自動化樣品處理儀器、系統(tǒng)、過程和方法
【專利摘要】本發(fā)明提供用于自動地處理生物樣品的處理站、位于生物樣品處理或測定儀器內的對消耗品進行自動化實時庫存控制的系統(tǒng)、用于處理生物樣品的高通量隨機存取自動化儀器、用于處理或分析樣品的自動化儀器，以及用于自動化黏液檢測和清除的過程。本發(fā)明還公開了使用本發(fā)明所公開的儀器、黏液檢測過程以及處理和/或分析樣品的系統(tǒng)的方法。
【專利說明】自動化樣品處理儀器、系統(tǒng)、過程和方法
[0001]相關專利申請的交叉引用
[0002]本專利申請要求提交于2011年9月9日的美國專利申請N0.61/532，765的優(yōu)先權，該專利申請以引用方式并入本文。
【技術領域】
[0003]本發(fā)明涉及自動化樣品處理儀器、系統(tǒng)、過程和方法。
【背景技術】
[0004]臨床實驗室工作通常涉及需要被迅速且以高精度執(zhí)行的多個重復性任務?？紤]到對提供更為快速和準確的實驗結果的需要，最近一直在開展使實驗室程序和測定自動化的運動。雖然使用機器執(zhí)行本來由實驗室技術人員完成的重復性任務可提供人體工學和通量方面的有益效果，但是將復雜生物程序自動化的任務充滿困難。這些困難的一個來源是，生物材料通常是需要處理的復雜材料。當儀器執(zhí)行有經驗的實驗室技術人員的工作時，測定或樣品處理程序的污染、準確度和完整性是始終存在的問題。然而，自動化儀器有可能減少人為誤差并提供更加一致且可重復的一系列樣品操縱和測定。
[0005]因此，在本領域中存在使測定之前實驗室技術人員處理生物樣本的時間最小化，同時確保樣品處理盡可能準確且無污染風險的需要。本發(fā)明滿足了這些和其他需要。
[0006]本文描述或涉及的任何參考文獻均不被認為是受權利要求書保護的本發(fā)明的現有技術。

【發(fā)明內容】

[0007]本公開提供了用于自動處理生物樣品的處理站，所述處理站包括:(a)能夠混合生物樣品的可旋轉平臺，其中所述平臺圍繞中心軸旋轉；(b)兩個或更多個在可旋轉平臺上的不同空間位置處排列于X-Y平面上的容器夾持器，其中所述容器夾持器能夠夾持不同的容器(其中每個不同的容器具有不同的尺寸和/或形狀)，使得存在兩個或更多個不同的容器夾持器；(c)能夠為兩個或更多個不同的容器加蓋/摘蓋的加蓋/摘蓋機構，其中所述兩個或更多個不同的容器中的每一個具有不同的形狀和/或不同形狀的蓋子；(d)能夠采集關于容器或其內容物的信息的數據掃描機構，其中所述數據掃描機構被布置為使得當容器被定位在兩個或更多個容器夾持器中的一者中時能夠對其進行掃描；以及(e)黏液檢測機構。
[0008]在一個實施例中，處理站還包括被布置為可移動地定位在一個或多個加蓋/摘蓋機構之下的滴盤。在最通常情況下，滴盤可在X-Y平面內平移。該平移通常包括圍繞不同于可旋轉平臺的中心軸的三重軸旋轉。滴盤從三重軸向外延伸，并且所述延伸通常經由從三重軸向外延伸的臂、柱、板、面板或刀片而實現。在其他實施例中，滴盤可在X-、Y-和/或Z-平面中平移。
[0009]處理站的黏液檢測通常包括機器視覺、反向電容液位檢測，或它們的組合。[0010]處理站通常還定位在樣品處理儀器中，該儀器包括樣品輸入架、樣品輸出架和溫箱、移液吸頭托盤、試劑容器、容納用過的消耗品(例如移液吸頭和/或液體廢物)的廢物箱。
[0011]處理站通常包括儀器庫存管理系統(tǒng)。儀器庫存管理系統(tǒng)通常監(jiān)控輸入架、溫箱和/或輸出架中樣品容器和反應器皿的庫存。儀器庫存管理系統(tǒng)通常還進一步監(jiān)控定位在吸頭托盤中的移液吸頭的數量和/或固體廢物箱中廢物的水平。儀器庫存管理系統(tǒng)通常為自動化的實時儀器庫存管理系統(tǒng)。儀器庫存管理系統(tǒng)通常還包括(I)攝像頭和相關聯的圖像處理器，和/或(2)近距離傳感器和條碼閱讀器。攝像頭通常被靜止安裝為與至少一種儀器消耗品進行光通信，但通常被安裝在機械臂上，使得其能夠可運動地在整個儀器中進行定位。
[0012]兩個或更多個容器夾持器(如，3個容器夾持器，或更多個)在通常定位在可旋轉平臺的周邊上。每個容器夾持器可圍繞不同于每個其他容器夾持器的副軸的單個副旋轉軸旋轉。此外，樣品容器或反應器皿的渦旋混合通常包括環(huán)繞混合。環(huán)繞混合包括使可旋轉平臺圍繞中心軸進行圓周旋轉，連同使兩個或更多個容器夾持器圍繞它們的副軸沿與可旋轉平臺旋轉的相反方向進行圓周旋轉。
[0013]在一個實施例中，處理站包括電源線通信系統(tǒng)。
[0014]不同形狀的容器通常包括具有不同寬度、高度、直徑和/或它們的組合的容器。
[0015]在一組實施例中，數據掃描機構包括條碼掃描儀。除條碼掃描之外，條碼掃描儀通常還用于確定中線和/或條碼在樣品容器或反應器皿上的位置。
