專利名稱：：共聚物測定的制作方法共聚物測定領域在此披露的主題總體涉及對絡合的肽或多肽混合物進行表征的方法。更具體地說，在此披露的主題涉及基于細胞的方法，用于評價一種氨基酸聚合物的一種或多種特性。背景聚合物1是一種多肽的絡合的混合物，這些多肽從以下氨基酸的聚合中得以制備谷氨酸、賴氨酸、甘氨酸以及酪氨酸。共聚物1也被稱為醋酸格拉默，并且具有以下結構式(Glu，Ala，Lys，Tyr)xXCH3C00H(C5H9N04C3H7N02C6H14N202C9HuN03)xXC2H402醋酸格拉默(GA)是COPAXONE(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd.，Israel)的活性組分，它包括合成的多肽的醋酸鹽，這些多肽包含四種自然發(fā)生的氨基酸L-谷氨酸、L-甘氨酸、L-酪氨酸、以及L-賴氨酸，其中報告的平均摩爾分數(shù)分別是0.141、0.427、0.095、以及0.338。醋酸格拉默用于治療復發(fā)_緩解形式的多發(fā)性硬化癥(RRMS)概述本發(fā)明提供了用于評價一種候選藥劑(例如，一種氨基酸共聚物，例如共聚物-1;例如，醋酸格拉默)中的一種或多種特性的方法和組合物。在一方面，對于生理、藥效學、藥物代謝動力學、或藥學特性，包括但不限于效能(potency)、特異性、穩(wěn)定性、生物活性(例如，對于作為(例如)用于治療自身免疫性和/或炎性疾病、病癥或機能障礙的藥物配制品的穩(wěn)定性)，本發(fā)明提供了用于評價一種氨基酸共聚物制備品的多個實施方案。在一個實施方案中，在此說明的一種方法或測定包括(a)將(i)產生或分泌由一種促炎分子所調節(jié)的一種或多種蛋白質的至少一個細胞、與(ii)一定量的氨基酸共聚物、以及(iii)該促炎分子，在足以誘導這個或這些細胞產生或分泌所調節(jié)的蛋白質的一個濃度下以及一段時間中進行接觸?？蓹z測一種或多種受調節(jié)的蛋白質(或者對于該一種或多種受調節(jié)的蛋白質的報告基因)的產生、分泌、誘導、存在或水平，并將其與這種氨基酸共聚物的一種特性相聯(lián)系。在另一個實施方案中，用于評價一個氨基酸共聚物的方法包括(a)提供至少一個細胞，該細胞能夠表達由一種細胞因子所誘導的蛋白；(b)將該至少一個細胞與一定量的這種氨基酸共聚物以及這種細胞因子在一個濃度以及一個時間段內相接觸，該濃度以及該時間段足以誘導該細胞表達所誘導的蛋白質；(c)測量所誘導的蛋白質的表達、分泌、誘導、存在或水平；并且(d)將所誘導的蛋白質的經測量的表達、分泌、誘導、存在或水平與對于一種上市的醋酸格拉默的藥物制劑的一個參考值、一種細胞誘導特性分布或一種藥物規(guī)格進行比較以評價這種氨基酸共聚物的一種特性。能夠表達由細胞因子所誘導的蛋白質的細胞是以下細胞，與在這種細胞因子的缺失下這個細胞將要表達的相比，在暴露于足夠水平的細胞因子時這個細胞將會表達更多的這種蛋白質。當然，在這種細胞因子的缺失下這個細胞可以表達這種蛋白質。這個細胞能夠表達多于一種的由該細胞因子所誘導的蛋白質。產生或分泌這種蛋白質的細胞是表達這種蛋白質的細胞。還說明了用于評價一種氨基酸共聚物的一種特性的方法，包括(a)提供至少一個細胞，該細胞能夠表達由一種細胞因子所誘導的蛋白質；(b)將該至少一個細胞與一定數(shù)量的這種氨基酸共聚物以及這種細胞因子在一個濃度以及一個時間段內相接觸，該濃度以及該時間段足以誘導該細胞表達由這種細胞因子所誘導的一種或多種蛋白質；并且(c)對所誘導的蛋白質進行檢測以評價這種氨基酸共聚物的一種特性。還說明了評價一種氨基酸共聚物的一種特性的方法，該方法包括(a)提供了至少一個細胞，該細胞能夠分泌或產生由一個細胞因子所調節(jié)的一種或多種蛋白；(b)將該至少一個細胞與一定量的這種氨基酸共聚物以及所述細胞因子在一個濃度以及一個時間段內相接觸，該濃度以及該時間段足以誘導該細胞分泌或產生由這種細胞因子所調節(jié)的一種或多種蛋白質；并且(c)對所調節(jié)的一種或多種蛋白質進行檢測以評價這種氨基酸共聚物的一種特性。這種氨基酸共聚物制備品的(例如，一種測試氨基酸共聚物制備品的)一種或多種特性(如效能、特異性、穩(wěn)定性、和/或生物活性)可以通過以下方法進行評價將來自于這種測定的結果(例如，對應于一種受調節(jié)的蛋白質的誘導、產生、分泌、存在或水平的定性或定量的測定值)與一個參考值進行比較，例如，預先確定的與共聚物的效能、特異性、穩(wěn)定性、和/或生物活性的特定水平相關聯(lián)的一個值，例如，預先確定的與適宜于用于治療在此說明的疾病、失調、或機能障礙的一種藥物配置品的共聚物的效能、特異性、穩(wěn)定性、和/或生物活性的水平相關聯(lián)的一個值)。在一個實施方案中，該參考值是對于一種上市的醋酸格拉默的藥物制劑的對于效能、特異性、穩(wěn)定性、和/或生物活性的一種細胞因子誘導特性分布、等價范圍、或藥物規(guī)格。在其他實施方案中，該參考值是通過直接測量一種參比化合物(例如，一種參比的醋酸格拉默制劑)的一種特性所確定的一個值。在一個實施方案中，這個測試值如果在該參考值的25%、20%、15%、10%、5%、2%、1%或更小之內則被認為與這個參考值是可比的。在一個實施方案中，在該測定中所使用的細胞是一個白細胞，例如一個髓樣細胞，例如一個髓樣細胞系或原代細胞，例如血液單核細胞(例如，T細胞、自然殺傷細胞、單核細胞、巨噬細胞、等等)、血液多形核細胞(例如，嗜酸性細胞、嗜堿性細胞、嗜中性細胞、巨核細胞、等等)、樹突細胞、以及胸腺細胞。這個細胞可以是一個致瘤性髓樣細胞系，如THP-1、U937、SiHa、或HL-60。另外地，可以使用哺乳動物的外周血單核細胞、連同衍生自骨髓的單核細胞以及單核細胞。在一個實施方案中，這種促炎分子是一種促炎細胞因子，例如選擇下組，其構成為腫瘤壞死因子a(TNFa)、干擾素Y(IFNy)、白細胞介素_1P(IL-1P)、白細胞介素-6(IL-6)、以及白細胞介素-8(IL_8)。在另一個實施方案中，這種促炎分子是LPS。在一個實施方案中，由這種促炎分子所調節(jié)的蛋白質(在測定中檢測了它的誘導、產生、分泌、存在或水平)是一種趨化因子，例如一種由IFN-y調節(jié)的趨化因子。在一個實施方案中，這種趨化因子是選擇下組，其構成為y-干擾素誘導蛋白10(IP-10)、干擾素誘導T細胞a-化學吸引物(I-TAC)、由y-干擾素誘導的單核因子(MIG)。由IFN-y所誘導的其他可溶性蛋白質或細胞因子，包括那些在表l中所顯示的。受調節(jié)的蛋白質的誘導、產生、分泌、存在或水平可直接(例如)通過一種基于抗體的方法(如ELISA)，或間接的(例如)通過領域內已知的檢測對于這種蛋白質的轉錄物的技術或通過使用一種受體基8因測定來進行檢測。在一些實施方案中，將這個或這些細胞暴露至這種氨基酸共聚物以及這種促炎細胞因子導致了這些由細胞因子調節(jié)的蛋白質中的一種或多種的協(xié)同誘導。在一個實例中，將髓樣細胞暴露至這種氨基酸共聚物(例如，醋酸格拉默)并且IFNY導致了由一種或多種由IFNy誘導的趨化因子或細胞因子(例如，IP-IO、I-TAC、MIG、和/或其他CXCR3)的協(xié)同誘導。在一個實施方案中，受調節(jié)的細胞因子的誘導可以是超過對照值(例如，超過陰性對照，其中沒有促炎分子和/或沒有共聚物)至少5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、75倍、100倍、150倍、200倍、300倍或更多。本發(fā)明進一步提供了制備醋酸格拉默的一種藥物組合物的方法，包括制備一個批次的醋酸格拉默，通過在此說明的一種方法來評價這種組合物的效能、特異性、生物活性和/或穩(wěn)定性，并且如果檢測到預先確定的水平的一種或多種由該細胞因子所調節(jié)的蛋白質和/或如果將這種受調節(jié)的蛋白質誘導到參考值的80%至125%之內(例如，至少80%、85%、90%、95%、98%、100%、110%、115%、120%、125%)的水平，則確定這種醋酸格拉默克對于藥物用途是可接受的。還說明了用于制備包含醋酸格拉默的一種藥物組合物的方法，包括將L-丙氨酸、受芐基保護的L-谷氨酸、受三氟乙酸(TFA)保護的L-賴氨酸以及L-酪氨酸的N-羧基酸酐進行聚合，以產生一種受保護的共聚物；對這種受保護的共聚物進行處理以使這種受保護的共聚物部分地解聚并且使受芐基保護的基團脫保護，并且使受TFA保護的賴氨酸脫保護以產生醋酸格拉默；并且將該醋酸格拉默分離出，其中這種改進包括在一種細胞因子以及所分離的醋酸格拉默的樣品的存在下對一個髓樣細胞或一個原代髓樣細胞系中的由細胞因子誘導的蛋白質的表達進行測量，并且將這種表達與參考值進行比較。