含有中鏈甘油酯的即釋型膜包衣及用其包被的基質(zhì)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明要求保護(hù)用在口服劑型如壓縮片劑及其他可口服攝入的基質(zhì)上的即釋型膜包衣組合物，其含有中鏈甘油酯作為防粘劑。所述膜包衣組合物可以直接涂于基質(zhì)，或是在基質(zhì)已用亞包衣包被后再行包被。在優(yōu)選的方面，聚合物是聚乙烯醇，而中鏈甘油酯是辛酸(8碳鏈)及癸酸(10碳鏈)的甘油單酯和二酯。還公開了包含本發(fā)明的膜包衣組合物的水性懸液、將包衣涂于基質(zhì)的方法以及經(jīng)包被的基質(zhì)本身。
【專利說明】含有中鏈甘油醋的即釋型膜包衣及用其包被的基質(zhì)
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求申請(qǐng)日為2014年1月21日的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61/929,735的優(yōu)先 權(quán)，其內(nèi)容在此通過提述并入本文。 1 .技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明設(shè)及含有中鏈甘油醋作為防粘劑的即釋型膜包衣制劑。本發(fā)明還設(shè)及具有 此類膜包衣的藥物基質(zhì)及其制備方法。
[0004] 2.發(fā)明背景
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)描述了防粘劑在膜包衣組合物中用于即釋和腸溶膜包衣應(yīng)用的用途。通 常指定的美國(guó)專利8,388,983描述了膜包衣制劑，其包含幾乎不溶于水的細(xì)粒徑防粘劑。運(yùn) 些防粘劑在室溫下單獨(dú)存在、作為膜包衣制劑的一部分和分散于水中時(shí)呈固態(tài)。盡管含有 運(yùn)些細(xì)粒徑防粘劑的膜包衣具有許多優(yōu)點(diǎn)，例如優(yōu)良的防潮性和高生產(chǎn)率，但當(dāng)使用運(yùn)些 包衣時(shí)偶見美觀問題。運(yùn)種幾乎不溶于水的細(xì)粒徑防粘劑可能存在于劑型上的標(biāo)識(shí) (logos)中，或可能作為片劑表面的斑點(diǎn)而觀察到，尤其是包衣顏色較暗時(shí)。
[0006] 因而，對(duì)于具有良好防潮特性和高生產(chǎn)率優(yōu)勢(shì)的改進(jìn)的膜包衣組合物的需求依然 存在。本發(fā)明滿足了運(yùn)種需求。
[0007] 3.發(fā)明概述
[000引令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)包被于藥物組合物上時(shí)，含有中鏈甘油醋作為防粘劑的即釋 型膜包衣制劑良好地分散于室溫水中，且在小于兩小時(shí)內(nèi)完全崩解于模擬的胃液和腸液二 者中。本發(fā)明的膜用于包被在口服基質(zhì)如片劑上達(dá)到了改進(jìn)的產(chǎn)品外觀，例如在降低可見 斑點(diǎn)數(shù)量方面，W及與現(xiàn)有技術(shù)的配制的包衣系統(tǒng)相比，達(dá)到具有相當(dāng)?shù)幕蚋玫姆莱毙?能。
[0009] 本發(fā)明設(shè)及含有中鏈甘油醋作為防粘劑的完全配制的膜包衣系統(tǒng)的開發(fā)。本發(fā)明 還設(shè)及包含中鏈甘油醋的水性分散液，通過將膜包衣材料(系統(tǒng))分散于室溫水中制備所述 水性分散液的方法，W及具有包含中鏈甘油醋的本發(fā)明膜包衣在其上干燥的可口服攝入的 基質(zhì)。