[0016]本文還提供自動化黏液絲檢測以及從樣品吸取設備清除的過程，所述過程包括:(a)將樣品吸取設備放置于裝有生物樣品的器皿中，其中所述器皿具有閉合的底部和開放的頂部；(b)吸取樣品的至少一部分；(c)將樣品吸取設備從樣品中抽出；(d)在將樣品吸取設備從樣品中抽出的同時，對樣品吸取設備的至少一部分成像，并且處理成像結果以檢測黏液絲是否存在于樣品吸取設備上，其中如果檢測到黏液絲，則將樣品分配進器皿中并重復步驟(a)-(d)，直到檢測不到黏液絲為止。通常，如果在步驟(d)中檢測到黏液絲，則重復步驟(b)在容器的與初始或之前步驟(b)不同的部分中進行。步驟(C)通常還包括將樣品吸取設備與仍留在器皿中的流體分離。
[0017]在常見的實施例中，樣品吸取設備通過機器視覺成像，并且成像處理自動進行，無需用戶手動輸入。通常，成像包括至少對樣品吸取設備的吸頭進行成像。
[0018]樣品吸取設備通常包括可操作地定位在移液器上的移液吸頭。通常，移液器能夠進行電容液位檢測和/或反向電容液位檢測。
[0019]在最常見的實施例中，在步驟(a)之前將器皿渦旋。如果檢測到黏液絲，則在重復將樣品分配進器皿之后的任何處理步驟之前，將樣品渦旋混合。
[0020]在常見的實施例中，步驟(b)和(C)伴隨著樣品吸取設備直接定位在器皿的開放頂部之上而進行。
[0021]本文還提供對于在生物樣品處理或測定儀器內的消耗品進行自動化實時庫存控制的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括:(a) —個或多個消耗品類型，每個類型包括不止一個消耗品單元；(b)與一個或多個消耗品類型進行光通信的圖像收集設備；以及(C)圖像處理器，其中圖像收集設備捕捉一個或多個消耗品類型的圖像，并且自動處理該圖像，以確定一個或多個消耗品類型的單元數量、位置和/或存在或不存在。在常見的實施例中，一個或多個消耗品類型從與圖像收集設備的位置相反的位置被背光照明，使得圖像收集設備與所得的背光照明進行光通信。
[0022]在一個實施例中，消耗品類型是移液吸頭、樣品容器、反應器皿、輸入架、輸出架或試劑。
[0023]在常見的實施例中，圖像收集設備被靜止地安裝為與一個或多個消耗品類型進行光通信。另外在很多情況下，圖像收集設備被活動地安裝為與一個或多個消耗品類型進行光通信。在此類實施例中，圖像收集設備通常被安裝在機械臂上。
[0024]在偶爾的實施例中，圖像處理器被包括在圖像捕捉設備內。在其他實施例中，圖像處理在圖像捕捉設備之外的設備(例如計算機或計算機構)中進行。
[0025]在一個實施例中，系統(tǒng)包括兩個或更多個圖像捕捉設備和圖像處理器。這些兩個或更多個圖像捕捉設備中的每一個通常與至少一個消耗品類型進行光通信。通常，所述兩個或更多個圖像捕捉設備中的每一個與兩個或更多個消耗品類型進行光通信。在常見的實施例中，圖像捕捉設備被定位成與廢物箱進行光通信，其中圖像收集設備捕捉廢物箱的圖像，隨后自動處理該圖像，以確定廢物箱是否存在和/或其剩余容量。另外，圖像捕捉設備通常將一個或多個消耗品類型和廢物箱的圖像捕捉在單一圖像中。
[0026]在某些實施例中，系統(tǒng)還包括操作員通知規(guī)程，其中在成像和圖像處理期間將檢測到的有關一個或多個消耗品類型的庫存實時地通知操作員。
[0027]系統(tǒng)通常還包括電源線通信系統(tǒng)。
[0028]本文還提供了用于處理生物樣品的高通量隨機存取自動化儀器，所述儀器包括:(a)樣品處理站；(b)用于對消耗品進行自動化實時庫存控制的系統(tǒng)；(c)被配置成保持一個或多個樣品輸入架的樣品輸入框；(d)被配置成保持一個或多個樣品輸出架的樣品輸出框；(e)電源線通信系統(tǒng)；(f)廢物箱；(g)消耗品庫存框；(h)具有移液器的機械臂，所述移液器被可操作地定位于該機械臂上；(i)用于在儀器內移動容器的拾放機構；以及(j)用戶界面。
[0029]在常見的實施例中，儀器包括用于識別和處理不合格樣品處理的自動化系統(tǒng)，使得所述不合格樣品對于所述儀器的用戶和/或下游的自動化分子儀器是可識別的。
[0030]在另一個常見的實施例中，用于識別和處理不合格樣品處理的自動化系統(tǒng)以不影響儀器的總通量速度的方式處理不合格樣品。
[0031]在一個常見的實施例中，儀器還包括用于打印反應器皿或樣品容器上的條碼的打印機模塊。打印機模塊通常與條碼閱讀器進行數據通信，使得由條碼閱讀器讀取的條碼可被打印機模塊再現。
[0032]本文還提供對樣品進行處理或分析的自動化儀器，所述儀器包括:(a)條碼閱讀器；以及(b)與條碼閱讀器進行數據通信的打印機模塊，其中對樣品的處理或分析包括將樣品的至少一部分從第一容器自動地轉移到第二容器，并且其中條碼閱讀器掃描存在于第一容器上的條碼，將與條碼相關聯的信息在條碼閱讀器和打印機模塊之間傳輸，并且打印機模塊將條碼打印在第二容器上。第一容器通常包括樣品容器，并且第二容器包括反應器皿。此外，打印在第二容器上的條碼通常與存在于第一容器上的條碼相同。