在本制備方法的不同實施方案中這種細胞因子是IFNY;如果所測量的表達與該參考值之間的差異在一個預先確定的范圍之內，則這項改進進一步包括選擇這種經純化的醋酸格拉默用于一種藥物組合物的制備；并且這項改進進一步包括制備一種藥物組合物，該組合物包括所選擇的經純化的醋酸格拉默中的至少一部分。以上已經對在此所披露的主題中的某些方面進行了敘述，它們通過本披露的主題而全部或部分得以解決，在如以下在此進行最佳說明與所附的實例和附圖相聯(lián)系時，隨著說明的進行其他方面將變得明顯。附圖的簡要說明圖1展示了在大概24小時內在不同包含血清或無血清的培養(yǎng)基中在恒定的IFNY的濃度下(10ng/ml)IP-10、I-TAC、以及MIG的分泌。在50、10、2、以及0yg/ml醋酸格拉默(GA)下對10%FBS條件進行測試。在50和0iig/mlGA下對2%FBS、0%FBS、以及X-VIV015條件進行了分析。M表示在100iig/ml下所測定的甘露糖對照載體。柱條上方的數(shù)字表示超過該對照值(0yg/ml)的增加倍數(shù)。詳細說明現(xiàn)在將在下文中參照附圖對在此披露的主題進行更全面的說明，在附圖中顯示了在此披露的主題中的實施方案中的一些、而非其全部。本領域的普通技術人員會想起在此所給出的在此披露的主題中的多個變更以及其他實施方案，對于本領域的普通技術人員而言在此披露的主題涉及具有在上述說明和附圖中所呈現(xiàn)的傳授內容的益處。因此，應當理9解的是在此披露的主題不應當限于所披露的特定額實施方案，并且變更和其他實施方案旨在包含在所附的權利要求的范圍之內。雖然在此采用了特定的術語，但是它們僅在屬類和說明性的意義上進行使用，并且不用于限制性的目的。在長期的專利法律條約之后，術語"一種"、"一個"、以及"該"當在本申請(包括這些權利要求)中使用時是指"一個或多個"。因此(例如)，提及"一個樣品"包括多個樣品，除非內容明確地指向相反處(例如，多個樣品)，以及等等。通過引用將所有公開文獻、專利申請、專利、以及其他參考文件全部結合在此，其程度就如同對每個單獨的公開文獻、專利申請、專利、以及其他參考文獻專門地以及單獨地指明通過引用進行結合。應當理解的是，盡管在此參考了多個專利申請、專利、以及其他參考文獻，但是這種參考文獻并不構成一種承認，即這些文件中的任何一個形成了本領域內通常的大體知識的部分。概況本發(fā)明提供了用于評價一種共聚物制備品的一個或多個特性的方法和組合物，該制備品可用作一種治療性制備品，例如用于治療一種自身免疫性、神經退行性、脫髓鞘性或炎性病癥。在此說明的這些測定可以是在本領域中已知的任何一種形式，包括細胞培養(yǎng)測定、器官培養(yǎng)測定、或離體測定。如在此所使用，"共聚物"、"氨基酸共聚物"、或"氨基酸共聚物配制品"是多肽的異質性混合物，這些多肽由限定的多個不同的氨基酸所構成(典型地在2至10個之間的不同的氨基酸，如在3至6個之間)。共聚物可從單獨的氨基酸的聚合作用中得以制備，或可進行重組生產。術語"氨基酸"不局限于自然發(fā)生的氨基酸，而可以包括氨基酸的衍生物和/或氨基酸的類似物。例如，在包括酪氨酸氨基酸的氨基酸共聚物中，這些氨基酸中的一個或多個可以是高酪氨酸。而且，在兩個相鄰的殘基之間具有一個或多個非肽鍵或模擬肽的鍵的氨基酸共聚物包括在這一定義之內?？紤]到在這種混合物中每種多肽的分子量，共聚物是不一致的。在本發(fā)明的一個實施方案中，這種氨基酸共聚物是多肽的混合物，這些多肽包括氨基酸Y、E、A、以及K;Y、F、A、以及K;V、Y、A、以及K;V、W、A、以及K;V、E、A、以及K;Y、F、A、以及K;V、W、A、以及K;W、E、A以及K，或F、E、A、以及K。在本發(fā)明的另一個實施方案中，這種氨基酸聚合物包含四種不同的氨基酸，每一個均來自以下組中的不同的一個(a)賴氨酸和精氨酸；(b)谷氨酸和天冬氨酸；(c)丙氨酸和甘氨酸；(d)酪氨酸和色氨酸。根據(jù)本發(fā)明的這個實施方案的特定的共聚物包括多肽的混合物，這些多肽包括丙氨酸、谷氨酸、賴氨酸、以及酪氨酸。在一個實施方案中，這種共聚物包括多肽的混合物，這些多肽由氨基酸Y、E、A、以及K所構成，也被稱為共聚物l(Cop1)或醋酸格拉默。在另一個實施方案中，這種氨基酸共聚物含有三個不同的氨基酸，每一個均來自三個以上提及的組(a)至(d)中的不同的一個，例如Y、A、以及K;Y、E、以及K;K、E、以及A;或者Y、E、以及A。在另一個實施方案中，這種氨基酸共聚物包括選自下組的氨基酸，該組的構成為丙氨酸_谷氨酸_賴氨酸_酪氨酸_丙氨酸(A-E-K-Y-A)、丙氨酸-谷氨酸-賴氨酸-纈氨酸_丙氨酸(A-E-K-V-A)、丙氨酸-谷氨酸-賴氨酸-苯丙氨酸_丙氨酸(A-E-K-F-A)、丙氨酸_賴氨酸_酪氨酸_丙氨酸_谷氨酸(A-K-Y-A-E)、谷氨酸-丙氨酸-賴氨酸-酪氨酸_丙氨酸(E-A-K-Y-A)、丙氨酸-賴氨酸-纈氨酸-丙氨酸-谷氨酸(A-K-V-A-E)、以及谷氨酸_丙氨酸_賴氨酸_纈氨酸_丙氨酸(E-A-K-V-A)、丙氨酸_賴氨酸_苯丙氨酸_丙氨酸_谷氨酸(A-K-F-A-E)、以及谷氨酸-丙氨酸-賴氨酸-苯丙氨酸_丙氨酸(E-A-K-F-A)。"促炎分子"是剌激了白細胞、上皮細胞、基質細胞的激活的分子，或導致了炎性免疫反應的擴增或傳播的基質細胞。促炎分子可誘導產生激活標記物(例如，CD69、CD25、CD54、CD40配體、CDllb、CD62L、CD83、CD95)、和/或其他促炎細胞因子的分泌、和/或來自免疫細胞的趨化因子的分泌(如CD4T細胞、CD8T細胞、B細胞、NK細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞、嗜中性細胞、嗜堿性細胞、嗜酸性細胞、以及肥大細胞)。促炎細胞因子是一種小的、分泌的蛋白質，它具有如在此說明的促炎分子的特性，例如IFN-y。這種定義不排除還可能在一些背景中具有抗炎性活性的分子。"趨化因子"是一種具有趨化活性的細胞因子。趨化因子的實例包括IL-8、RANTES、MIP-la、MCP-l、IP-10、Mig、I-TAC、TARC、1-309。在此說明的不同方法可用于通過將一種測定共聚物制備品與一種或多種預先確定的參考值(如對于醋酸格拉默的效能、特異性、穩(wěn)定性、以及生物活性的藥物規(guī)格值)進行比較來評價這種測試共聚物制備品的一種或多種特性，如效能、特異性、穩(wěn)定性、純度、以及生物活性。在一些例子中，可以通過與一種已知的藥劑進行比較來確定參考值。這種已知的藥劑在此是指"參比藥劑"或"參比化合物"。本發(fā)明的一種優(yōu)選的參比藥劑是一種氨基酸共聚物(例如，醋酸格拉默的一種藥物制劑)，它適宜作為一種藥物配制品來進行使用，例如它已顯示出在一種或多種自身免疫性、退行性、脫髓鞘性、和/或炎性病癥或病況中具有治療效果。提及"治療效果"旨在指該藥劑能夠預防、治療、或減輕與這種病癥或病況相關聯(lián)的癥狀。在一個實施方案中，這個參考值是對于醋酸格拉默的一種預先確定的藥物規(guī)格值。在一個實施方案中，這個參考值是醋酸格拉默的藥物制劑。在一個實施方案中，當與外源性提供的細胞因子和共聚物1進行共同給藥時，在不同細胞類型中觀察到由細胞因子調節(jié)的蛋白質的協(xié)同誘導。如在此所使用，術語"協(xié)同的"是指以下兩種或多種藥劑(例如，醋酸格拉默和一種細胞因子)，與每個單一藥劑單獨用的各自的效果之和相比，它們在組合中要更加有效。這種由細胞因子調節(jié)的蛋白質的協(xié)同誘導作用可用于對一種測定共聚物制備品進行包括生物活性的多種特性的篩選，這些特性與醋酸格拉默是可比的。醋酸格拉默已被批準用于減少患有復發(fā)_緩解的多發(fā)性硬化癥的病人中復發(fā)的頻度。多發(fā)性硬化癥已被歸于一種自身免疫性疾病。醋酸格拉默已被披露用于治療其他自身免疫疾病、炎性非自身免疫疾病，并且促進神經再生，和/或防止或抑制原發(fā)性神經系統(tǒng)損傷之后的繼發(fā)性變性。此外，醋酸格拉默已被披露為用于免疫介導性疾病連同與脫髓鞘相關的疾病的治療。在此披露的這些方法可用于就作為用于這些病癥中任何一種的藥物制劑的穩(wěn)定性來評價一種醋酸格拉默制劑的活性。體外測定本發(fā)明的這些方法和組合物包括用于評價一種候選藥劑(例如，一種氨基酸共聚物)的一種或多種特性的測定。在一個實施方案中，使用體外測定對一種測試共聚物制備物進行篩選，以評價這種共聚物制備對由一種促炎細胞因子調節(jié)的一種或多種蛋白質的生產和/或分泌的作用。