[0010] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了用于制藥及相關(guān)技術(shù)的粉末膜包衣組合物。優(yōu)選的 干粉末膜包衣組合物包括一種或多種聚合物，如聚丙締醇(下文有時(shí)縮寫為"PVA")、作為防 粘劑的中鏈甘油醋及任選的增塑劑、助流劑、色素及其他膜包衣制劑常用的添加劑。在本發(fā) 明優(yōu)選的方面，所述中鏈甘油醋包含辛酸(8碳鏈)的甘油單醋和二醋及癸酸（10碳鏈）的甘 油單醋和二醋的混合物。
[0011] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了上述膜包衣組合物在室溫水中制備的水性分散 液。所述分散液優(yōu)選地含有約5%至約40%的非水成分含量。在又一個(gè)方面，包括了用所述 包衣懸液包被可口服攝入的基質(zhì)的方法，W及通過運(yùn)些方法制備的包被的基質(zhì)。
[0012] 在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的方面，當(dāng)W本文所述的量(重量增加)包被于可口服攝入的基 質(zhì)上時(shí)，制備的即釋型膜包衣在2小時(shí)內(nèi)完全崩解于模擬的胃液和腸液中。此外，包被的可 攝入的基質(zhì)在經(jīng)包被的可口服攝入的基質(zhì)表面上具有低水平的可見斑點(diǎn)，尤其是在可能含 有標(biāo)識(shí)等的凹印區(qū)或凹雕區(qū)。即釋型膜包衣系統(tǒng)的該組合特性相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)和現(xiàn)存的市 售產(chǎn)品具有明顯優(yōu)勢(shì)。
[001引 4.發(fā)明詳述
[0014] 就本發(fā)明而言，對(duì)如下術(shù)語(yǔ)含義進(jìn)行進(jìn)一步說明：
[0015] "可口服攝入的基質(zhì)"應(yīng)當(dāng)理解為任何藥學(xué)上可接受的劑型，例如片劑、膠囊、小膠 囊，等等，或意在用于吞咽的任何其他獸用或糖果產(chǎn)品；
[0016] "干粉末"應(yīng)當(dāng)理解為摸上去相對(duì)干燥的粉末，而不是實(shí)質(zhì)上不含液體的粉末；
[0017] 。室溫"應(yīng)當(dāng)理解為一般范圍為約20°C(68°F)至約30°C(86°F)+/-3°C的平均溫度； [001引。甘油（glycerin)"意同"甘油（glycerol)"，而"甘油醋（glycerol esters)"意同 。甘油醋（glycerides)";
[0019] "模擬的胃液"是pH為約1至約5.5的介質(zhì)，其可W是經(jīng)緩沖的或未經(jīng)緩沖的、含有 酶或不含酶的;且
[0020] "模擬的腸液"是pH為約5.5至約8的介質(zhì)，其可W是經(jīng)緩沖的或未經(jīng)緩沖的、含有 酶或不含酶的。
[0021] 本發(fā)明的"膜包衣組合物"包含一種或多種聚合物、中鏈甘油醋和任選的助流劑、 色素、表面活性劑和其他膜包衣輔助劑。
