所述催化劑的用量為不飽和吡唑啉酮衍生物物質(zhì)的量的15% 20%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成手性螺環(huán)吡唑啉酮的方法，其特征在于所述催化劑的用量為不飽和吡唑啉酮衍生物物質(zhì)的量的20%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成手性螺環(huán)吡唑啉酮的方法，其特征在于所述添加劑的用量為不飽和吡唑啉酮衍生物摩爾量的35% 40%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成手性螺環(huán)吡唑啉酮的方法，其特征在于所述添加劑的用量為不飽和吡唑啉酮衍生物摩爾量的40%。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成手性螺環(huán)吡唑啉酮的方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為.9 10小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成手性螺環(huán)吡唑啉酮的方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為10小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成手性螺環(huán)吡唑啉酮的方法，其特征在于所述手性金雞納堿衍生的伯胺為奎寧丁胺。
10.手性金雞納堿衍生的伯胺作為催化劑催化a，￠-不飽和甲基酮與不飽和吡唑啉酮衍生物反應(yīng)制備手性螺環(huán)吡唑啉酮的應(yīng)用； 其中，所述《，￠-不飽和甲基酮化學(xué)結(jié)構(gòu)式為其中
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種合成手性螺環(huán)吡唑啉酮的方法，以α,β-不飽和甲基酮、不飽和吡唑啉酮衍生物為反應(yīng)物，在手性金雞納堿衍生的伯胺催化下，以鄰氟苯甲酸為添加劑，在苯類溶劑中制備手性螺環(huán)吡唑啉酮的方法。此方法反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單方便，適用的底物范圍廣，官能團(tuán)兼容性高，收率最高達(dá)98%，非對(duì)映選擇性為88:12，ee值為99%，是一種全新的高效合成具有重要藥用價(jià)值和不對(duì)稱合成價(jià)值的手性螺環(huán)吡唑啉酮類化合物的方法。
文檔編號(hào)B01J31/02GK102850274SQ20121037312
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月29日
發(fā)明者王興旺, 張金鑫 申請(qǐng)人:蘇州大學(xué)