將在一種測試共聚物制備物的存在下由促炎細胞因子調節(jié)的這種或這些蛋白質的水平與在一種參比藥劑的存在下在相同的細胞類型中由促炎細胞因子調節(jié)的那種或那些蛋白質的水平進行比較。誘導的水平(即，定性或定量的水平)和本質(即，蛋白質的種類)在此是指"細胞因子誘導特性分布"。這種細胞因子誘導特性分布能用于評估一種氨基酸共聚物的一種或多種特性，如效能、穩(wěn)定性、特異性、以及生物活性。在一個實施方案中，當一種測試共聚物制備物的細胞因子誘導特性分布(例如，誘導的水平或相似的被誘導的蛋白質的數(shù)目、或二者皆有)在對于一種共聚物藥物組合物(例如，多個COPAXONE)的一個參考值或特性分布的大約80%與大約125%之間，包括大約85%、大約90%、大約91%、大約92%、大約93%、大約94%、大約95%、大約96%、大約97%、大約98%、大約99%、大約100%、大約105%、大約110%、大約115%、大約120%、達到大約125%時，則將這種測定共聚物制備物說明為是適宜作為一種藥物組合物的。在另一個實施方案中，當一種測試共聚物制備物的細胞因子誘導特性分布(例如，誘導的水平或相似的被誘導的蛋白質的數(shù)目、或二者皆有)在一種參比共聚物制備物(例如，COPAXONE)的大約80%與大約125%之間，包括大約85%、大約90%、大約91%、大約92%、大約93%、大約94%、大約95%、大約96%、大約97%、大約98%、大約99%、大約100%、大約105%、大約110%、大約115%、120%、達到大約125%時，則將這種測試共聚物制備物說明為是具有與這種參比共聚物制備物基本上相同的特性的。在一個實施方案中，這種參考物是一種氨基酸共聚物，該氨基酸共聚物在一種或多種自身免疫性或炎性病癥方面具有已知的治療效果。在一個特定的實施方案中，這種參比藥劑是醋酸格拉默。這個參考值可以是一個預先確定的值，該值對應于醋酸格拉默的某個水平的效能、純度、穩(wěn)定性或其他活性。將一個或多個能夠產生或分泌由細胞因子調節(jié)的蛋白質的細胞與一種候選藥劑或一種參比藥劑在一個濃度以及一個時間段內相接觸，該濃度以及該時間段足以誘導這種由細胞因子調節(jié)的蛋白質。這種測定可包括兩種或多種細胞類型，它們可以是原代細胞、細胞系、或它們的組合。對于誘導由細胞因子調節(jié)的蛋白質所足夠的這種濃度和時間是以下情況，即這導致了這種由細胞因子調節(jié)的蛋白質的可檢測的產生或分泌高于缺失這種候選或參比藥劑時該蛋白質的水平(例如，高于由這種細胞因子所調節(jié)的蛋白質的基線水平)。這種候選藥劑的濃度可以按照以下濃度存在于測定培養(yǎng)基中至少約0.05iig/mL、至少約1yg/mL、至少約2iig/mL、至少約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約375、約400、約425、約450、約475、至少約500iig/mL或更大，只要該濃度沒有達到細胞毒性的濃度?？梢杂媚軌蚍置诨虍a生這種由細胞因子調節(jié)的蛋白質將這種候選藥劑或參比藥劑孵育(即，"接觸")至少約1小時、至少約1.5小時、至少約2小時、至少約3小時、至少約4小時、約5小時、約6小時、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、約32、約33、約34、約35、約36、約40、約45、約48或更多小時。在一個實施方案中，可外源性地將以上說明的調節(jié)這種蛋白質表達的促炎細胞因子的量加至這種測定培養(yǎng)基中。可以在加入這種測試或參比共聚物制備物之前、同時、或之后加入這種細胞因子。在一個實施方案中，在這種測試或參比共聚物制備物加入的同時加入這種細胞因子。這種細胞因子可以按照以下濃度存在于測定培養(yǎng)基中至少約lng/ml、12至少約2ng/ml、至少約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、約40、至少約50ng/ml或更大，只要該濃度沒有達到細胞毒性的濃度。在一些實施方案中，這種細胞因子異源性地表達于這種測定的宿主細胞中。這種異源性的基因可在一種組成型或一種可誘導性的啟動子的控制之下。在本發(fā)明的不同方面，在此說明的調節(jié)一種或多種蛋白質的產生和分泌的細胞因子是一種促炎細胞因子。促炎細胞因子典型地與一種ThlT細胞反應相關聯(lián)。在一個實施方案中，這種促炎細胞因子選自下組，該組包括但不局限于TNFa、干擾素Y(IFNY)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-113(IL-113)、白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-IO(IL-IO)、白細胞介素-13(IL-13)、白細胞介素-17(IL-17)、白細胞介素-18(IL-18)、白細胞介素-23(IL-23)、以及淋巴毒素-a。在此處說明的這些測定中，這種細胞因子按照以下濃度而存在，該濃度足以誘導由那種細胞因子調節(jié)的一種或多種蛋白質的產生或分泌。在一個實施方案中，這種由細胞因子調節(jié)的蛋白質包括由干擾素Y調節(jié)的蛋白質(例如，趨化因子)，包括Y-干擾素-誘導蛋白10(IP-10)、干擾素誘導的T細胞a化學吸引物(I-TAC)、以及由Y_干擾素誘導的單核因子(MIG)。在CNS損傷中IP-10、MIG、以及I-TAC表達于實驗性自身免疫性腦炎(EAE)以及多發(fā)性硬化癥(MS)，并且結合這些配體(CXCR3)的受體表達于浸潤EAE和MS損傷的T細胞上連同在處于惡化過程中MS患者的腦脊液和外周的T細胞上(綜述于Kleinetal.(2004)JImmunol172:550-559)。細胞在本發(fā)明的這些方法中使用多種細胞類型，只要它們能夠產生由在此說明的這些細胞因子所調節(jié)的一種或多種蛋白質。包括在內(沒有限制)的是以下細胞涉及炎癥反應的細胞，例如髓樣細胞系或原代細胞(例如，血液單核細胞(例如，T細胞、自然殺傷細胞、單核細胞、巨噬細胞、等等)、血液多形核細胞(例如，嗜酸性細胞、嗜堿性細胞、嗜中性細胞、巨核細胞、等等)、以及樹突細胞)；以及胸腺上皮細胞。致瘤細胞系如THP-1、U937、SiHa、以及HL-60也包括在內。其他有用的細胞可包括上皮細胞、基質細胞、以及內皮細胞(例如，原代微脈管系統(tǒng)、HUVEC、主動脈內皮細胞)。額外地，還可使用哺乳動物的外周血單核細胞連同衍生自骨髓的單核細胞以及通過淘洗或負性磁珠分離而分離的單核細胞。細胞培養(yǎng)條件細胞培養(yǎng)基的配方在文獻中是熟知的，并且多種是可商購的。在一個實施方案中，將這些測定中的細胞培養(yǎng)于沒有血清的培養(yǎng)基中。用于制備沒有血清的培養(yǎng)基的方法在本領域內是熟知的。這些成分可包括氨基酸(D和/L-氨基酸)，如谷氨酰胺、丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及纈氨酸以及它們的衍生物；酸性可溶的亞基團如硫胺素、抗壞血酸、三價鐵化合物、二價鐵化合物、嘌呤、谷胱甘肽以及磷酸二氫鈉。額外地成分可包括糖類、脫氧核糖、核糖、核苷酸、水溶性維生素、核黃素、鹽類、痕量金屬、脂類、醋酸鹽、磷酸鹽、HEPES、酚紅、丙酮酸鹽以及緩沖劑。經常在培養(yǎng)基配方中使用的其他組分包括脂溶性維生素(包括維生素A、D、E和K)、類固醇和它們的衍生物、膽固醇、脂肪酸和脂類、Tween80、2_巰基乙醇、連同多種補充物，包括血清(胎、馬、小牛、等等)、蛋白質(胰島素、轉鐵蛋白、生長因子、激素、等等)、抗生素(慶大霉素、青霉素、鏈霉素、兩性霉素B、等等)、全蛋超濾物、以及附著因子(纖連蛋白、玻連蛋白、膠原、層粘連蛋白、生腱蛋白、等等)。確定對在本發(fā)明的這些方法中有用的細胞進行繁殖的適當條件是普通技術人員所充分熟知的。這些細胞可以按照本領域內任何一種已知的方式進行培養(yǎng)，包括懸浮培養(yǎng)、單層培養(yǎng)、在珠子上培養(yǎng)或立體培養(yǎng)。細胞和組織培養(yǎng)的方法在本領域內是熟知的，并且將其說明于(例如)Cell&TissueCulture-LaboratoryProcedures;Freshney(1987)，CultureofAnimalCells:AMa皿alofBasicTechniques中。