[0022] 聚合物可W是膜包衣領(lǐng)域中常用的即釋膜成形劑的任一種。其可W包括:徑丙甲 纖維素(徑基丙基甲基纖維素）、徑基丙基纖維素、簇基甲基纖維素鋼、聚乙締醇(PVA)、和基 于PVA的共聚物。優(yōu)選等級(jí)的PVA是通過將聚乙酸乙締醋上的86.5至89mol %的乙酸醋基水 解而制備的PVAdPVA共聚物可W包括PVA-聚乙二醇接枝共聚物，如W商品名KO化ICOAT IR 銷售的那些，或PVA-甲基丙締酸甲醋-丙締酸共聚物，如W商品名P0VAC0AT銷售的那些。在 一些方面，所述聚合物具有足夠小的粒徑，優(yōu)選小于250微米，從而在形成水性包衣溶液時(shí) 促進(jìn)在室溫水中的溶解。運(yùn)些聚合物的兩種或更多種可W-起使用。對(duì)于本發(fā)明的許多方 面而言，PVA是優(yōu)選的聚合物。
[0023] 在大多數(shù)實(shí)施方案中，包含于本發(fā)明粉末混合物中的聚合物的量按重量約為20% 至約70%。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，其范圍是約25%至約60%，而更優(yōu)選范圍是約30%至 約50%。當(dāng)兩種或更多種聚合物一起使用時(shí)，所述聚合物的組合總量為按重量約20%至約 70%。同樣的，當(dāng)使用兩種或更多種聚合物時(shí)，優(yōu)選聚合物總量為約25%至約60%，而更優(yōu) 選是約30 %至約50 %。
[0024] 中鏈甘油醋可W是具有6至10個(gè)碳原子的脂肪族簇酸的甘油單醋、二醋和=醋。此 類酸的實(shí)例包括直鏈酸，如己酸、庚酸、辛酸(也稱為羊脂酸）、壬酸和癸酸(也稱為羊蠟酸）； W及總碳含量為6至10個(gè)原子的支鏈脂肪族簇酸。最優(yōu)選的甘油單醋、二醋和=醋在室溫保 持為液態(tài)。當(dāng)采用甘油二醋或=醋時(shí)，各分子上的簇酸模塊可W是相同的或不同的。還可W 采用醋類的混合物，所述醋類可W是具有不同簇酸的單醋、二醋或=醋。
[0025] 通常，甘油的簇酸醋是單醋、二醋和=醋的混合物。由于徑基的存在，優(yōu)選的是單 醋和二醋，下文將進(jìn)行解釋。在制備甘油醋時(shí)，常常將單醋、二醋和=醋形成在一起。醋類的 相對(duì)比率取決于制造條件和試劑比例。可W將=醋從混合物去除，但從制造角度來(lái)看，完全 去除所有痕量=醋常常不是經(jīng)濟(jì)上可行的。因此，許多市售的單醋和二醋產(chǎn)品含有低水平 的；醋，例如按重量至多10%，即甘油單醋和二醋按重量計(jì)90 %。
[0026] 同樣地，在許多情況下，市售的單醋和二醋產(chǎn)品中可能有少量的未反應(yīng)的甘油(至 多約10%)。運(yùn)些低水平的甘油的存在并不明顯影響單醋和二醋的特性。中鏈甘油醋還可W 含有少量(至多按重量10%)的高分子量甘油醋，而對(duì)其特性沒有不良影響。運(yùn)些可W包括 具有11-18個(gè)碳原子的簇酸。優(yōu)選所述中鏈甘油醋在室溫下保持為液態(tài)。
[0027] 在本發(fā)明最優(yōu)選的方面，中鏈甘油醋包含辛酸(8碳鏈)及癸酸（10碳鏈)的甘油單 醋和二醋的混合物。優(yōu)選為單辛酷基癸酸甘油醋（glycerol monocapryIocaprate)。歐洲藥 典化P)中列出的I型單辛酷基癸酸甘油醋是其一個(gè)例子，并可從Cremer 01eo，GmbH and Co. KG,化mburg,GermanyW商品名Imwitor 742購(gòu)得?？晒┻x擇的供應(yīng)商包括CoIumbus OH 的Abitec，其產(chǎn)品可W商品名化pmul MCM，EP和化pmul MCM，NF購(gòu)得。I型單辛酷基癸酸甘油 醋包含45-75%單醋，20-50%二醋，少于10%S醋和少于3%游離甘油。碳鏈分布為50-90% C8(或8個(gè)碳），10-50%C10,少于3%C12及少于1%C14。另一個(gè)優(yōu)選的單辛酷基癸酸甘油醋 包含49-61 %單醋和7 %或更少的游離甘油。