[0033]在另一個常見的實施例中，打印在第二容器上的條碼是與存在于第一容器上的條碼不同的條碼。通常，與打印在第二容器上的條碼相關聯的信息包括與存在于第一容器上的條碼相關聯的信息，并且還包括另外的信息。
[0034]使用本發(fā)明所公開的儀器、黏液檢測過程以及處理和/或分析樣品的系統(tǒng)的方法也是本公開的常見實施例。
[0035]本發(fā)明的這些和其他特征、方面和優(yōu)點在考慮到以下詳細說明、所附權利要求書和附圖后對本領域的技術人員將顯而易見。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0036]圖1提供了本公開的樣品處理儀器的一個實施例的繪制圖。
[0037]圖2提供了本公開的樣品處理儀器的樣品處理站的一個實施例的透視圖。
[0038]圖3提供了本公開的樣品處理儀器的樣品處理站的一個實施例的另一個透視圖。
[0039]圖4提供了示例性樣品處理站的俯視圖，其中示出了轉盤、樣品容器和反應器皿的示例性旋轉方向。
[0040]圖5提供了示例性加蓋和摘蓋機構的透視圖。
[0041]圖6提供了示例性加蓋和摘蓋機構的另一個透視圖。
[0042]圖7提供了示例性輸出架的透視圖。
[0043]圖8提供了包括蓋子的示例性輸出架的另一個透視圖。
[0044]圖9提供了本公開的樣品處理儀器的另一個實施例的繪制圖。
[0045]圖10提供了包括拾放機構的示例性樣品處理站的透視圖，所述拾放機構抓取定位在工作位置中的樣品容器。
[0046]圖11提供了用于LBC樣本處理的一種示例性處理流程。
[0047]圖12提供了消耗品庫存管理系統(tǒng)部件的一個實施例的俯視圖。
[0048]圖13提供了描述本公開的示例性電子控制器結構的一個實施例的圖表。
[0049]圖14提供了本公開的樣品處理儀器的一個實施例的繪制圖。
[0050]圖15是本公開的樣品處理儀器的另一個實施例的繪制圖。
[0051]圖16是本公開的樣品處理儀器的另一個實施例的繪制圖。
[0052]圖17是圖16的樣品處理儀器的繪制俯視圖。
[0053]圖18是打印機模塊的一個實施例的繪制圖。
[0054]圖19是打印機模塊在樣品處理儀器中鄰近輸出架的一個示例性安放位置的繪制圖。
【具體實施方式】
[0055]除非另有定義，否則本文所用的本領域的所有術語、符號和其他科學術語或專門詞匯均具有與本公開所屬領域的普通技術人員通常所理解的含義。本領域的技術人員使用常規(guī)方法可很好地理解并平常性地利用本文描述或參考的多個技術和程序。根據情況，涉及使用市售試劑盒和試劑的程序通常根據制造商定義的方案和/或參數進行，除非另外指明。本文提及的所有專利、專利申請、已公布專利申請和其他出版物就其被引用的每個議題和相關議題而言以引用方式并入本文。如果此部分示出的定義與以引用方式并入本文的專利、專利申請、已公布專利申請和其他出版物示出的定義相反或者不一致，則此部分示出的定義優(yōu)于以引用方式并入本文的定義。[0056]如本文所用，“一個”或“一種”意指“至少一個/至少一種”或“一個或多個/ 一種或多種”。
[0057]如本文所用，“樣品”或“生物樣品”是指例如得自人的任何組織或含多核苷酸材料的生物樣本。根據本發(fā)明的生物樣品包括外周血、血漿、血清、骨髓、尿液、膽汁、黏液、腦脊液、糞便、外排體，包括淋巴結的活檢組織、呼吸道組織或滲出物、胃腸組織、子宮頸拭子樣品、精液或其他身體或細胞流體、組織、分泌物或材料。生物樣品通常是稀釋的或包含在裝有稀釋劑、輸送介質、防腐溶液或其他流體的器皿中。因此，本發(fā)明的生物樣品旨在涵蓋包含在稀釋劑、輸送介質和/或防腐劑或旨在保存生物樣品的其他流體中的生物樣品。
[0058]如本文所用，“反應器皿”是指被配置為保持流體并且可用于分子學、微生物學、免疫學或其他診斷生物學測定的任何容器、管、測試管、小瓶或其他器皿。本發(fā)明的反應器皿的一個優(yōu)選方面是能夠承受加熱(如，介于35°C _90°C之間)溫育，而不變形或將化學品浙
濾到其中容納的樣品中。一個示例性反應器皿是APTIMA"管(美國加利福尼亞州圣地亞哥市基因探針股份有限公司(Gen-Probe Incorporated, San Diego, CA))。
[0059]如本文所用，“測定儀器”、“自動化測定儀器”和“分子測定儀器”是指能夠評估生物樣品并得出結果的生物樣品分析儀?？傮w上，任何能夠執(zhí)行雜交測定、擴增測定、
測序測定或免疫測定的儀器均包括在該定義內。兩個示例性測定儀器包括TIGRISk和
PANTHER"儀器(美國加利福尼亞州圣地亞哥市基因探針股份有限公司(Gen-ProbeIncorporated, San Diego, CA))。