本發(fā)明的實踐將采用(除非另外指明)細胞生物學、細胞培養(yǎng)、分子生物學、轉基因生物學、微生物學、重組DNA、以及免疫學的常規(guī)技術，這些技術史是在本領域之內。此類技術在文獻中進行了充分地解釋。參見例如Sambrooketal.，ed.(2001)MolecularCloningALaboratoryManual(3dLabEdition;ColdSpringHarborLaboratoryPress);Wuetal.，eds.，MethodsInEnzymology，Vols.154and155;MayerandWalker,eds.(1988)ImmunochemicalMethodsInCellAndMolecularBiology(AcademicPress,London);Herzenberg，WeirandBlackwell，eds.，Q996)Weir'sHandbookOfExperimentalImmunology,VolumesI_IV。蛋白質誘導的測量如在此說明的由細胞因子誘導的蛋白質的誘導可按照多種不同的方法進行評價，這些方法中的每一種對于本領域的普通技術人員而言是已知的。這種測量可以是定性或定量的，只要這種測量能夠指明在樣品中所感興趣的由細胞因子調節(jié)的蛋白質的水平是處于、高于、或低于參考值?？梢詫⑦@種由細胞因子誘導的蛋白質中的一種或多種的誘導的水平、連同被誘導的特定的蛋白質(在此是指"細胞因子誘導特性分布")與一種參比細胞因子誘導特性分布(例如，預先確定的對應于一種特定活性或活性的水平的特性分布)或與一種參比藥劑以及一種陰性對照藥劑中的一種或多種的細胞因子誘導特性分布進行比較。陰性對照藥劑可以是例如，不具有效能或活性的藥劑，或在所利用的測定的細胞類型中不誘導由細胞因子調節(jié)的蛋白質生產的藥劑、或二者皆有。這種細胞因子誘導特性分布可以被用作一種生物特性或活性的一種量度。諸如效能、特異性、以及穩(wěn)定性的特性可使用這種細胞因子誘導特性分布進行評價。對于本發(fā)明的目的，通過評價一種或多種由細胞因子調節(jié)的蛋白質的誘導水平對效能和生物活性進行評價。例如，基于這些結果通過鑒定或區(qū)分這種經測定的制備物是否為醋酸格拉默對"特異性"進行評價。通過將這種候選藥劑的細胞因子誘導特性分布與這種參比藥劑隨時間進行比較來對穩(wěn)定性進行評價。在一些實施方案中，這種細胞誘導特性分布可作為一種參比藥劑的等效度量方式而進行使用。在一個實施方案中，使用一種免疫學的方法對這種由細胞因子誘導的蛋白質的誘導進行檢測?？捎糜跈z測由細胞因子誘導的蛋白質誘導的免疫學方法包括但不限于，使用基于免疫學技術的競爭性和非競爭性測定系統(tǒng)，如蛋白質免疫印跡法、放射性免疫測定、ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測定)、多重ELISA、"三明治"免疫測定、免疫沉淀測定、沉淀素反應、凝膠擴散沉淀素反應、免疫擴散測定、凝集測定、補體結合測定、免疫放射測定、熒光免疫測定、蛋白A免疫測定、以及類似物。此類測定在本領域是例行并已知的(參見例如，Ausubeletal，eds，1994，CurrentProtocolsinMolecularBiology,Vol.l，JohnWiley&Sons,14Inc.，NewYork,通過引用將其全文結合在此)。以下對示例性的免疫測定進行簡要說明(但并不旨在進行限制)。免疫沉淀實驗方案通常包括從測定培養(yǎng)基中獲得上清液(可任選地補充有蛋白磷酸鹽和/或蛋白酶抑制劑，例如乙二胺四乙酸(EDTA)、苯甲基磺酰氟化物(phenylmethanesulphonylfluoride)(PMSF)、抑肽酶、釩酸鈉)、將所感興趣的結合分子(即，一種分子，如一種抗體，它與所感興趣的由細胞因子調節(jié)的蛋白質進行特異性結合)加至該上清液中、在大約4t:孵育一段時間(例如，1至4小時)、將蛋白A和/或蛋白G瓊脂糖凝膠珠加至細胞裂解液中，在大約4t:孵育約1小時或更多、在緩沖液中對這些珠子進行洗滌并且將這些珠子懸浮于十二烷基硫酸鈉(SDS)/樣品緩沖液中。結合所感興趣的分子以便使一種特定的抗原發(fā)生沉淀的能力可通過例如，蛋白質免疫印跡法分析進行評估。本領域的普通技術人員應當知道以下參數(shù)，這些參數(shù)可被修改以增加這種結合分子與一種由細胞因子調節(jié)的蛋白質的結合并且減小背景(例如，用瓊脂糖凝膠珠子對上清液進行預清除)。對于有關免疫沉淀的實驗方案的進一步討論，參見例如Ausubeletal，eds，1994，CurrentProtocolsinMolecularBiology,Vol.1，JohnWiley&Sons,Inc.，NewYork在10.16.l，通過引用將其全文結合在此。蛋白質免疫印跡法通常包括從測定上清液中制備蛋白質樣品、在聚丙烯酰胺凝膠(例如，8%-20%SDS-PAGE，取決于抗原的分子量)中對這些蛋白質樣品進行電泳、將這種蛋白質樣品從聚丙烯酰胺凝膠轉移至一張膜(如硝酸纖維素、PVDF或尼龍)上、在封閉液(例如，具有3XBSA或脫脂奶粉的PBS)中對這張膜進行封閉、在洗滌緩沖液(例如，PBS-Tween20)中對這張膜進行洗滌、用經封閉緩沖液稀釋的所感興趣的結合蛋白(例如，對于所感興趣的由細胞因子調節(jié)的蛋白質特異的一種抗體)對這張進行封閉、在洗滌緩沖液中對這張膜進行洗滌、用經封閉緩沖液稀釋的偶聯(lián)有一種酶底物(例如，辣根過氧化物酶或堿性磷酸酶)或放射性分子(如，32P或1251)的抗體(該抗體識別所結合的分子，如二抗)對這張膜進行封閉、在洗滌緩沖液中對這張膜進行洗滌、并且檢測這種由細胞因子調節(jié)的蛋白質的存在。本領域的普通技術人員應該知道以下參數(shù)，這些參數(shù)可被修改以增加所檢測的信號或降低背景噪音。對于有關蛋白質免疫印跡法的實驗方案的進一步的討論，參見例如Ausubeletal，eds，1994，CurrentProtocolsinMolecularBiology,Vol.1，JohnWiley&Sons,Inc.，NewYork在10.8.1，通過引用將其全文結合在此。ELISA包括制備由細胞因子調節(jié)的蛋白質、用所感興趣的由細胞因子調節(jié)的蛋白質或一種包括所感興趣的由細胞因子調節(jié)的蛋白質的測定上清液對96孔微量滴定板的空進行包被、將偶聯(lián)有一種可檢測的化合物(如一種酶底物(例如，辣根過氧化物酶或堿性磷酸酶)的所感興趣的結合分子加至孔中并孵育一段時間、并檢測這種由細胞因子調節(jié)的蛋白質的存在。在ELISA中，這種所感興趣的結合蛋白不必與一種可檢測的化合物相偶聯(lián)；相反，可將偶聯(lián)至一種可檢測的化合物的抗體(它識別所感興趣的結合分子)加至孔中。此外，不同于用所感興趣的由細胞因子調節(jié)的蛋白質或一種包括所感興趣的由細胞因子調節(jié)的蛋白質的測定上清液對該孔進行包被，可將這種結合分子包被至該孔中。在此情況下，可以在將所感興趣的由細胞因子調節(jié)的蛋白質或一種包括所感興趣的由細胞因子調節(jié)的蛋白質的測定上清液加至經包被的孔中之后加入偶聯(lián)有一種可檢測的化合物的抗體。本領域的普通技術人員應當知道以下參數(shù)，這些參數(shù)可被修改以增加所檢測的信號連同本領域15已知的其他ELISA的變化。對于有關ELISA的進一步討論，參見例如Ausubeletal，eds，1994，CurrentProtocolsinMolecularBiology，Vol.1，JohnWiley&Sons,Inc.，NewYork，在11.2.l通過引用將其全文結合在此。不同的ELISA試劑盒可以從多個商業(yè)來源中獲得，如BioSourceInternational(Montreal,Canada)、BDBiosciences(SanJose，CA)、R&DSystems(Minneapolis,MN)、MilliporeCorp.(Bedford,MA)以及Pierce(Rockville，IL)。還可以使用基于親和力的利用與正在進行測量的由細胞因子調節(jié)的蛋白質(一種"親和試劑"，如一種抗體或適體)進行特異性結合的分子的測量，連同其他技術，如基于光譜學的技術(例如，基質輔助激光解吸離子化_飛行時間(或MALDI-T0F)光譜學)?；谟H和力的技術包括基于抗體的測定(如以上說明的免疫測定)以及利用適體(與其他分子特異性結合的核酸分子)(如EL0NA)的測定。額外地，還可以考慮利用抗體和適體的測定(例如，一種三明治式的測定，利用抗體進行捕獲并利用適體進行檢測)。