專利名稱：自動分析裝置以及使用光電倍增管的分析系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及才艮據(jù)光學特性的變化，進行化學成分的定性'定量分析的自動 分析裝置，尤其涉及將光電倍增管作為檢測器來使用的自動分析裝置以及分析 系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
作為測定血液等中包含的激素等極其微量的化學成分的方法，具有非均相 免疫分析法。在該方法中，使用光電倍增管來檢測如專利文獻l中所示的化學
發(fā)光法、或者在專利文獻2中所示的被稱為電化學發(fā)光酶免疫測定法的發(fā)光反 應(yīng)。關(guān)于光電倍增管，關(guān)于多個檢測靈敏度，在專利文獻3中公開了在熒光分 光光度計中的具有多個校正曲線的方法。此外，作為信號處理的方法，在專利 文獻4中公開了使用了所述化學發(fā)光法中的光電倍增管的檢測系統(tǒng)。
作為臨床4企查，進行針對血液或尿等體液成分中包含的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖、 離子以及構(gòu)成這些的各種成分等化學物質(zhì)的濃度，定量地進行測定的方法。其 中，具有使體液等檢測體試樣的定量分取、與試劑的混合以及與試劑的反應(yīng)結(jié) 果、測定試劑中包含的物質(zhì)的變化的方法自動化的自動分析裝置。在自動分析 裝置中，按照預(yù)定的時間依次進行分析所需要的試樣與試劑的混合、 一定溫度 下的反應(yīng)的過程。在這些自動分析裝置中，很多時候使用光學傳感器作為最終 的檢測單元。例如，對于收納在透射性容器中的反應(yīng)液，射入光，才艮據(jù)反應(yīng)液 檢測衰減了何種程度的分光光度法。此時，目前使用的光源是卣素燈或者氙燈， 另一方面作為檢測器， 一般為光電二極管。在檢測器的內(nèi)部包含有衍射光柵等 分光器、光學濾光片，成為光路的光纖。此外，在靈敏度更高的分析中具有化 學發(fā)光法，此時，例如通過稱為光電倍增管的元件來檢測通過化學反應(yīng)與對象 測定物質(zhì)量對應(yīng)地得到的發(fā)光量。
在設(shè)計檢測系統(tǒng)時，考慮通過化學反應(yīng)得到的信號的變化程度，而且還考 慮反應(yīng)容器的形狀即光路長度等來決定。作為一般的傾向，使用更小的反應(yīng)容器來檢測微量。
在設(shè)計測定系統(tǒng)時，需要覆蓋作為臨床檢查所需要的分辨率和測定范圍。 這分別由正常值的范圍和假設(shè)的疾病產(chǎn)生的病態(tài)范圍來決定。在健康者的診察 中，是否在正常值的范圍成為最重要的診斷基準。若在范圍外，則根據(jù)其濃度 范圍探究疾病的原因，選擇處置方法。
一般，在血中濃度高的成分，例如鈉、鉀以及氯離子的電解質(zhì)成分中，具 有摩爾濃度高，并且極其狹窄地保持該濃度范圍的傾向。例如，鈉的正常值是
135-149mEq/l的范圍，只有+/-5%范圍的變動。在血清中包含的蛋白質(zhì)中，正 常值范圍為6.3~7.8g/dl，為+/-10%程度的變動范圍。由于這些物質(zhì)承擔血清中 的浸透壓的調(diào)整等，所以如果產(chǎn)生大幅度的變動，則無法維持生命活動本身。 此時，集團的濃度數(shù)據(jù)成為正態(tài)分布或?qū)?shù)正態(tài)分布等單峰分布，根據(jù)針對平 均值設(shè)為可以測定到何種程度的范圍來選擇靈敏度。針對正常值以及標準偏 差，例如為了可以測定+/-5SD范圍設(shè)定檢測靈敏度以及化學反應(yīng)系統(tǒng)的濃度。
