專利名稱：一類弱配位鍵的離子型銥配合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物及熒光成像材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類弱配位鍵的離子型銥配合物及其制備方法和應(yīng)用，更具體地，本發(fā)明涉及一類可用作抗腫瘤藥物和細(xì)胞熒光染色試劑的離子型銥配合物，相比于以往的抗腫瘤藥物和細(xì)胞熒光染色試劑，這是結(jié)構(gòu)新穎的化合物，這類離子型銥配合物具有抗腫瘤活性和細(xì)胞染色的優(yōu)異效果。
背景技術(shù)：
2008年4月四日衛(wèi)生部發(fā)布了第三次全國死因調(diào)查報告，惡性腫瘤成我國城鄉(xiāng)居民主要死亡原因。雖然，近三十年來腫瘤診斷設(shè)備和腫瘤治療手段的不斷進(jìn)步，但腫瘤病人的5年生存率仍然無明顯提高。因此，開發(fā)新的抗腫瘤藥物對于癌癥治療具有重要意義。 雖然目前已經(jīng)開發(fā)的抗腫瘤藥物較為豐富，但鉬類化合物依然是一類重要的抗腫瘤藥物。20世紀(jì)60年代，Rosenberg等偶然發(fā)現(xiàn)順鉬能夠抑制細(xì)胞分裂，引起了人們的強(qiáng)烈興趣，由此拉開了鉬類抗腫瘤藥物研究的序幕。時至今日，順鉬仍是用于癌癥治療的最常用的藥物之一，它對睪丸癌和子宮癌有顯著療效，是治療這兩種癌癥的首選藥物；同時，它也可用于治療咽喉癌、支氣管癌、宮頸癌、淋巴癌、骨肉瘤、黑色素瘤、膀膚癌以及神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。但是，順鉬具有嚴(yán)重的腎毒性、神經(jīng)毒性、清腸道毒性及耳毒性，從而限制了其給藥劑量；此外，一些腫瘤組織對順鉬具有先天耐藥性，還有些腫瘤在初次給藥時對順鉬敏感， 長期使用則會產(chǎn)生耐藥性。碳鉬(又稱卡鉬)是第二代鉬類抗腫瘤藥物的代表藥物。碳鉬的生化性質(zhì)、抗腫瘤活性和抗瘤譜與順鉬相似，但腎毒性、消化道反應(yīng)和耳毒性均較低。不過碳鉬仍需要通過靜脈注射給藥。在過去的30多年中，人們合成出上千種鉬絡(luò)合物，但是只有不到的鉬類絡(luò)合物進(jìn)入臨床，成功地通過臨床試驗并能用于臨床治療的絡(luò)合物則更少。為此，人們進(jìn)行了各種努力和嘗試，試圖開發(fā)比順鉬具有更強(qiáng)的抗癌活性和低耐藥性的新型絡(luò)合物。另一方面，熒光成像是一項靈敏的、非侵入式、費用相對低廉的可視化檢測途徑， 其分辨率可達(dá)百納米，可實現(xiàn)從細(xì)胞到動物的活體成像，是目前現(xiàn)代科學(xué)研究的一個重要方法。細(xì)胞的區(qū)域性熒光染色是非常重要的工作。然而，目前細(xì)胞熒光標(biāo)記探針存在以下缺點首先，光穩(wěn)定性差，在激發(fā)光連續(xù)照射下迅速發(fā)生光漂泊。其次，細(xì)胞易發(fā)生光損傷， 特別是熒光團(tuán)存在的情況下，發(fā)生光漂白時產(chǎn)生的自由基會對細(xì)胞樣本造成損害。因此，發(fā)明光穩(wěn)定的細(xì)胞熒光染色試劑是非常重要的工作?？紤]到銥配合物具有豐富的構(gòu)效關(guān)系，在多年的工作基礎(chǔ)上，發(fā)明人通過改變銥配合物的配體結(jié)構(gòu)、絡(luò)陰離子發(fā)明了一系列離子型的銥配合物，它們具有良好的抗腫瘤活性并通過結(jié)構(gòu)的改變對細(xì)胞不同區(qū)域(細(xì)胞核、核仁及細(xì)胞質(zhì))進(jìn)行專一性熒光染色，取得了非常好的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一類弱配位鍵的離子型銥配合物，它們具有抑制腫瘤細(xì)胞生長和對細(xì)胞進(jìn)行熒光染色的作用，可作為抗腫瘤藥物和細(xì)胞熒光染色試劑。本發(fā)明所提出的弱配位鍵的離子型銥配合物的結(jié)構(gòu)是通過兩個含氮芳香化合物為雙齒配體、輔以兩個單齒配體，形成銥配合物，具體結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1. 一類弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于以兩個含氮芳香化合物為雙齒配體、 輔以兩個單齒配體，形成銥配合物，該類銥配合物具有抑制腫瘤細(xì)胞生長和對細(xì)胞進(jìn)行焚光染色的作用，其具體結(jié)構(gòu)如下
2.如權(quán)利要求1所述的弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于具有兩個特點(1)離子對形式，和L2與銥形成的配位鍵是弱配合鍵。
3.如權(quán)利要求1所述的弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于其中的Ll和L2配體可以相同也可以不同。
4.如權(quán)利要求1所述的弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于其中的Ll和L2配體為 Cl、DMSO、CH3OCH2CN, CH3COOH 和含 1-4 碳鏈的 CnH2n+1NH2。
5.如權(quán)利要求4所述的弱配位鍵的離子型銥配合物的Ll和L2配體，其特征在于其中的Ll和L2配體為CUDMSO0
6.如權(quán)利要求1所述的弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于其中的陰離子Γ優(yōu)選是 Cr、BFp PF6\ CF3SOy NCV 陰離子。
7.如權(quán)利要求6所述的弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于其中的陰離子Γ更優(yōu)選是Cl_。
8.如權(quán)利要求1所述的弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于基團(tuán)優(yōu)選結(jié)構(gòu)
9.如權(quán)利要求1所述的弱配位鍵的離子型銥配合物，其特征在于I
10. 一種如權(quán)利要求1-9所述的任意一項弱配位鍵的離子型銥配合物的制備方法，具體路線如下
11.一種如權(quán)利要求1-9所述的任意一項弱配位鍵的離子型銥配合物在作為抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
12.—種如權(quán)利要求1-9所述的任意一項弱配位鍵的離子型銥配合物在作為細(xì)胞染色試劑方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物及熒光成像材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類弱配位鍵的離子型銥配合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明所提出的弱配位鍵的離子型銥配合物是以兩個含氮芳香化合物為雙齒配體、并輔以兩個單齒配體所形成的一類銥配合物，該系列的離子型銥配合物，合成工藝簡易且效率高、成本低廉，體外細(xì)胞試驗表明，這些銥配合物對HeLa，JEG-3，KB，MCF-7，S180細(xì)胞均有較好的抗腫瘤作用，體內(nèi)同樣具有較好的抗腫瘤作用，且本發(fā)明的銥配合物通過結(jié)構(gòu)改變可具有細(xì)胞各區(qū)域分別染色能力，區(qū)域選擇性好，光穩(wěn)定性良好，成像穩(wěn)定，可作為抗腫瘤藥物和細(xì)胞熒光染色試劑在生物醫(yī)藥學(xué)中具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號G01N1/30GK102250149SQ201010177538
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月20日
發(fā)明者余夢曉, 吳勇權(quán), 孫筠, 李富友, 李春炎, 黃春輝 申請人:復(fù)旦大學(xué)