[0028] 中鏈甘油醋主要用作防粘劑W減少藥片與藥片相粘的發(fā)生，其可W發(fā)生在用基于 本發(fā)明組合物的水性懸液/分散液來(lái)對(duì)藥片等進(jìn)行膜包被的過程中。不受任何具體理論的 束縛，據(jù)信對(duì)于聚合物而言單醋和二醋作為防粘劑作用良好，因?yàn)樗鼈兙哂杏坞x徑基和簇 酸醋。中鏈甘油醋上的徑基能與聚合物鏈上的徑基形成氨鍵，而更疏水的醋基則充當(dāng)限制 聚合物鏈之間過度相連的屏障。兩種機(jī)制共同作用W防止聚合物鏈的分子間聯(lián)系，否則其 會(huì)造成粘性。所述干粉末混合物中存在的中鏈甘油醋防粘劑的總量取決于實(shí)際需要，但其 范圍可W廣至按重量約1%至約30%。優(yōu)選地，其范圍為按重量約2%至約15%，更優(yōu)選為約 3%至約7%。
[0029] 任選地使用助流劑來(lái)幫助藥片互相流過，從而產(chǎn)生光滑表面拋光。滑石和高嶺± 是優(yōu)選的助流劑。優(yōu)選等級(jí)的滑石90%的組成顆粒小于50微米，W消除包衣的可口服攝入 的基質(zhì)表面上可見斑點(diǎn)的存在。更優(yōu)選等級(jí)的滑石90%的組成顆粒小于20微米，W進(jìn)一步 減少可見斑點(diǎn)的存在，并且還增強(qiáng)分散特性。如果存在助流劑的話，其量取決于實(shí)際需要， 但其范圍可W廣至按重量約1%至約50%。優(yōu)選地，其范圍為按重量約4%至約40%，更優(yōu)選 為約10 %至約35 %。
[0030] 還可任選地添加色素，其可W是任何食物或藥學(xué)上批準(zhǔn)的色素、遮光劑或染料。例 如，所述色素可W是侶色淀、氧化鐵、二氧化鐵、天然色素或珍珠光澤色素(例如基于云母的 色素，其W商品名化ndurin銷售）。此類色素的例子列于US 4543570中，其通過提述并入本 文。當(dāng)包含色素時(shí)，該色素可用于粉末混合物中，其范圍為(按重量)約大于0至約40%色素， 優(yōu)選為約4%至約32%，更優(yōu)選為約7%至約30%。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的粉末混合 物中采用色素的量足W或有效地賦予要包被的基質(zhì)表面外層包衣所需的外觀。
[0031] 此外，所述粉末混合物還可W包含膜包衣中常見的補(bǔ)充或輔助成分。此類佐劑的 非限制性例子包括表面活性劑、助懸劑（suspension aids)、甜味劑、調(diào)味劑、增塑劑等等， 及其混合物。優(yōu)選的表面活性劑為月桂基硫酸鋼和聚山梨醇醋80。月桂基硫酸鋼是更為優(yōu) 選的表面活性劑。干膜包衣組合物可W含有的表面活性劑范圍為約0.1%至約5%，更優(yōu)選 為約1%至約4%。表面活性劑的用途和功能是增強(qiáng)膜形成過程，如現(xiàn)有技術(shù)經(jīng)常教導(dǎo)和使 用的那樣。
[0032] 用普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)干混或混合技術(shù)來(lái)制備所述粉末混合物。例如，分別 稱取各成分，將其添加至合適的裝置并共混足夠的時(shí)間，直至獲得成分基本均勻的混合物。 當(dāng)然，達(dá)到此種基本均勻所需的時(shí)間取決于批量大小及所用的裝置。添加液體(如中鏈甘油 醋）W確保不發(fā)生顯著的聚集或分離。運(yùn)可W通過在共混期間逐步向干成分添加液體中鏈 甘油醋來(lái)完成。還可W采用預(yù)先共混，其中首先將所述液體中鏈甘油醋添加至部分干成分， 然后添加剩余的干材料。預(yù)先共混物可W大量制備，并按需使用W減少較小批量所需的混 合時(shí)間。在所有情況下，當(dāng)將所述液體中鏈甘油醋添加至干成分時(shí)，必須將組分混合一段足 W確保勻質(zhì)性的時(shí)間。