另一方面，在為激素等濃度極小的物質(zhì)時，該濃度本身對恒定性影響的程 度小。因此，濃度的范圍明顯變大。在使用高靈敏度的免疫反應(yīng)的分析法中， 例如檢測血中的促甲狀腺激素。要求檢測濃度能夠?qū)τ趶?.001 )LiIU/ml到100 lalU/ml的100,000倍的濃度范圍進行檢測。同時，在各個濃度區(qū)域中，得到 數(shù)據(jù)的目的不同，因此在極微量的范圍、正常的范圍、高濃度的范圍中分別要 求預(yù)定的分辨率。針對這樣的測定對象，有時根據(jù)情況，對同一測定對象提供 不同靈敏度的試劑。但是，在經(jīng)濟上不允許針對頻度極小的測定對象，分別提 供專用的試劑。因此， 一般通過在高靈敏度一側(cè)準備檢測器、反應(yīng)系統(tǒng)，對濃 度高的實例(case),進行數(shù)倍到數(shù)百倍的稀釋，由此實現(xiàn)實質(zhì)的檢測靈敏度 的增大。但是，在為濃度極^f氐的物質(zhì)，并且血清中存在其他成分時，當對于到 達濃度平衡的物質(zhì)，例如使用生理鹽水進行稀釋時，有時信號量不按照稀釋倍 率進行變化。因此，存在關(guān)于在稀釋中使用的物質(zhì)，使用包含BSA(牛血清 蛋白)的溶液的情況。
為了解決所涉及的問題，需要實質(zhì)性地擴大檢測側(cè)的靈敏度。專利文獻1特開2003-50204號公報專利文獻2特表平11-507726號公報專利文獻3特開昭59-125043號乂>4艮專利文獻4特開2007-85804號公報

發(fā)明內(nèi)容
一般，在這樣的高靈敏度分析中使用的光電增倍管是一種真空管，在真空 管的內(nèi)部，在陰極和陽極之間施加1000V左右的高電壓，利用該電位差對照 射到光電增倍管的陰極面的光進行增倍，通過從數(shù)千倍到數(shù)萬倍的增倍效果， 最終轉(zhuǎn)換為電流或者電壓。該光電增倍管存在以下缺點在低光量一側(cè)，受到 由熱電子導(dǎo)致的噪聲的影響，在高光量一側(cè)飽和，輸出變得不穩(wěn)定。因此，希 望在決定用于測定的試劑濃度時，在與受到該熱電子導(dǎo)致的噪聲的范圍相比高 光量的范圍內(nèi)，設(shè)定信號量的下限，將不飽和的范圍作為上限。尤其在已飽和 的情況下，存在再現(xiàn)性降低的問題。本發(fā)明的目的在于提供一種即使在測定對 象物不同的情況下，也能夠穩(wěn)定地得到測定結(jié)果的自動分析裝置以及分析系 統(tǒng)。
為了實現(xiàn)上述目的，在本發(fā)明中在用于檢測的檢測器中，具有預(yù)先調(diào)整靈 敏度的功能，關(guān)于系統(tǒng)可測定的多個測定項目，針對分別要求的濃度區(qū)域，選 擇最佳的靈敏度，根據(jù)對該靈敏度區(qū)域預(yù)先準備的校正曲線或修正式進行運 算，得到濃度。此外，在一測定中，通過至少兩個靈敏度，進^f亍背景噪聲測定 以及信號測定，在恰當?shù)臋z測靈敏度的范圍內(nèi)進行信號耳又得。
通過同一測定系統(tǒng)、測定用試劑，能夠再現(xiàn)性良好地、高可靠性地測定大 的濃度范圍。


圖1是具有光電增倍管的檢測系統(tǒng)的框圖。
圖2是表示輸出信號對于濃度的關(guān)系的靈敏度不同的多個校正曲線。 圖3是從測定的委托到選擇檢測靈敏度的說明圖。 圖4表示使用化學發(fā)光方式中的光電增倍管的檢測部。 圖5表示具有平坦的發(fā)光的實例的靈敏度自動控制方法。 圖6表示具有尖峰狀的發(fā)光的實例的靈敏度自動控制方法。 符號說明
101上位系統(tǒng)、102分析部、111測定委托信息輸入部、112項目檢測靈敏度選擇部、113高電壓指示裝置、114高電壓產(chǎn)生裝置、115檢測部、116發(fā)光 部、117電流電壓轉(zhuǎn)換;改大器、118模擬數(shù)字轉(zhuǎn)換器、119特征量運算部