一般而言，在幾乎所有形式的免疫測定中適體可被抗體代替，盡管適體允許其他測定形式，如使用核酸擴增技術(如PCD(U.S.Pat.No.4，683，202)或帶有復合引物的等溫擴增(U.S.Pat.Nos.6，251，639和6，692，918))的結合適體的擴增?；谟H和力的測定可以處于競爭或直接反應的形式，利用三明治型的形式，并且可進一步是異質性(例如，利用固體支持物)或同質性的(例如，發(fā)生在一個單一的相中)和/或利用免疫沉淀反應。大多數(shù)測定涉及使用經標記的親和力試劑(例如，抗體、多肽、或適體)；這些標記物可以是，例如酶性的，熒光的、化學發(fā)光的、放射性的、或染料性的分子。將這些信號從探針中進行擴增的測定也是已知的；它們的實例是利用生物素和抗生物素蛋白、以及經酶標記的以及介導性免疫測定(如，ELISA和EL0NA測定)的測定。在一個異質性的形式中，這種測定利用了兩相(典型地是水性液體和固體)。典型地，一種由細胞因子調節(jié)的蛋白質特異的親和力試劑與一種固體支持物相連接以便促進這種由細胞因子調節(jié)的蛋白質與樣品的主體分開。在反應一段時間(該時間足以允許形成親和力試劑/由細胞因子調節(jié)的蛋白質的復合物)之后，在檢測所結合的多肽之前典型地對包含這種抗體的固體支持物或表面進行洗滌。在這種測定中用于測量由細胞因子調節(jié)的蛋白質的親和力試劑可提供在一個支持物(例如，固體或半固體)上；替代性地，樣品中的多肽可被固定在一種支持物或表面上?？墒褂玫闹С治锏膶嵗窍跛崂w維素(例如，以膜或微量滴定孔的形式)、聚氯乙烯(例如，在薄片或微量滴定孔中)、聚苯乙烯膠乳(例如，在珠子或微量滴定板中)、聚偏二氟乙烯、重氮化的紙、尼龍膜、活化的珠子、玻璃以及蛋白A珠。用于這些測定的標準的以及競爭性形式在本領域內是已知的。陣列型的異質性測定適宜于在利用多種由細胞因子調節(jié)的蛋白質來實施本發(fā)明的這些方法時測量由細胞因子調節(jié)的蛋白質的水平。在本發(fā)明的這些方法的實施中所使用的陣列型測定一般會利用具有兩種或多種捕獲試劑的固體底物，這些捕獲試劑對于與處于預先測定的模式(例如，網(wǎng)格)的底物相結合的不同的由細胞因子調節(jié)的蛋白質而言是特異的。將這種樣品(例如，測定上清液)施用至底物上并且通過這些捕獲試劑將樣品中的由細胞因子調節(jié)的蛋白質進行結合。在去除該樣品(并進行適當洗滌)之后，使用適當?shù)臋z測試劑的混合物對所結合的由細胞因子調節(jié)的蛋白質進行檢測，這些檢測試劑與不同的由細胞因子調節(jié)的蛋白質進行特異性結合。這種檢測試劑的結合一般使用一種可視系統(tǒng)(如一種基于熒光染色的系統(tǒng))來完成。因為這些捕獲試劑被安置在處于預先測定的模式的底物上，所以陣列型測定提供了檢測多種由細胞因子調節(jié)的蛋白質的優(yōu)勢，而不需多重性檢測系統(tǒng)。在一種均質性形式中，這種測定發(fā)生在一個單一的相(例如，水性液相)中。典型地，用一種親和力試劑對這種樣品進行孵育，這種親和力試劑對于處于溶液中的由細胞因子調節(jié)的蛋白質而言是特異的。例如，可能正是處于將所形成的任何一種親和力試劑/抗體復合物進行沉淀的條件之下。用于這些測定的標準的以及競爭性的形式在本領域內是已知的。在一個標準的(直接反應)形式中，直接對由細胞因子調節(jié)的蛋白質/親和力試劑的復合物進行監(jiān)測。這可以通過以下方法來完成，例如確定一種經標記的檢測試劑的量，該檢測試劑與由細胞因子調節(jié)的蛋白質/親和力試劑的復合物相結合。在一種競爭性的形式中，通過監(jiān)測對該復合物中已知量值的經標記的由細胞因子調節(jié)的蛋白質(或其他競爭性配體)的結合的競爭性作用來推導出樣品中由細胞因子調節(jié)的蛋白質的量值。結合或復合物形成的量值可進行定性或定量地確定。除了免疫測定，可通過評價編碼了這些由細胞因子調節(jié)的蛋白質的基因的表達、或報告基因的表達的模式而對誘導進行測量。例如，可通過Northern分析、PCR、RT-PCR、TaqMan分析、核糖核酸酶保護測定、FRET檢測、監(jiān)測一種或多種分子信標、與一個寡核苷酸陣列進行雜交、與一個cDNA陣列進行雜交、與一個多核苷酸陣列進行雜交、與一個液態(tài)的微陣列進行雜交、與一個微電陣列(microelectricarray)進行雜交、cDNA測序、克隆雜交、cDNA片段指紋圖譜、以及類似物而對表達的模式進行評價。所選擇的特定的方法將取決于以下因素，如所回收的RNA的量值、技術人員的偏好、可供使用的試劑和設備、檢測器、以及類似物。如本領域的普通技術人員應當理解，檢測這種信號的模式將取決于在測定中所利用的確切的檢測系統(tǒng)。例如，如果利用了一種經放射性標記的檢測試劑，則使用以下技術將對該信號進行測量，這種技術能夠對來自該樣品的信號進行定量或能夠將來自該樣品的信號與來自參比樣品的信號進行比較，如閃爍計數(shù)法、放射自顯影法(典型地與掃描光密度測定法相組合)、以及類似方法。如果使用了一種化學發(fā)光的檢測系統(tǒng)，于是典型地使用一個光度計來測量該信號。用于檢測來自檢測系統(tǒng)的信號的方法在本領域內是熟知的并且不需要在這里進行進一步說明。在對多于一種的由細胞因子調節(jié)的蛋白質進行測量時，這個樣品被分成多個等分部分，其中將分開的等分部分用于測量不同的由細胞因子調節(jié)的蛋白質(盡管考慮了將這種樣品分成多個等分部分以便允許對一個特定樣品中的由細胞因子調節(jié)的蛋白質的水平進行多重確定)。替代性地，可對該樣品(或來自其中的一個等分部分)進行測試以便使用一種測定來確定在單一反應中多個由細胞因子調節(jié)的蛋白質的水平，這種測定能夠測量在一個單一的測定(如一種陣列類型的測定或利用多重性檢測技術的測定(例如，一個利用標記有不同的熒光染料標記物的測定試劑的測定)中不同的由細胞因子調節(jié)的蛋白質的逐個的水平。進行"重復的"測量在本領域內是常見的。重復的測量通常通過以下方法而獲得將一個樣品分解成多個等分部分，并分開地測量相同的測定系統(tǒng)中的分開的反應中的這種或這些生物標記物。重復的測量對于本發(fā)明的這些方法而言不是必需的，但本發(fā)明的多個實施方案會利用重復的測試，特別是二重或三重測定。在一些實施方案中，使用從相同的細胞培養(yǎng)物中獲得的細胞的分開的等分部分來對這種參比試劑和候選試劑進行測定。在另一個實施方案中，使用同一批次的細胞對這種參比試劑(和/或陰性對照)或候選試劑進行測定。在這個實施方案中，對每種試劑測定不同的次數(shù)，在多次測量之間替換測定培養(yǎng)基，并且允許這些細胞在每次測量之后恢復到適當?shù)募毎芏?。可以使用任何一種能夠執(zhí)行這些方法和/或記錄這些結果的裝置來執(zhí)行在此說明的這些方法和/或對這些結果進行記錄?？蛇M行使用的裝置的實例包括但不限于電子計算性裝置，包括所有類型的計算機。在執(zhí)行在此說明的這些方法和/或將其記錄于計算機時，可進行使用以便將該計算機配置為執(zhí)行這些方法的步驟的計算機程序可被包含在任何一種能夠包含該計算機程序的計算機可讀介質中?？蛇M行使用的計算機可讀介質的實例包括但不限于磁盤、CD-R0M、DVD、R0M、RAM、以及其他記憶或計算機存儲裝置。可進行使用以便將該計算機配置為執(zhí)行這些方法的步驟和/或對這些結果進行記錄的計算機程序還可提供于整個電子網(wǎng)絡中，例如整個英特網(wǎng)、一個內部網(wǎng)、或其他網(wǎng)絡。將一個測量值與一個參考值進行比較的方法可以按照對于所討論的由細胞因子調節(jié)的蛋白質的任何一種適合于該測量值和參考值的類型的常規(guī)方式來進行。如以上所討論，"測量"可使用定性或定量的測量技術來進行，并且將一個測量值與一個參考值進行比較的方式可根據(jù)所采用的測量技術而進行變化。例如，當將一個定性的比色測定用于測量由細胞因子調節(jié)的蛋白質的水平時，可通過對已著色的反應產物的強度進行視覺比較、或通過將來自這種已著色的反應的產物的密度測量或光譜測量的數(shù)據(jù)進行比較(例如，將衍生自該測量裝置的數(shù)字數(shù)據(jù)或圖像數(shù)據(jù)(如直方圖)進行比較)來對這些水平進行比較。然而，預期的是在本發(fā)明的這些方法中所使用的測量值最常見地將會是定量值(例如，濃度的定量測量，如每毫升樣品中由細胞因子調節(jié)的蛋白質的納克數(shù)、或絕對量)。在其他實例中，測量值是定性的。如對于定性測量，可通過審查這些數(shù)字數(shù)據(jù)、或通過審查這些數(shù)據(jù)的表述(例如，審查圖像表述，如柱形圖或線形圖)來進行這種比較。