[0033] 如上文所述，批量大小根據(jù)需要而變化。合適的共混設(shè)備非限制性例子包括擴(kuò)散 混合器，如橫向流、V-混合器、或hub混合器，其可獲取自化tterson-Kel Iy，或常規(guī)混合器， 如可W使用Rube;rg/Azo、Readco/CVM或Servolift混合器。前述制劑的共混還可W通過將成 分加工為顆粒形式來(lái)完成，W產(chǎn)生非粉塵的顆粒包衣組合物，其方法包括但不限于濕法制 粒(wet massing)、流化床造粒、噴霧造粒和干燥壓粒(diy compaction)、滾轉(zhuǎn)壓粒(roller compaction)或重?fù)?slugging)。其他共混方式對(duì)于普通技術(shù)人員是明顯的。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明的一些優(yōu)選的干膜包衣組合物包括：
[00北1
[i
1234567 從上表可W看出，優(yōu)選的干膜包衣組合物會(huì)包括上文所述的至少一個(gè)聚合物和中 鏈甘油醋。附加的成分如果包含在內(nèi)的話，會(huì)導(dǎo)致聚合物和中鏈甘油醋的量成比例降低，但 兩個(gè)組分會(huì)繼續(xù)處在本文所述的范圍內(nèi)，從而干混物中所有成分的總量按重量為100%。 2 出于說明而非限制的目的，可W通過將100克上述共混的粉末混合物分散于400克 3 室溫水中，來(lái)形成具有約20%非水成分的水性分散液。將水盛入合適的容器，即直徑約等于 4 最終懸液深度的容器。將低剪切混合器(優(yōu)選其具有直徑約為混合容器直徑=分之一的混 5 合刀片）降入水中并打開，從而由容器邊緣向下至約略高于混合刀片處產(chǎn)生滿流W避免空 6 氣滯留。將100克的干膜包衣組合物W干粉末不會(huì)過度積累的添加速率添加至滿流。調(diào)整混 7 合刀片的速度和深度W避免將空氣卷入懸液，從而避免起泡。低速(優(yōu)選為35化pm或更低） 攬拌懸液一段時(shí)間，所述時(shí)間足W確保形成勻質(zhì)混合物。用上述批量大小作為前導(dǎo)，需要約 45分鐘的混合時(shí)間。然后懸液可即用于噴涂于藥物基質(zhì)等之上。普通技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，有 許多方法來(lái)制備固體在水中基本勻質(zhì)的混合物，并且本發(fā)明的范圍絕不取決于所使用的裝 置。預(yù)期的是，合適的水性分散液在其中含有約5%至約40%，優(yōu)選約15%至約35%的非水 成分。
[0039] 在本發(fā)明更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供了用本發(fā)明的膜包衣制劑包被的可口服攝 入的基質(zhì)。經(jīng)包被的基質(zhì)具有優(yōu)良的外觀和均勻性W及在潮濕和氧環(huán)境中增強(qiáng)的穩(wěn)定性。