具體實施例方式
以下使用

本發(fā)明的實施例。 (實施例1)
第一，在圖1中表示了將光電增倍管作為檢測部來使用的檢測系統(tǒng)中的實 施例。在本實施例中，例如在促曱狀腺激素(TSH)中，主要有以下三個濃度 范圍(l)基于疾病的極低濃度范圍、(2)正常值范圍、(3)基于疾病的高濃 度的范圍。
在圖1中表示分析系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。分析系統(tǒng)通過總括分析部102的上位系統(tǒng) 101在測定委托信息輸入部111中接收委托性信息。設(shè)針對一個檢測體委托多 個項目的測定。針對該檢測體的該項目的檢測靈敏度，通過項目檢測靈敏度選 擇部112,根據(jù)項目對檢測靈敏度選擇表121選擇檢測靈敏度。此時，可以訪 問上位系統(tǒng)IOI，使用過去的數(shù)據(jù)中的測定數(shù)據(jù)的范圍、其他項目中的過去數(shù) 據(jù)、根據(jù)推定的疾病推測的濃度范圍等來組成邏輯。按照作為該結(jié)果得到的檢 測靈敏度，通過決定靈每文度的高電壓指示裝置113向高電壓產(chǎn)生裝置114輸出 預(yù)定的指示電壓，高電壓產(chǎn)生裝置114按照該指示電壓，向作為檢測部115的 光電增倍管施加1000V左右的高電壓。高電壓例如是乂人600V到1100V的范 圍。在此，與測定委托信息輸入部lll相關(guān)聯(lián)地制備、反應(yīng)的試樣例如通過特 開2003-50204號公報公開的化學發(fā)光方式，對應(yīng)試樣中的測定對象物的濃度 進行發(fā)光，轉(zhuǎn)換成電流后輸出到電流電壓轉(zhuǎn)換放大器117中。通過電流電壓轉(zhuǎn) 換放大器117被轉(zhuǎn)換成電壓信號的信號，通過模擬數(shù)字(A/D)轉(zhuǎn)換器118被 轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號，例如通過特開2007-85804號公報公開的積分法，通過特征 量運算部119運算特征量。該特征量通過濃度運算部123根據(jù)預(yù)先準備的各靈 敏度的校正曲線表122浮皮轉(zhuǎn)換成濃度，通過濃度輸出部124向上位系統(tǒng)101 進行報告。
在此，使用圖2詳細說明靈敏度與特征量的關(guān)系。設(shè)橫軸為測定項目的濃 度201，設(shè)縱軸為作為特征量的輸出信號202。此處，將不同的三個檢測靈敏 度中的濃度201與輸出信號202的關(guān)系，即校正曲線分別設(shè)為高靈敏度模式211、中間靈敏度模式221以及低靈敏度模式231。例如作為針對光電倍增管 的施加電壓，在從600V到IIOOV中，在高靈敏度模式211中施加IOOOV，在 中間靈敏度模式221中施加850V、在低靈敏度模式中施加700V。上下限具有 IOOV余裕的原因在于，為了吸收光電增倍管的個體差異，考慮± 100V的范圍。 在此，例如在需要促曱狀腺激素(TSH)的高靈敏度測定時，使用按照高靈敏 度模式211的檢量線的條件，為了確認正常范圍，使用中間靈敏度模式221。 而且，針對血中濃度高的疾病，使用低靈敏度模式231。在實施例中重視直線 性，在各個靈敏度模式中，只使用直線區(qū)域。 一般，在光電增倍管中，在光量 小的一側(cè)由于噪聲的影響，存在出現(xiàn)比直線稍微高的信號的傾向，在光量大的 一側(cè)由于飽和，存在出現(xiàn)比直線稍微低的信號，并且再現(xiàn)性惡化的傾向。因此， 通過使用各個靈敏度區(qū)域中的中央部附近的直線區(qū)域，能夠使良好的直線性、 濃度的轉(zhuǎn)換以及修正變得容易。