測量值如果它是一個參考值的大約80%至大約125%，則通常被認為是與該參考值基本上相似。進行比較的方法可以是手動過的(如，由該方法的實施者進行視覺觀察)或者它可以是自動的。例如，測定裝置(如，用于測量化學發(fā)光信號的光度計)可包括電路或軟件，它使測量裝置能夠對于一種由細胞因子誘導的蛋白質來對一個測量值與一個參考值進行比較。替代性地，分開的裝置(例如，一種數(shù)字計算機)可用于對這種或這些測量值與這種或這些參考值進行比較。用于比較的自動裝置可包括對于正在測量的這種或這些由細胞因子調節(jié)的蛋白質的所儲存的參考值，或者它們可將這種或這些測量值與衍生于同時進行測量的參比樣品(例如，醋酸格拉默樣品)的參考值進行比較。如對于本領域的普通技術人員而言應當是明顯的，在對于所測試的這種或這些生物標記物而進行測量時，與該參考值進行比較的測量值是考慮了這些重復測量的一個值。通過將這些測量值的平均值或中位值作為"測量值"進行使用而考慮了這些重復的測量。制備醋酸格拉默的方法本發(fā)明的這些方法和組合物用于評價一個批次的醋酸格拉默的一種或多種特性。這些方法包括制備一個批次的醋酸格拉默、使用在此說明的測定來評價穩(wěn)定性、特異性、效能、以及生物活性中的一種或多種、并且將該批次的醋酸格拉默的特性與一個參比化合物(例如，一個標準化批次的醋酸格拉默，例如已被批準用于治療性用途的醋酸格拉默)的特性或對于一種參比化合物的參考值(例如，一種用于醋酸格拉默的藥物規(guī)格)進行比較。如果檢測到一個預先確定水平的一種或多種由細胞因子調節(jié)的蛋白值，則將這批次的醋酸格拉默說明為是對于藥物用途是可接受的。"預先確定的水平"是使用該參比化合物所檢測到的或在一種對于醋酸格拉默的藥物規(guī)格中所限定的水平。已經包含了以下實例以便為本領域的普通技術人員提供實施在此披露的主題的代表性實施方案。鑒于本披露以及本領域的普通技術人員的總體水平，普通技術人員能夠理解以下實例旨在僅僅是說明性的，并且可采用多種變化、變更、以及替代，而沒有偏離在此披露的主題的范圍。因此，通過例證并且沒有通過限制來提供以下實例。實例實例1:共聚物測定方法THP-1細胞(ATCC，TIB-202)接收自美國種質保存中心(theAmericanTypeCultureCollection)(ATCC)。使用一種多重_培養(yǎng)基直接培養(yǎng)的測定結合一種指示物細胞_DNA熒光色素染色測定(cat.#M_250，BioniqueTestingLaboratories,Inc.，SaranacLake,NY)，THP-1細胞已顯示出沒有支原體污染。細胞生長于完全生長培養(yǎng)基中，并且在37°C、5%C02的培養(yǎng)箱中進行孵育。在測定當天對測定培養(yǎng)基進行新鮮制備。該測定培養(yǎng)基由處于X-VIVO15無血清培養(yǎng)基(Cambrex，04-418Q)的2mMGlutamaxISu卯lement(Invitrogen，35050-79)構成。將這些試劑過濾至一個O.2微米的醋酸纖維素過濾器單位(Nalgene，156-4020)中。過濾之后，用箔片將瓶子蓋住以便使培養(yǎng)基避光。在4。C下將COPAXONE⑧(醋酸格拉默；TevaPharmaceuticals)儲存于生產商的注射器中。在無菌的、硅化的微量離心管(microfugetube)中在2XIFN-y測定中按照2X濃度來制備樣品。在測定中測試了終濃度(從0iig/ml至400iig/ml)。用處于磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的無菌的0.2%牛血清白蛋白(BSA)(Chemicon，3225-80)對人類IFN-y(R&DSystems,285-IF-100)進行重組。在測定之前的那天，以2xl05個細胞/ml(20ml終體積)對THP-1細胞進行接種。通過在400xg、18t:下離心5min來收集這些細胞。用測定培養(yǎng)基(無IFN-y)將細胞洗滌一次，并將細胞懸浮于測定培養(yǎng)基(無IFN-y)中，并進行計數(shù)。將THP-1細胞以5xl05個細胞/ml懸浮于測定培養(yǎng)基(具有0、1、10、以及100ng/ml的IFN,y的終濃度)中。用多通道移液器以每孔50iU從低濃度到高濃度的醋酸格拉默(50、10、2、以及0ng/ml)對細胞進行接種。將測定板在37°C、5%C02培養(yǎng)箱中孵育0至23小時。將所限定的培養(yǎng)基收集在未消毒的硅化的管子中。將管子以400xg、4t:離心5min。將這些上清液轉移至新的硅化的管子中并且在液氮中進行快速冷凍。將經冷凍的限定的培養(yǎng)基儲存在-8(TC下，直到它們被交付用于Searchlight多重細胞因子分析(PierceEndogen，Woburn，MA)。結果19COPAXONE⑧對一大組蛋白質的作用檢查了COPAXONE⑧連同IFN-y.對一大組來自THP-1細胞的細胞因子、趨化因子、可溶性受體、以及蛋白酶的作用。除了COPAXONE⑧之夕卜，在趨化因子，IP-10(表1)的分泌方面誘導了顯著性增加。IP-10是一種由IFN-y調節(jié)的趨化因子，它與CXCR3受體相結合。有趣的是，COPAXONE⑧治療還導致在24hr在培養(yǎng)基中觀察到較高水平的IFN-y，即使在實驗開始時外源性地加入了IFN-y。COPAXONE⑧對IFN-y產生的作用部分解釋了其對ip-io分泌的協(xié)同作用。其他趨化因子，如mcp-1和mdc(它們分別于CCR2和CCR4相結合)，也顯示出對于COPAXONE⑧的牢固的分泌反應，盡管這種誘導的幅值并不與用IP-10(表1)觀察到的幅值一樣高。類似地，其他細胞因子(如IL6)顯示出對于COPAXONE⑧和IFN-y的協(xié)同反應。一些趨化因子(如RANTES和TARC)和細胞因子(如IL-10、IL12、p70、TNFa、TIMP1、以及匪P9)顯示出用COPAXONE⑧治療的小量增加。表1.COPAXONE⑧治療對來自THP-1細胞的趨化因子和細胞因子分泌的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*pg/ml協(xié)同效應這種測定的一些實施方案顯示出一種協(xié)同效應。圖1展示了COPAXONE⑧和IFN-y對IP-IO以及其他趨化因子的分泌的協(xié)同效應。單獨用IFN-y進行處理的THP-l細胞僅顯示適度產生IP-IO、I-TAC、以及MIG(所有CXCR3配體)。將COPAXONE⑧連同IFN-y加入誘導了對所有三種趨化因子的分泌的顯著性、濃度依賴性的作用。在50yg/mlCOPAXONE以及10ng/mlIFN-y的存在下所分泌的IP-IO、I-TAC、以及MIG的水平與單獨包含IFN-y相比，分別增加了329、412、以及573倍。在24小時所測量的IFN-y水平也顯示出用COPAXONE⑧處理的一種濃度依賴性增加。在不同濃度的胎牛血清(FBS)的存在下對這些THP-l細胞進行培養(yǎng)或將其培養(yǎng)于X-VIV015無血清的培養(yǎng)基中。COPAXONE⑧誘導了所有三種趨化因子(IP-10、MIG和I-TAC)的可靠的分泌，連同在所有條件下分泌IFN-y;然而，在X-VIV015無血清的限定性培養(yǎng)基中所培養(yǎng)的細胞顯示出超過基線的最高倍數(shù)的誘導。用其他兩種人類髓樣細胞系(U-937和HL-60);并且用原代的人類樹突細胞看到了一種類似的反應。表2顯示了用COPAXONE⑧和IFN-y處理在23小時超過單獨使用IFN-y的對于IP-10、I-TAC、以及MIG的誘導倍數(shù)。超過基線的誘導倍數(shù)在1至10ng/mlIFN-y為最大。重要的是，當在IFN-y的缺失下用COPAXONE⑧進行處理時THP-l細胞沒有產生任何顯著量的IP-10，并且單獨使用IFN-y(在COPAXONE⑧的缺失下)僅誘導了少量的趨化因子的分泌。COPAXONE⑧和IFN-y的協(xié)同效應清楚地展示于表2中。早在用COPAXONE⑧以及這些較高的IFN-y濃度處理3至6小時就可在測定中檢測到較低水平的IP-IO、I-TAC和MIG;然而，這種動態(tài)的范圍在18至24小時(此時可使用較低的IFN-y濃度)是較好的。表2在23小時處的趨化因子誘導(表達成超過對照值(0)的增加的倍數(shù))<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>劑量依賴性表3顯示了該測定的濃度依賴性。