[0060]如本文所用，“機器視覺”是指將機器視覺用于圖像分析，以提取用于控制過程或活動的數據的一個工程學分支。參見如A.Hornberg, HANDBOOK OF MACHINEVISION(ffiley-VCH Verlag GmbH&C0.KGaA, Weinheim2006) (A.Hornberg,《機器視覺手冊》，魏因海姆德國威利出版集團，2006 年)；C.Steger et al.,MACHINE VISION ALGORITHMSAND APPLICATIONS (ffiley-VCH Verlag GmbH&C0.KGaA, Weinheim 2008) (C.Steger 等人，《機器視覺算法和應用》，魏因海姆德國威利出版集團，2008年)。機器視覺處理的目的在于識別圖像中的實際對象并為那些對象分配特性一理解它們的含義。
[0061]如本文所用，“環(huán)繞混合”是指不需要混合用具(例如匙子、磁粒子，或類似物)而引起液體填充溶劑瓶中的攪動效果的運動。在環(huán)繞混合的示例性實施例中，溶劑瓶經受外來力，例如向心力和/或離心力，所述外來力引起其中容納的液體的攪動效果。在本發(fā)明的樣品處理儀器中，樣品容器和反應器皿的環(huán)繞混合在樣品處理站中進行，其中例如一個或多個樣品容器和/或反應器皿定位在可旋轉平臺的周邊上。實現環(huán)繞混合，借此可旋轉平臺圍繞中心軸沿一個方向旋轉，并且一個或多個樣品容器和/或一個或多個反應器皿沿與可旋轉平臺相反的方向旋轉一各自圍繞不同于可旋轉平臺的中心軸的單個軸線以及每個另外的樣品容器或反應器皿的軸線。
[0062]如本文所用，“機械臂”是指在X、Y和/或Z方向上平移有效負載(如，移液器、拾放爪、攝像頭、傳感器、加蓋器/摘蓋器，等等)的機電設備。常見的實施例提供能夠在x、Y和Z方向上運動的機械臂。
[0063]如本文所用，“黏液”是指任何粘性物質，例如粘性膠體或粘性流體。
[0064]如本文所用，“電源線通信”、“電源線通信系統(tǒng)”或“PLC”是指在儀器中使用電源線以便在整個儀器中傳輸數據信號。參見如POWER LINE COMMUNICATIONS:THEORY ANDAPPLICATIONS FOR NARROWBAND AND BROADBAND COMMUNICATIONS OVER POWER LINES(H.C.Ferreira et al.eds., John ffiley&Sons Ltd.2010)(《電源線通信:通過電源線進行窄帶和寬帶通信的理論和應用》，H.C.Ferreira等人編輯，約翰.威利父子出版公司，2010年)。電源線通信系統(tǒng)例如通過將調制載波信號施加于配線系統(tǒng)上而工作。
[0065]某些生物樣品無需任何樣品處理便可直接運行分子測定。然而，生物樣品例如液基細胞學(LBC)樣品通常需要在測定之前進行處理。多種其他生物樣品通常需要在測定之前處理，所述生物樣品包括細胞樣品、組織樣品、糞便樣品、黏液樣品、精液樣品、腦脊液樣品、血液樣品、骨髓樣品、血清樣品、尿液樣品、膽汁樣品、呼吸道樣品、痰樣品和外排體樣品，等等。通常，雖然允許測定多種樣品類型，但是要運行的是需要進行特定樣品處理的特定測定。例如，人類乳頭瘤病毒(HPV)測定、衣原體測定、淋病測定、人類偏肺病毒測定、肺炎支原體和肺炎衣原體測定、百日咳博德特氏菌(bordetella pertussis)測定、艱難梭菌(clostridium difficile)測定、人類偏肺病毒測定和副流感病毒測定、前列腺癌測定、良性前列腺增生測定等等可針對多種樣品類型進行，但每種樣品類型在能夠運行測定之前可能需要特定處理。另外在很多情況下，要運行的測定類型可指示在運行測定之前是否需要樣品處理和/或需要進行何種樣品處理。例如，核酸測定(諸如雜交測定、擴增測定和測序測定)在進行測定之前通常需要樣品處理。蛋白質測定(例如測序測定和免疫測定)在進行測定之前可能也需要樣品處理。雖然預測定處理LBC樣品是本發(fā)明的一個優(yōu)選用途，但本發(fā)明可用于執(zhí)行對任何上述樣品類型的針對至少上述測定類型的準確且快速的樣品處理。
[0066]參見圖1，樣品處理站(107)被結合到了包括一個或多個輸入架(103)、一個或多個輸出架(104)、機械臂( 112，407，408)、樣品移液器(406)、一個或多個溫箱(105)和嵌入式控制器的自動化儀器中。在此類實施例中，機械臂(112，408)將樣品容器(102)和反應器皿(101)在輸入架(103)、樣品處理站(107)和輸出架(104)之間移動。這些部件中的每一個均優(yōu)選地被結合在儀器外殼內。樣品移液器(406)將樣本從樣品容器(102)(例如液基細胞學(LBC)樣本容器)轉移到反應器皿(101)(如，得自美國加利福尼亞州圣地亞