然后，關(guān)于圖1的項目對檢測靈敏度選擇表121中的項目和檢測靈敏度的 考慮方法，在圖3中表示了分析流程。在分析中，提取檢測體，在351中向系 統(tǒng)登錄檢查項目的測定。然后，在352中選擇靈敏度。在選擇靈敏度時，考慮 以下方法根據(jù)該檢測體的狀態(tài)，例如在病情詢問中推定的基礎(chǔ)疾病、病歷以 及上次測定值的信息，按照匯集了預(yù)先規(guī)定的規(guī)則的項目-疾病-靈敏度對應(yīng) 表360,自動地決定靈敏度。然后，通過353執(zhí)行測定，得到根據(jù)信號量或者 信號進行運算而得的特征量。在本說明書中，將通過以下物理性的測定得到的 信息稱為特征量。在354中使用預(yù)先得到的特征量和與得到該特征量的時刻的 靈敏度相對應(yīng)的檢量線，進行濃度的運算，在355中，報告檢測體中包含的濃 度。
(實施例2 )
然后，表示了在單一的測定中，對可測定的濃度范圍進^f亍調(diào)整的方法。首 先，在圖F中表示了進行該測定的系統(tǒng)的檢測部分。通過401所示的主控制 裝置控制檢測部。反應(yīng)容器431是用于進行化學發(fā)光的容器，在該容器中收容 了與磁性粒子結(jié)合的發(fā)光體。關(guān)于所涉及的化學發(fā)光方式，已在專利參考文獻 中公開。對于發(fā)光體，泵A411通過噴嘴413從試劑箱TA412添加試劑，之后， 泵B421通過噴嘴423從箱TB422添加試劑，由此進行發(fā)光。通過這些液體的添加和化學反應(yīng)，發(fā)光部432進行發(fā)光。通過光電增倍管441來檢測這些?？梢酝ㄟ^濾光片440選擇針對光電增倍管的入射光。在此，可以更換多個濾光片。光電增倍管441按照從主控制裝置401賦予的數(shù)字靈敏度指示，通過轉(zhuǎn)換器442轉(zhuǎn)換成高電壓發(fā)生裝置443的模擬輸入電壓，調(diào)整光電增倍管441的靈敏度。通過光電增倍管得到的微弱的電流信號在對數(shù)放大器444中被轉(zhuǎn)換成電壓信號，而且，在模擬數(shù)字轉(zhuǎn)換器445中，作為預(yù)先設(shè)定的時間單位的信號量發(fā)送給主控制裝置401。
然后，在圖5中說明時間序列的數(shù)據(jù)處理。對于時刻軸518,按時間序列表示與512同時得到的信號521， 512按時間序列表示表示靈敏度的、針對光電增倍管的施加電壓511。在此，表示從檢測部開始測定背景噪聲的時間(t0)530開始到完成用于取得特征量的數(shù)據(jù)取得的時間(t7 ) 537為止的時間。首先，背景噪聲測定，在從時刻(t0) 530到時刻(tl) 531為止的區(qū)間中取得，得到平均值541。在此期間，施加電壓512成為高靈敏度側(cè)515。然后，在時刻(tl) 531中，光電增倍管的施加電壓成為低靈敏度側(cè)515。等待直到穩(wěn)定為止的時刻(t2) 532,得到第二背景噪聲542。然后，在時刻(t3 ) 533中，通過從所述噴嘴423注入用于發(fā)光的試劑，開始進行發(fā)光。預(yù)先包含余裕地求出發(fā)光變得平坦的時刻(t4) 534，在從時刻(t4) 534到時刻(t5 ) 535為止的區(qū)間，將去除了通過同一施加電壓得到的背景噪聲542的、有效的信號針對時間的積分值543作為特征量來報告。而且，在時刻(t5 ) 535,設(shè)為與前面敘述的高靈敏度側(cè)514相同等級的施加電壓，使用背景噪聲541,將有效的信號針對時間的積分值544作為特征量來報告。之后，在針對各個靈敏度的檢量線中，根據(jù)更接近直線部分的特征量來運算濃度。到此為止，主要根據(jù)光電增倍管441中的施加高電壓，來說明檢測靈敏度的調(diào)整。但是，還可以像通過濾光片450選擇性地取得波長，或者在低靈敏度側(cè)用紅色濾光片，在高靈敏度側(cè)用藍色濾光片那樣，按時間序列切換要測定的對象，依次進行測定。此外，可以組合設(shè)定光電增倍管441的靈敏度和基于濾光片450的特性，通過濾光片更換裝置451自動地更換濾光片來進行組合。(實施例3 )