對于在每個濃度的醋酸格拉默(GA)下由IFN-y(10ng/ml)所介導的IP_10、I_TAC、以及MIG的誘導，顯示了帶有標準偏差的pg/ml值。每個值代表了來自6個獨立的THP-l測定的12個樣品(帶有兩個重復點)，每個孵育了22至24小時來進行測量。在此情況下，該讀數(shù)為EndogenSearchlight多重ELISA測定值。這些絕對的pg/ml數(shù)值將根據(jù)測定方法而有所不同。例如，可在EndogenSearchlight多重ELISA檢測儀與標準的ELISA之間看到5至10倍的差異。絕對數(shù)目還根據(jù)孵育的時間以及IFN-Y的濃度而有所不同。但是，在同一測定形式和方法中，這種測定可用于將兩種或多種共聚物制備物進行比較和/或確定一個參考值(例如，一個等量范圍)用于對用一種測試制備物而獲得的數(shù)值進行比較。表3.醋酸格拉默(GA)的劑量依賴tng/mlIP-10pg/mlj;Std.Dev.I-TACpg/ml±Std.Dev.MIGpg/ml土Std.Dev.013.52.83.20.82.30.78259.269.116.55.2149.733.21.56483.78742.112.8345.669.33.13580.810782.69.1933.6132.96.25581.4124.7105.9152704.5650.912.5782.6179.9179.221.93608635.225829135.2247.1414480.6726.4502150.8840.1532.6129.413771.2569410012865.11839.52444238.445353.38983.7200108991933.72091.2250.937897.58052.14006111.3976.71560.5220.827574—54725.5概述這個實例顯示了響應于來自一種促炎細胞因子(例如，IFN-Y)的剌激的由醋酸格拉默介導的細胞因子(例如，趨化因子IP-10、MIG和I-TAC)可用于評價醋酸格拉默的活性(例如，效能、純度、隨時間的穩(wěn)定性、生物活性或與一種參考標準相當中的一種或多種)。通常，在一個相當?shù)臏y定中具有更大增強的樣品與更大的效能或穩(wěn)定性相關。在IFN-Y的存在下由醋酸格拉默介導的IP-10、MIG、和I-TAC的分泌的增強是一個意外的結果。這四種可溶性因子典型地與一種Thl促炎細胞因子反應相關，并且醋酸格拉默被認為部分地通過使Thl反應減弱并使Th2反應增強而起效。醋酸格拉默的作用的精確機制是復雜的，并且仍然沒有得到充分理解，但是本發(fā)明的這些方法提供了一種方式，該方式針對一種測試物的或候選的共聚物制備物的活性、效能、穩(wěn)定性、特異性(例如，對于COPAXONE⑧的等效性或對于一種藥物規(guī)格的范圍的等效性)來測量樣品共聚物制備物。2權利要求評價一種氨基酸共聚物的一種特性的一種方法，該方法包括(a)提供至少一個細胞，該細胞能夠表達由一種細胞因子所誘導的一種蛋白質；(b)將該至少一個細胞與一定量的該氨基酸共聚物以及該細胞因子在一個濃度以及一個時間段內相接觸，該濃度以及該時間段足以誘導該細胞表達由該細胞因子所誘導的一種或多種蛋白質；并且(c)檢測所誘導的蛋白質以評價該氨基酸共聚物的一種特性。2.用于評價一種氨基酸共聚物的一種方法，該方法包括(a)提供至少一個細胞，該細胞能夠表達由一種細胞因子所誘導的一種蛋白質；(b)將該至少一個細胞與一定量的該氨基酸共聚物以及該細胞因子在一個濃度以及一個時間段內相接觸，該濃度以及該時間段足以誘導該細胞表達所誘導的蛋白質；(c)測量所誘導的蛋白質的表達、分泌、誘導、存在或水平；并且(d)將所誘導的蛋白質的經測量的表達、分泌、誘導、存在或水平與對于一種上市的醋酸格拉默的藥物制劑的一個參考值、一種細胞誘導特性分布或的一種藥物規(guī)格進行比較，以評價該氨基酸共聚物的一種特性。3.如權利要求1或權利要求2所述的方法，其中該細胞因子是一種促炎細胞因子。4.如權利要求3所述的方法，其中該細胞因子是選擇下組，其構成為腫瘤壞死因子a(TNFa)、干擾素Y(IFNy)、白細胞介素_1P(IL-1P)、白細胞介素_6(IL-6)、以及白細胞介素-8(IL-8)。5.如權利要求4所述的方法，其中該細胞因子是IFNy。6.如權利要求5所述的方法，其中一種或多種IFNY調節(jié)的蛋白質是一種由IFNY-調節(jié)的趨化因子。7.如權利要求1或權利要求2所述的方法，其中該共聚物是包括以下氨基酸的一種共聚物丙氨酸、賴氨酸、谷氨酸、以及酪氨酸。8.如權利要求1或權利要求2所述的方法，其中該細胞因子是醋酸格拉默。9.如權利要求l所述的方法，進一步包括一個步驟(d)，該步驟將對于所誘導的蛋白質的產生、分泌、誘導、存在或水平的一個值與對于一種已上市的醋酸格拉默的藥物制劑的一個參考值、細胞因子誘導特性分布或藥物規(guī)格進行比較。10.如權利要求2或權利要求9所述的方法，其中對于該上市的醋酸格拉默的藥物制劑的參考值、細胞因子誘導特性分布或藥物規(guī)格特性是對應于與選自下組的一種特性的一個值，該組的構成為效能、特異性、穩(wěn)定性、活性、以及它們的組合。11.如權利要求2或權利要求9所述的方法，其中該步驟(d)包括將該值記錄在一種印刷的或計算機可讀的媒質之中。12.如權利要求1或權利要求2所述的方法，其中該至少一個細胞是選自下組，其構成為一個髓樣細胞系以及一個原代髓樣細胞。13.如權利要求12所述的方法，其中該至少一個細胞是一個人類髓細胞性白血病細胞系。14.如權利要求13所述的方法，其中該人類髓細胞性白血病細胞系是選自下組，其構成為一個人類急性單核細胞性白血病細胞系(THP-1)、一個人類白血病性單核細胞淋巴瘤細胞系(U937)、以及一個人類前髓細胞白血病細胞系(HL-60)。15.如權利要求12所述的方法，其中該至少一個細胞是一個原代細胞，該細胞是選擇下組，其構成為一個人類外周血單核細胞(PBMC)以及一個單核細胞衍生的樹突細胞。16.如權利要求1或權利要求2所述的方法，其中該至少一個細胞是衍生自一位受試者，該受試者具有一種自身免疫性、炎性、神經退行性、或脫髓鞘性的疾病、病癥或機能障礙。17.如權利要求16所述的方法，其中該疾病是選自下組，其構成為多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、以及炎癥性腸病。18.如權利要求1或權利要求2所述的方法，其中將該一個或多個細胞懸浮于一種無血清的測定培養(yǎng)基中。19.如權利要求1所述的方法，其中由所述細胞因子所調節(jié)的一種或多種蛋白質是選自下組，其構成為Y-干擾素-誘導蛋白10(IP-10)、干擾素-誘導T細胞a-化學吸引物(I-TAC)、以及由Y-干擾素所誘導的單核因子(MIG)。20.如權利要求1或權利要求2所述的方法，其中該氨基酸共聚物的濃度是在0.05iig/mL與lmg/mL之間。21.如權利要求20所述的方法，其中該氨基酸共聚物的濃度是在0.lyg/mL與500iig/mL之間。22.如權利要求21所述的方法，其中該氨基酸共聚物的濃度是在0.5yg/mL與100iig/mL之間。23.如權利要求1或權利要求2所述的方法，其中在步驟(b)中該細胞因子的濃度將該蛋白的表達誘導至一個水平，該水平大于以下各項之和i)當該細胞在該細胞因子的缺失下與該氨基酸共聚物相接觸時該蛋白的表達，并且ii)當該細胞在該氨基酸共聚物的缺失下與該細胞因子相接觸時該蛋白的表達。24.如權利要求23所述的方法，其中細胞因子的濃度是在0.01ng/mL與100ng/mL之間。25.如權利要求24所述的方法，其中細胞因子的濃度是在lng/mL與50ng/mL之間。26.如權利要求25所述的方法，其中所述細胞因子的濃度是大約10ng/mL。27.如權利要求1或權利要求2所述的方法，其中該段時間是在1小時與48小時之間。28.如權利要求27所述的方法，其中該段時間是在6小時與36小時之間。29.如權利要求27所述的方法，其中該段時間是在12小時與24小時之間。30.如權利要求1或權利要求2所述的方法，其中該氨基酸共聚物的濃度是在0.5iig/mL與100iig/mL之間，該細胞因子以在lng/mL與50ng/mL而存在，并且該段時間是在12小時與24小時之間，該細胞是THP-1細胞，該共聚物是醋酸格拉默、并且該細胞因子是IFNy。31.如權利要求l或權利要求2所述的方法，其中在步驟(c)中的所述檢測包括一種基于抗體的方法。32.