哥市基因探針股份有限公司(Gen-Probe Incorporated, San Diego, CA)的 APTIlVIAk 樣
品管)中，同時還進行液位檢測和試劑分配。樣品處理站(107)優(yōu)選地被配置成保持樣品容器(102)和反應器皿(101)，進行條碼讀取(圖2，204)，對條碼定位，將樣本混合以及對樣品容器和反應器皿進行加蓋/摘蓋。一個或多個溫箱(105)通常被結合到儀器，并且偶爾例如在圖示實施例中能夠保持一個或多個樣品輸出架(104)，并用于直接溫育反應器皿
內的樣品。通常，LBC樣品，例如收集在SUREPAΤΤ (美國新澤西州富蘭克林湖的百克頓-迪金森有限公司(Becton Dickinson, Inc., Franklin Lakes, NJ))樣本收集容器(210)中的樣品，通常需要加入試劑并且在進一步處理(例如分子學測定)之前進行加熱溫育。
其他LBC樣品類型，例如收集在thinprepk.(美國馬薩諸塞州貝德福德的豪洛捷公司(Hologic, Inc., Bedford, MA))設備(211)中的那些,通常可能不需要溫育。如果儀器中的一個或多個溫箱被配置為保持輸出架，則當不需要將加熱溫育用作樣品處理的一部分時，所述溫箱可能充當溫度控制被關閉的輸出隊列。儀器通常還包括嵌入式控制器，該控制器通過將特定任務委派給儀器子部件或模塊而管理并處理系統(tǒng)級活動。示例性系統(tǒng)活動包括為收集和反應器皿加蓋/摘蓋、渦旋混合、對收集和反應器皿進行拾放、移液、廢液容器監(jiān)測、監(jiān)測消耗品庫存、監(jiān)測樣品隊列、維護運行日志、監(jiān)測處理控制、監(jiān)測系統(tǒng)警報等。
[0067]雖然儀器通常是整裝的，但是在儀器外殼外部使用的附件可用于為操作員提供便利且提高樣品處理的效率。該類型的附件包括例如手持式條碼閱讀器、不間斷電源和用于例如更新系統(tǒng)配置文件、轉移系統(tǒng)日志、轉移樣品信息等的通信端口(如，以太網、USB、
eSATA、firewirek、w1-F1、bluetooth \ thunderbolt κ, rs-232、rs-485
等)兼容儀器。
[0068]儀器還可包括軟件用戶界面。在一個實施例中，用戶界面包括用于操作員輸入、儀器控制、狀態(tài)監(jiān)測和樣品跟蹤信息顯示的集成觸摸屏。通常，結合了數據輸入裝置(例如USB端口)，例如以利于更新系統(tǒng)配置文件、下載樣品跟蹤數據/運行日志以及連接外接鼠標和鍵盤。
[0069]儀器通常還包括其中用戶可訪問樣品輸入區(qū)域、樣品輸出區(qū)域和消耗品區(qū)域的硬件用戶界面。例如，在一個實施例中，儀器包括兩個或更多個位于儀器前部的儲存柜或抽屜，以訪問這些區(qū)域。在優(yōu)選的實施例中，儀器包括兩扇門和兩個抽屜，其中一個抽屜
(111)可被配置成容納儀器消耗品，例如移液吸頭托盤(110)、樣品處理試劑，而另一個抽屜(109)可被配置成容納廢物容器(108)。雖然圖1僅示出了消耗品抽屜(111)中的移液吸頭托盤(110)，但本領域的技術人員將會理解，另外的容器或替換容器可包括在此類抽屜中，以容納樣品處理試 劑。此外，雖然固體和液體廢物容器(108)被示出為單個容器，但本領域的技術人員將會理解，廢物容器(108)可優(yōu)選地被劃分或分隔成兩個獨立的廢物儲存區(qū)域，一個用于儲存固體廢物(如，用過的移液吸頭)，另一個用于儲存液體廢物(如，廢棄的樣品)。例如，圖9示出了此類布置方式，包括廢物容器抽屜(402)、液體廢物容器(403)和固體廢物容器(404)。
[0070]回到圖1，其示出了其中儲存柜可被配置成保持一個或多個輸出架(104)的實施例，該輸出架可滑入儀器溫箱(105)中。這些輸出架(104)充當系統(tǒng)的輸出隊列。仍然在該實施例中，另一個儲存柜可被配置成保持一個或多個輸入架(103)(在本文中也稱為樣品架)。
[0071]由于儀器被配置成處理多種樣品類型，包括收集在不同形狀的收集器皿(如，210、211，總稱為102)中的樣品，所以在特別優(yōu)選的實施例中，該儲存柜被配置成保持多
種類型的樣品架。例如，在一個實施例中，儲存柜被配置成保持容納THINPREP?和/或Surepathk'樣品容器(分別為2?ι、2?ο)的樣品架αο3)。在相關實施例中，每個樣品架(103)被配置成保持單一類型的樣本，使得如果存在兩個架，則一個架可僅容納THINPREP?樣本容器(211)，而另一個架僅容納SUREPATH?樣本容器(210)。在單獨的優(yōu)選實施例中，每個樣品架(103)被配置成保持兩個或更多個不同形狀的樣品器皿，例如，樣品架可保持THINPREP'H SUREPATH K'樣品容器兩者。在該實施例中，樣品架(103)通常被配置成在一側保持SurepathkM羊品容器(210)(包括對應的反應器皿(101))，且在相對側保持THINPREP:K —品容器(211)(包括對應的反應器皿(101))。在使用中，樣品架可保持SUREPATHli^品容器，然后如果被翻轉倒置，則其可保持THINPREPκ樣品容器。