[0040] 如下文實(shí)施例將描述的，所述方法包括將膜包衣組合物W水性懸液涂在可口服攝 入的基質(zhì)的表面?？蓪⑺瞿ぐ掠米鞒Ｓ糜诎淮祟愔破返腻?pan)包衣或噴霧包衣工 藝的一部分。所涂包衣的量取決于一些因素，包括膜包衣的性質(zhì)和功能性、要包被的基質(zhì)及 涂覆包衣所采用的裝置等等。在本發(fā)明的一些即釋應(yīng)用中，所述基質(zhì)是片劑且包被至約 2.5 %至約5.0 %的理論重量增量。優(yōu)選地，理論重量增量為所述基質(zhì)的重量約1.0 %至約 4.5%，更優(yōu)選的理論重量增量為約2.0%至約4.0%。如上文所述，本發(fā)明的包衣溶液除所 述粉末混合物和水之外還可W包含輔助成分。
[0041 ]上文所述經(jīng)包被的可口服攝入的基質(zhì)還可W含有亞包衣膜，其包被在所述可口服 攝入的基質(zhì)和本發(fā)明的包含中鏈甘油醋的膜包衣之間。所選擇的亞包衣優(yōu)選基于可食用的 膜包衣組合物，其可兼容并粘附于可口服攝入的基質(zhì)及本發(fā)明的包衣二者。因此，技術(shù)人員 可W從各種各樣的制藥或食品工業(yè)可接受的包衣進(jìn)行選擇，用作本發(fā)明的亞包衣。還將所 述亞包衣涂于基質(zhì)上W為可口服攝入的基質(zhì)提供約0.25%至約5.0%重量增量。
[0042] 無(wú)論所采用的方法或膜包衣組合物包含的具體材料如何，本發(fā)明的可口服攝入的 基質(zhì)都包含聚合物和中鏈甘油醋。 5.實(shí)施例
[0043] 如下實(shí)施例用于提供對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說明，但絕非意圖W任何方式限制本發(fā)明 的有效范圍。所有成分W重量百分比（％ )表示。
[0044] 實(shí)施例1
[0045] 用于本發(fā)明的干包衣組合物的優(yōu)選制劑如下：
[0046]
干膜包衣組合物的制備:
[004引通過將所有干成分(PVA，滑石，月桂基硫酸鋼和二氧化鐵)添加至實(shí)驗(yàn)室混合器中 并共混5分鐘直至產(chǎn)生勻質(zhì)混合物，從而制備干膜包衣組合物。然后將唯一的液體組分，單 辛酷基癸酸甘油醋，逐步加入干混合物，并在引入所有液體后將總混合物再共混2分鐘。
[00例水性分散液的制備:
[0050]將干膜包衣組合物（100克)分散于400克的室溫水中，W制備具有20%w/w非水成 分的水性包衣懸液。將水盛入容器，所述容器具有約等于最終懸液深度的直徑。將低剪切混 合器降入水中并打開，從而由容器邊緣向下至約略高于混合刀片處產(chǎn)生滿流W避免空氣滯 留。將100克的干膜包衣組合物W干粉末不會(huì)過度積累或起泡的添加速率添加至滿流。調(diào)整 混合刀片的速度和深度W避免將空氣卷入懸液，從而避免起泡。低速(優(yōu)選為35化pm或更 低)攬拌懸液45分鐘，W形成適于包衣的勻質(zhì)水性分散液。
[0051 ] 片劑的包衣
[0052]在配備了鍋插件（直徑為15")和一個(gè)噴槍（裝有孔徑為1mm的噴嘴）的0'化ra LabCoat全穿孔側(cè)面通風(fēng)包衣鍋（O'Hara LabCoat fully perforated side-vented coating pan)中，用上述的水性分散液來(lái)噴涂2.5千克批量的凸面安慰劑藥片（IOmm直徑）。 平均包衣參數(shù)為:入口溫度（IT)76°C，排放溫度化T)48°C，包衣床溫(BT)45°C，氣流297立方 米Ar，水中的差壓-0.1 in.，霧化氣壓(AP) 1.4bar，鍋速度(pan speed，PS) 18巧m。在30克/ 分鐘的噴涂速率處未見藥片與藥片或藥片與包衣鍋相粘。將4.0%的理論包衣重量增量涂 于藥片上。所得的包被的藥片是光滑的、非粘性的且有光澤的。
[0版3] 濕氣滲透速率的確定:
[0054]首先通過將分散液相繼噴涂至固定在加熱至60°C的金屬板上的聚對(duì)苯二甲酸乙 二醇醋(PET)平坦表面上，從上述水性分散液制備鑄型膜(cast film)樣品，來(lái)確定濕氣滲 透速率(MVTR)。進(jìn)而獲得100微米厚的膜用于測(cè)試。在Mocon化rmaTran-W 1/50單元上測(cè)量 所述膜的MVTR，其中W80 %畑梯度在25 °C測(cè)試樣品。由實(shí)施例1的制劑制備的鑄型膜的MVTR 為95克出0/天/m2。
[00巧]包衣藥片的視覺評(píng)估
[0056] 仔細(xì)觀察了 100片隨機(jī)挑選的藥片上小白斑點(diǎn)的存在情況。100片藥片僅有9片在 其表面具有至少一個(gè)非常小的斑點(diǎn)。未觀察到標(biāo)識(shí)填充。
[0057] 崩解測(cè)試:
[0058] 根據(jù)USP崩解法進(jìn)行了崩解測(cè)試。如前文所述制備了 6片藥片并置于籃中，所述籃 裝配并浸于模擬胃液(0.IN HCl，pH 1.2)或模擬腸液(pH 6.8憐酸鹽緩沖液）中。將籃W約 28-32個(gè)循環(huán)/分鐘的速率上下移動(dòng)。在整個(gè)測(cè)試期間評(píng)估藥片的完整性，并記錄第一個(gè)和 最后一個(gè)藥片崩解的時(shí)間。然后將運(yùn)些值用于確定各個(gè)介質(zhì)中樣品的平均崩解時(shí)間。0.1 N 肥1和抑6.如溝酸鹽緩沖液中的藥片的平均崩解時(shí)間分別為86和93秒。
[0059] 比較實(shí)施例A
[0060] 制備了與實(shí)施例1中相似的制劑，其中從所述制劑中除去了單辛酷基癸酸甘油醋， 并增加滑石水平來(lái)補(bǔ)足。
[0061]
[0062] W類似實(shí)施例1中所述的方式進(jìn)行水性分散液的制備及包衣過程。所述制劑在水 介質(zhì)中分散不佳，并觀察到顯著的起泡。當(dāng)W30克/分鐘的噴涂速率涂覆包衣時(shí)，每次運(yùn)轉(zhuǎn) 觀察到20-25片藥片粘在包衣鍋內(nèi)。100片藥片中的100片全部顯示藥片表面存在可見斑點(diǎn)， 并觀察到標(biāo)識(shí)填充。
[00創(chuàng) 實(shí)施例2-12
[0064] W類似實(shí)施例1中所述的方法制備膜包衣組合物(各100克）和包含其的水性分散 液。包衣性能和藥片特性與之相似地進(jìn)行評(píng)估。
[0066] 頭她憐iJZ-b巧化不，化現(xiàn)H芭規(guī)巧化約巧甄重卿和仕化農(nóng)咐內(nèi)化約巧甄重和距于比較實(shí)施例A均顯著降低。當(dāng)單辛酷基癸酸甘油醋的量為組合物的至少4%時(shí)，觀察到了最 大改進(jìn)。
[00 化]
[0067]
[006引
[0069] *由于粘度限制，實(shí)施例9中制備的水性分散液含有15%而非20%的非水組分。
[0070] 實(shí)施例7-10均顯示，顯現(xiàn)白色斑點(diǎn)的藥片數(shù)量和粘在包衣鍋內(nèi)的藥片數(shù)量相比于 比較實(shí)施例A均顯著降低。當(dāng)表面活性劑（月桂基硫酸鋼)水平變化且聚合物類型改變時(shí)也 是如此。
[0071]
[00巧]實(shí)施例13-15均顯示，當(dāng)把聚合物從PVA改為Kollicoat IR且用單辛酷基癸酸甘油 醋作為防粘劑時(shí)，顯現(xiàn)白色斑點(diǎn)的藥片數(shù)量和粘在包衣鍋內(nèi)的藥片數(shù)量相比于比較實(shí)施例
[0072] 粘在 包衣鍋I
[0073]
[0074] A均顯著降低。