然后，使用圖6說明發(fā)光過程成為尖峰狀的實例(case)。圖的主要結(jié)構(gòu)與圖5相同。此處，產(chǎn)生信號中的尖峰691非常重要。尖峰所帶來的主要問題在于，由于短時間的尖峰狀的發(fā)光691到達信號飽和電平671,尖峰后的信號混亂。這成為再現(xiàn)性不良的原因。因此，在進行示出尖峰形狀的發(fā)光的系統(tǒng)中，關(guān)于發(fā)光剛開始后的尖峰部分，在低施加電壓(615)下測定檢測靈敏度，即使在最大發(fā)光量中也不會達到信號飽和電平671。取得此時的尖峰頂點的尖峰電平692,根據(jù)該尖峰按照預(yù)先賦予的公式推定平坦電平的信號量，決定測定靈敏度655的電平。使用基于通過該靈敏度得到的信號的特征量644，通過相應(yīng)的檢量線來計算出濃度。
權(quán)利要求
1.一種自動分析裝置，其特征在于，具有檢測器；靈敏度調(diào)整單元，其調(diào)整該檢測器的靈敏度；以及存儲單元，其預(yù)先存儲多個該靈敏度調(diào)整單元的靈敏度調(diào)整值，還具有切換單元，其根據(jù)測定對象，對所述存儲單元中存儲的多個靈敏度調(diào)整值進行切換。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的自動分析裝置，其特征在于， 對應(yīng)于所述測定對象的濃度范圍將所述多個靈敏度調(diào)整值存儲在所述存 儲單元中。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的自動分析裝置，其特征在于， 對應(yīng)于所述多個靈壽文度調(diào)整值分別將檢量線存儲在所述存儲單元中。
4. 一種分析系統(tǒng)，其將光電倍增管作為檢測器來使用，其特征在于， 具有控制單元，其在測定尖峰狀的發(fā)光和繼尖峰狀發(fā)光之后的穩(wěn)定的發(fā)光時，控制所述光電倍增管，以便對于產(chǎn)生該尖峰狀的發(fā)光的時間段，降低測定 靈敏度，在所述尖峰狀結(jié)束后發(fā)光穩(wěn)定的階段，提高測定靈敏度來進行測定。
全文摘要
本發(fā)明提供一種自動分析裝置以及使用光電增倍管的分析系統(tǒng)。光電增倍管在低濃度下受噪聲的影響，在高濃度下飽和，為了進行再現(xiàn)性和直線性良好的測定，需要在適當?shù)墓饬肯逻M行測定。但是，為了在廣范圍的濃度中應(yīng)用，無法僅通過調(diào)整試劑的濃度或成分來覆蓋。因此，在本發(fā)明中，在通過施加高電壓來調(diào)節(jié)光電增倍管的靈敏度時，對應(yīng)對測定項目設(shè)定的濃度范圍，預(yù)先設(shè)定適合于測定的施加高電壓，根據(jù)項目選擇、該項目的上次值、診斷信息等來進行調(diào)整，并在最佳的條件下進行測定。
文檔編號G01N21/76GK101539582SQ20091000800
公開日2009年9月23日 申請日期2009年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月17日
發(fā)明者坂詰卓, 鈴木貫太郎 申請人:株式會社日立高新技術(shù)