[0072]可任選地包括另外的結構作為每個儲存柜或抽屜的一部分，例如可向用戶提供關于架、消耗品或廢物容器在儀器中的當前狀態(tài)的視覺反饋的指示燈。例如，指示燈可向用戶指示是否正在處理特定的架，因此該架無法被訪問。相比之下，指示燈也可向用戶指示何時能夠安全移除已經過處理的架以便為另一個樣品架騰出空位。樣品輸出架和消耗品抽屜也可包括類似的指示燈。在一個實施例中，當抽屜打開時，用戶可看到指示燈，以作為干預期間的視覺輔助。
[0073]示例性輸入架被配置成保持樣品容器和反應器皿兩者。該樣品架優(yōu)選地被配置成保持多對樣品容器和反應器皿，使得它們以1:1的比率通過交替的方式包括在樣品架中。在該實施例中，在檢驗儀器消耗品水平之后，用戶開始樣品處理所需要的最初操作是將樣品管和反應器皿載入架中，然后將架插入儀器中以進行樣品處理。
[0074]參見圖7和8，描述了被配置成保持多個反應器皿的示例性輸出架(104)。該儀器自動地處理從輸入架(103)至輸出架(104)的反應器皿，其中用戶可檢索即將在測定中運行的輸出架。在優(yōu)選的實施例中，輸出架被配置成可在能夠執(zhí)行分子測定的自動化儀器中操作。在此類實施例中，用戶檢索在反應器皿中裝有經處理樣品的架，然后進行或不進行任何額外的所需活動，例如將蓋子附接到架，將架置于自動化分子測定儀器中以進行所需的測定。在次優(yōu)選的實施例中，將樣品輸出架中的反應器皿手動地轉移到被配置成可在自動化分子測定儀器中操作的架。
[0075]例如，輸出架(104)本身能夠容納并保持多個容器，在某些實施例中，所述容器可包括管狀容器，例如測試管或APTIMAk^輸管。示例性輸出架在美國專利申請公布
N0.2010-0288061中有所描述。輸出架(104)中每對相鄰隔離壁之間的間隙限定樣品容器袋口(302)或容器接納區(qū)，以接納各個容器。在一個實施例中，在鄰近每個袋口(302)的隔離壁(110)上提供袋口識別標記，例如條碼(301)。也可以包括數字字母混合標識符(如“A”、“B”、“C”等)的該標記唯一性地識別每個袋口(302)?？稍诿總€袋口(302)內，在袋口(302)內側上提供機器可讀標簽(例如“空袋口”條碼(303))，以唯一性地識別每個袋口(302)并在袋口(302)內不存在容器時進行指示。
[0076]在某些實施例中，輸出架包括微滴定托盤，例如96孔板。在此類實施例中，樣品可從樣品管直接引入微滴定托盤或輸出架。然而，通常當需要進行溫育時，將中間管用于溫育，使得樣品從樣品管轉移到中間管，接著在溫育后從中間管再次轉移到微滴定托盤。 [0077]在一個常見的實施例中，通過將匹配的條碼置于樣品容器和反應器皿二者上，而對儀器內的樣本進行跟蹤。例如，一旦每個管被置于樣品處理站中，內置條碼掃描儀(204)便讀取管的條碼。此類條碼閱讀器通常能夠通過例如識別定位在容器或器皿上的標簽的一個或多個邊緣的位置，并且推導標簽上的條碼在所識別邊緣之間的位置，或定位在距特定邊緣一定的距離，來找到樣品容器或反應器皿上的條碼的位置。所有系統(tǒng)進程控制、管的條碼、時間/日期戳、用戶信息和系統(tǒng)狀態(tài)在通常存儲于可通過樣品容器或反應器皿條碼查詢的內置跟蹤系統(tǒng)中。通常，用戶可通過使用儀器觸摸屏手動地輸入與條碼相關聯的標識符或通過使用任選的手持式條碼掃描儀來執(zhí)行查詢。系統(tǒng)軟件可適于監(jiān)測總體系統(tǒng)狀態(tài)、試劑和供應庫存、已處理樣本記錄以及維護。在另一個實施例中，通過使用射頻識別(RFID)在系統(tǒng)內跟蹤樣品。在此類實施例中，與樣品、測定、試劑、系統(tǒng)狀態(tài)、用戶、時間/日期戳和/或儀器相關的信息可被寫入或重新寫入RFID標簽，并且通過樣品處理及其以后的操作被跟蹤和/或更新。
[0078]在一個實施例中，儀器包括可在X、Y和Z平面內平移以使樣品容器和反應器皿在儀器中的模塊(如，樣品處理站)之間移動的機械臂(112,408)。在優(yōu)選的實施例中，機械臂(112，408)包括基于空氣的移液器系統(tǒng)，以將樣品和試劑分配到反應器皿中。
[0079]在一個實施例中，移液器系統(tǒng)作為XYZZ遙控系統(tǒng)(106)的一部分來提供，包括集成的空氣移液器(406)和管夾持器(405)。在絕大多數情況下，移液器和管夾持器被結合到同一個機械臂(405)上，但它們中的每一個具有可獨立操作的Z軸。該系統(tǒng)通常具有共同的XY軸和2個獨立的Z軸，以供移液器和管夾持器運行。該系統(tǒng)通常還包括具有皮帶驅動的X、Y和齒輪驅動的Z軸的笛卡爾系統(tǒng)。該系統(tǒng)中的馬達通常具有旋轉編碼器、原位和限位傳感器。在常見的實施例中，機械臂可在約2秒或更短的時間內移動到儀器板面上的任何點。