如權利要求31所述的方法，其中該基于抗體的方法包括免疫沉淀反應。33.如權利要求31所述的方法，其中所述基于抗體的方法包括一種酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)。34.—種用于比較氨基酸共聚物的至少兩個樣品的方法，該方法包括(a)提供一種類型的至少一個細胞，該細胞能夠表達由一種細胞因子所誘導的一種蛋白質；(b)將該細胞類型的至少一個細胞與以下各項分開地進行接觸(i)一定量的一種氨基酸共聚物的一個第一樣品，該第一樣品是在足以誘導該細胞表達由該細胞因子所誘導的蛋白質的一種濃度下以及一段時間中進行該接觸；以及(ii)一定量的一種氨基酸共聚物的一個第二樣品，該第二樣品是在以誘導該細胞表達由該細胞因子所誘導的蛋白質的一種濃度下以及一段時間中進行該接觸；c)檢測在步驟(b)(i)中由該至少一個細胞所表達的由細胞因子誘導的蛋白質以評估該氨基酸共聚物的第一樣品的一種特性；(d)檢測在步驟(b)(ii)中由該至少一個細胞所表達的由細胞因子誘導的蛋白質以評估該氨基酸共聚物的第二樣品的一種特性；并且，(e)將該氨基酸共聚物的第一樣品的特性與該氨基酸共聚物的第二樣品的特性進行比較以便確定該第一與第二樣品之間的一種相似性。35.如權利要求34所述的方法，其中這些氨基酸共聚物樣品中的至少一個是一個參比標準品。36.如權利要求34所述的方法，其中這些氨基酸共聚物樣品中的至少一個是醋酸格拉默。37.如權利要求34所述的方法，其中該至少一個細胞是選自下組，其構成為一個髓樣細胞系以及一個原代髓樣細胞。38.如權利要求37所述的方法，其中該髓樣細胞系包括一個人類髓細胞白血病細胞系。39.如權利要求37所述的方法，其中該人類髓細胞性白血病細胞系是選自下組，其構成為一種人類急性單核細胞性白血病細胞系(THP-1)、一種人類白血病性單核細胞淋巴瘤細胞系(U937)、以及一種人類前髓細胞白血病細胞系(HL-60)。40.如權利要求37所述的方法，其中該原代髓樣細胞是選擇下組，其構成為一個人類外周血單核細胞(PBMC)以及一個單核細胞衍生的樹突細胞。41.如權利要求34所述的方法，其中該至少一個細胞是衍生自一位受試者，該受試者具有一種自身免疫性、炎性、神經退行性、或脫髓鞘性的疾病。42.如權利要求41所述的方法，其中該疾病是選自下組，其構成為多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、以及炎癥性腸病。43.如權利要求34所述的方法，其中將該一個或多個細胞懸浮于一種測定的培養(yǎng)基中。44.如權利要求42所述的方法，其中該測定的培養(yǎng)基是一種無血清的測定培養(yǎng)基。45.如權利要求35所述的方法，其中由所述細胞因子調節(jié)的一種或多種蛋白質是選自下組，其構成為Y-干擾素-誘導蛋白10(IP-10)、干擾素-誘導T細胞ci-化學吸引物(I-TAC)、以及由Y-干擾素所誘導的單核因子(MIG)。46.如權利要求35所述的方法，其中一種氨基酸共聚物的第一樣品與一種氨基酸共聚物的第二樣品的濃度是在0.05iig/mL與lmg/mL之間。47.如權利要求46所述的方法，其中該氨基酸共聚物的濃度是在0.1iig/mL與500iig/mL之間。48.如權利要求47所述的方法，其中該氨基酸共聚物的濃度是在0.5iig/mL與lOOiig/mL之間。49.如實施方案35所述的方法，其中所述細胞因子是一種促炎細胞因子。50.如權利要求49所述的方法，其中該細胞因子是選擇下組，其構成為腫瘤壞死因子a(TNFa)、干擾素Y(IFNy)、白細胞介素_1P(IL-1P)、白細胞介素_6(IL-6)、以及白細胞介素_8(IL-8)。51.如權利要求50所述的方法，其中該細胞因子是IFNy。52.如權利要求34所述的方法，其中該細胞因子的濃度是在0.01ng/mL與100ng/mL之間。53.如權利要求52所述的方法，其中該細胞因子的濃度是在lng/mL與50ng/mL之間。54.如權利要求53所述的方法，其中所述細胞因子的濃度是大約10ng/mL。55.如權利要求34所述的方法，其中該段時間是在1小時與48小時之間。56.如權利要求55所述的方法，其中該段時間是在6小時與36小時之間。57.如權利要求56所述的方法，其中該段時間是在12小時與24小時之間。58.如權利要求34所述的方法，其中在步驟(d)中的所述檢測包括一種基于抗體的方法。59.如權利要求58所述的方法，其中該基于抗體的方法包括免疫沉淀反應。60.如權利要求58所述的方法，其中所述基于抗體的方法包括一種酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)。61.如權利要求34所述的方法，其中一種氨基酸共聚物的第一樣品與一種氨基酸共聚物的第二樣品中的至少一個具有一種已知的功效，用于在需要治療一種自身免疫性、脫髓鞘性、神經退行性或炎性疾病的一種受試者體內治療該疾病。62.如權利要求61所述的方法，其中該疾病是選自下組，其構成為多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、以及炎癥性腸病。63.如權利要求34所述的方法，其中一種氨基酸共聚物的第一樣品的特性是在一種氨基酸共聚物的第二樣品的特性的80%至120%的范圍之內。64.—種制備醋酸格拉默的藥物組合物的方法，該方法包括(a)提供一個批次的醋酸格拉默；(b)根據(jù)權利要求1至31中任何一項評價該批次的一種特性，并且(c)如果由該細胞因子所調節(jié)的一種或多種蛋白質的水平與對于醋酸格拉默的一個參考值相匹配，則確定該批次對于藥物用途是可接受的。65.如權利要求64所述的方法，其中該參考值是對于一種上市的醋酸格拉默的藥物制劑的對于效能、特異性、穩(wěn)定性、和/或生物活性的一種細胞因子誘導特性分布、等價范圍或藥物規(guī)格。66.評價一種氨基酸共聚物制備品的活性、效能、特異性或穩(wěn)定性的一種方法，該方法包括(a)提供一種髓樣細胞；(b)將該細胞與(i)一定量的該氨基酸共聚物以及(ii)IFNY進行接觸，IFNY是在足以誘導該細胞表達一種由IFNY-誘導的蛋白質的一個濃度下以及一段時間中進行接觸；并且(c)將該由IFNY-誘導的蛋白質的存在、水平、生產、分泌、誘導與對于醋酸格拉默的一個參考值進行比較。67.如權利要求66所述的方法，其中該參考值是對于一種上市的醋酸格拉默的藥物制劑的對于活性、效能、特異性或穩(wěn)定性的一種細胞因子誘導特性分布、等價范圍或藥物規(guī)格。68.如權利要求2或權利要求8所述的方法，其中該比較步驟包括確定在所測量的該一種或多種所誘導的蛋白質的表達、分泌、誘導、存在或水平與對于一種上市的醋酸格拉默的藥物制劑的參考值、細胞因子誘導特性分布或藥物規(guī)格之間的差異是否在一個預先確定的范圍之內。69.如權利要求67所述的方法進一步包括，如果該差異是在一個預先確定的范圍之間則對該共聚物進行分類、選擇、接受、放棄、發(fā)貨、或扣留；將共聚物加工成藥物產品、將包括該共聚物的一種產品進行運送、將該共聚物移至一個新的位置；或在商業(yè)中對該共聚物進行配制、標記、包裝、銷售、提供銷售、或發(fā)貨。70.—種用于制備包含醋酸格拉默的藥物組合物的方法將L-丙氨酸、受芐基保護的L-谷氨酸、受三氟乙酸(TFA)保護的L-賴氨酸以及L-酪氨酸的N-羧基酸酐進行聚合，以產生一種受保護的共聚物；將該受保護的共聚物進行處理以使該受保護的共聚物部分地解聚并且使受芐基保護的基團脫保護，并且使受TFA保護的賴氨酸脫保護以產生醋酸格拉默；并且將該醋酸格拉默分離出，其中該改進包括在一種細胞因子以及所分離的醋酸格拉默的一個樣品的存在下對一個髓樣細胞或一個原代髓樣細胞系中的一種由細胞因子誘導的蛋白質的表達進行測量，并且將該表達與參考值進行比較。71.如權利要求69所述的方法，其中該細胞因子是IFNY。72.如權利要求69所述的方法，其中該項改進進一步包括如果在所測量的表達與該參考值之間的差異在一個預先確定的范圍之內，選擇該純化的醋酸格拉默用于一種藥物組合物的制備。73.如權利要求71所述的方法，其中該項改進進一步包括制備一種藥物組合物，該組合物包括該選擇的經純化的醋酸格拉默的至少一部分。全文摘要本發(fā)明提供了用于評價一種氨基酸共聚物的一種或多種特性的方法和組合物。文檔編號G01N33/50GK101743470SQ200880021173公開日2010年6月16日申請日期2008年6月19日優(yōu)先權日2007年6月21日發(fā)明者約瑟芬·S·達歷山德羅,艾琳·希利,隆史·敬·岸本申請人:動量制藥公司