[0076]盡管描述了目前認(rèn)為的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到還可 在不違背本發(fā)明主旨的前提下可對(duì)其進(jìn)行變化和修改。意即所有此類變化和修改都落在本 發(fā)明真正的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種即釋型膜包衣組合物，其包含選自下組的聚合物:?丙甲纖維素巧圣基丙基甲基 纖維素）、徑基丙基纖維素、簇基甲基纖維素鋼、聚乙締醇(PVA)、基于PVA的共聚物及其混合 物W及中鏈甘油醋，其中所述中鏈甘油醋包含《約10%的甘油S醋。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的膜包衣組合物，其呈粉末形式。3. 權(quán)利要求1的膜包衣組合物，其中所述聚合物為PVA。4. 權(quán)利要求1的膜包衣組合物，其中所述中鏈甘油醋包含辛酸(8碳鏈)的甘油單醋和二 醋及癸酸（10碳鏈)的甘油單醋和二醋的混合物。5. 權(quán)利要求4的膜包衣組合物，其中所述中鏈甘油醋包含單辛酷基癸酸甘油醋 (glycerol monocapiyIocaprate)或I型單辛酷基癸酸甘油醋。6. 權(quán)利要求1的膜包衣組合物，其還包含選自下組的成員：助流劑、色素、表面活性劑及 其混合物。7. 權(quán)利要求6的膜包衣組合物，其中所述表面活性劑是月桂基硫酸鋼。8. 權(quán)利要求6的膜包衣組合物，其中所述助流劑是滑石或高嶺±。9. 權(quán)利要求2的膜包衣組合物，其中所述聚合物包含按重量20-70 %的粉末膜包衣組合 物。10. 權(quán)利要求6的膜包衣組合物，其中a)所述聚合物是PVA，b)所述中鏈甘油醋包含單辛 酷基癸酸甘油醋，C)所述助流劑是滑石，且d)所述表面活性劑是月桂基硫酸鋼。11. 權(quán)利要求2的膜包衣組合物，其中所述中鏈甘油醋按重量計(jì)占粉末膜包衣組合物的 約1 %至約30%。12. 權(quán)利要求11的膜包衣組合物，其中所述中鏈甘油醋按重量計(jì)占粉末膜包衣組合物 的約2%至約15%。13. 權(quán)利要求12的膜包衣組合物，其中所述中鏈甘油醋按重量計(jì)占粉末膜包衣組合物 的約3 %至約7 %。14. 權(quán)利要求5的膜包衣組合物，其中所述助流劑按重量計(jì)占干粉末膜包衣組合物的0- 50%。15. 巧據(jù)權(quán)利要求5的腸巧發(fā)組合物，其巧含：18. 包含權(quán)利要求1的膜包衣組合物和水的水性懸液。19. 可口服攝入的基質(zhì)，其用權(quán)利要求18的水性懸液包被。20. 權(quán)利要求19的可口服攝入的基質(zhì)，其中所述基質(zhì)用包含所述膜包衣組合物的水性 懸液包被，直至達(dá)到約0.25 %至約5.0 %的理論重量增加。21. 權(quán)利要求20的包被的可口服攝入的基質(zhì)，其中所述膜包衣組合物在小于2小時(shí)崩解 或溶解于抑為1至8的介質(zhì)中。22. -種制備水性膜包衣分散液的方法，其包括在室溫使權(quán)利要求2的膜包衣組合物及 其他可選添加劑分散于水中。23. 權(quán)利要求22的方法，其進(jìn)一步包括將所述水性分散液包被于可口服攝入的基質(zhì)上 的步驟。
【文檔編號(hào)】B05D1/02GK105916598SQ201580005058
【公開日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2015年1月14日
【發(fā)明人】J·特克伊, B·J·普魯薩克, J·R·金貝兒, D·杜
【申請(qǐng)人】Bpsi控股有限責(zé)任公司