[0080]設想的移液器頭(406)的一個例子是能夠分配IO-1OOOuL體積(CV為0.75% )的完全集成OEM模塊(得自瑞士門內多夫帝肯集團股份有限公司(Tecan GroupLtd., Mannedorf, Switzerland))。在此類實施例中，移液器頭安裝在機械臂的Z軸中。在優(yōu)選的實施例中，移液器可與Tecan—次性吸頭(如，10 μ 1、50 μ 1、200 μ 1、1000 μ 1，含或不含過濾器)兼容，并且是不需要管路、閥或注射器的基于空氣的移液器。移液器頭通常包含高級內置泵診斷、自檢和錯誤報告。此外，優(yōu)選的移液器具有包括集成壓力傳感器的可配置液位檢測(PLLD)，可與外部電容性液位檢測硬件(cLLD)兼容，可提供來自一個或多個壓力傳感器的實時流動數據以供進程監(jiān)測之用，并且具有DiTi有無檢測傳感器和DiTi彈出機構。
[0081]管夾持器模塊(405)通常負責對系統(tǒng)內的樣品容器和反應器皿進行拾放。在一個實施例中，其被安裝到機械臂上的副Z軸。在相關實施例中，夾持器機構包含當順時針/逆時針旋轉時打開和關閉夾持器的凸輪盤。在該實施例中，凸輪盤任選地被小型高扭矩直流齒輪馬達或步進馬達驅動。還可以設想多個另外的夾持器機構，并且它們在本領域中是已知的。
[0082]在另一個優(yōu)選的實施例中，例如圖9中所示出，儀器包括兩個或更多個機械臂(407，408)，每個機械臂具有專用的移液器頭(406)或管夾持器(405)。
[0083]在一個實施例中，樣品以串行方式從樣品容器(102)轉移到反應器皿。例如，等分樣品從一個樣品容器(102)取出，并轉移到反應器皿(101)。然后另一份不同的樣品從不同的樣品容器(102)取出，并轉移到另一個不同的反應器皿(101)。轉移和處理樣品處理站中的樣品的示例性過程在下文進行詳細描述。
[0084]參照需要添加試劑并進行加熱溫育作為樣品處理的一部分的樣品，在一個實施例中，內置溫箱(105)能夠將輸出架加熱，作為將該輸出架從儀器移除之前的最終處理步驟。在該實施例中，每個輸出架(104)通常包含單一類型的樣品，即，需要加熱溫育或不需要加熱溫育的樣品。在該實施例中，溫箱模塊(105)起到至少兩個功能一樣品溫育和作為系統(tǒng)的輸出隊列。每個溫箱模塊(105)可以被配置成容納I個、2個或多個狹槽，每個狹槽能夠將輸出架罩住。在示例性實施例中，溫箱使用卡普頓(Kapton)加熱器箔進行加熱，并使用被動對流流動進行冷卻。無論溫箱如何配置，類似地設想了用于本發(fā)明的多種其他溫箱配置，例如強制空氣對流、Peltier設備加熱、電阻加熱、循環(huán)加熱氣體或液體,等等。在特別常見的實施例中，位于溫箱中的樣品在穩(wěn)態(tài)中將仍處于溫度設定點+/_2°C的溫度。在優(yōu)選的實施例中，溫箱被絕緣材料(例如泡沫絕緣)圍繞。
[0085]當樣品在輸出架中進行溫育時，它們通常以對應于輸出架上最大位置數量或較少的量分批進行溫育。例如，在單一架中可同時溫育15個樣品或較少樣品。當然，在實施過程中，本領域的技術人員將會知道，輸出架中樣品的數量可大于或小于15個樣品，具體取決于架中可用的狹槽的數量和待處理的樣品的數量。
[0086]儀器的另一個方面是其允許一定水平的可調諧性，以根據制造商為確定的要運行的特定測定而建立的規(guī)程提供自動化樣品處理。這些規(guī)程在絕大多數情況下符合法規(guī)指導原則和規(guī)定。在另一個方面，儀器允許根據樣品收集容器制造商建立的規(guī)程執(zhí)行自動化樣品處理。例如，LBC樣本可根據例如Thinprepk成surepathκ'規(guī)程以自動化方式在儀器上處理。在常見的實施例中，樣品架被標記(例如通過RFID標簽、機械標記、獨特的機器可讀標識符、機器視覺、條碼閱讀器，或另一種方式)，使得儀器將識別出存在于樣品架中的樣品類型，并且將自動地運行專用于該類型樣品的樣品處理規(guī)程。當存在多個不同的樣品架時，每個樣品架容納其處理規(guī)程需要不同于任何或每一個其他架的處理規(guī)程的樣品，儀器根據一套規(guī)則集自動地處理樣品，所述規(guī)則集是使用下一時間結果
(time-to-next-result)來平衡通量的。例如，可將在THINPREP、容器中容納樣品的樣品架加載到儀器上，以便與在Surepathx容器中容納樣品的架一起處理。圖n展示了
在本公開的儀器中制備Thinprepk'和Surepathk祥本的組合的示例性處理流程。
[0087]圖14-17中描述了本發(fā)明的樣品處理儀器的特別優(yōu)選實施例。在這些實施例中，提供了專用溫箱(504)以對需要溫育的反應器皿(101)進行加熱溫育。在實施過程中，在樣品處理站(107)中的處理完成之后，由拾放機構(405,507)將反應器皿(101)放置在溫箱(504)內。在溫育完成后，由拾放機構(405，507)將反應器皿(101)放置進輸出架(104)中。取決于所需的通量，輸出架(104)的數量可能不同，例如，介于4(圖14)至8(圖15-17)個輸出架之間。然而，本領域的技術人員將會知道，所用的輸出架(104)的數量和/或專用于輸出架(104)的空間可能不同，少于4個架或多于8個架。在這些實施例中，可使用已進行溫育的反應器皿(101)和尚未進行溫育的反應器皿(101)來隨機填充輸出架(104)。在這些實施例中，通常將由實驗室在任何特定時間處理的樣品的類型和數量來確定輸出架(104)中樣品類型的組成，無需如輸出架(104)中所利用的溫育本發(fā)明實施例那樣對樣品進行分批。
[0088]在實施過程中，圖14-17的實施例通常利用溫度穩(wěn)定溫箱(504)，使得當反應器皿(101)被放置在溫箱(504)中時，溫育立即開始。在此類實施例中，無論反應器皿(101)是否存在，每個反應器皿夾持器(505)均被加熱到特定的預定溫度并保持該溫度。作為另外一種選擇，溫箱可具有循環(huán)能力，使得在反應器皿(101)被放置到反應器皿夾持器(505)中之時或之后，溫箱將快速地加熱到預定溫度。在另一個優(yōu)選的實施例中，溫箱被分區(qū)成使得溫箱的一部分可單獨地加熱，而溫箱(504)的其他部分保持不加熱。所述分區(qū)可包括單個的反應器皿夾持器(505)，使得每個反應器皿夾持器(505)單獨地進行溫度控制；作為另外一種選擇，所述分區(qū)可包括反應器皿夾持器(505)塊，使得2個或更多個反應器皿夾持器(505)(例如約5、10、15、20、25、30、35、40個或更多個反應器皿夾持器(505))作為單一單元進行溫度控制。在任何情況下，系統(tǒng)控制器監(jiān)測每個反應器皿(101)的溫育時間，從而確保以省時的方式在無需操作員干預的情況下將樣品處理優(yōu)化。
[0089]圖14-17中描述的實施例示出了溫箱(504)中的130個反應器皿夾持器，然而溫箱(504)中反應器皿夾持器(505)的數量可在很大的范圍內變化,例如多于或少于130個，這取決于所需的通量和所需的溫育時間。例如，對于2小時的示例性溫育時間和I分鐘的單個樣品處理時間而言，優(yōu)選的實施例包括至少約120個反應器皿夾持器(505)。在該例子中，反應器皿(101)可在120分鐘的過程內每分鐘被引入溫箱(504)，使得首先引入的反應器皿(101)完成其溫育，并且可從溫箱(504)移出并進入輸出架，在幾乎同一時間，120個反應器皿夾持器(505)中的最后一個被填充。該操作總是留出空位以便向溫箱(504)引入新的反應器皿(101)，同時使通量最大化，且使溫箱(504)占用的空間最小化。在實施過程中，如果拾放機構忙于其他工作，輸出架(104)中不存在可用空間，或在初始溫育完成的時候整個系統(tǒng)均被占用，則該實施例將通常在溫箱中包括額外的反應器皿夾持器(505)。如果溫育時間短于2小時，則反應器皿夾持器(505)的數量可相應地減少，以使通量最大化。相應地，如果樣品處理時間縮短至小于一分鐘，則通常優(yōu)選的是在溫箱(504)中提供額外的反應器皿夾持器(505)，使得反應器皿(101)可在樣品處理站(107)中的初始樣品處理完成的任何時刻被置于溫箱(504)中。
[0090]圖14-17除容納移液吸頭托盤(110)和試劑容器(503)的消耗品區(qū)域之外，還示出了固體廢物箱(108)和液體廢物容器(502)的替代構造。
[0091]雖然圖14和15不出了包括移液器(406)和拾放機構(405) 二者的單一機械臂
(112)，但可以設想多個機械臂，例如2個或更多個，例如如圖16和17中所示。如圖16和17所不，第二機械臂(506)設有拾放機構(507),而第一機械臂設有移液器(406)。在相關的替代實施例中，第一機械臂(112)包含移液器(406)和拾放機構(405) 二者，并且第二機械臂(506)包含拾放機構(507)。該第二機械臂(506)通常執(zhí)行儀器所需的所有拾放任務。作為另外一種選擇，第二機械臂(506)被編程為通過控制器將反應器皿(101)和樣品容器(102，210，211)在例如輸入架(103)和樣品處理站(107)之間移動，而將樣品容器(102,210,211)從樣品處理站(107)移動至輸入架(103)，將反應器皿(101)從處理站(107)移動至溫箱(504)或輸出架(104)，和/或將反應器皿(101)從溫箱(504)移動至輸出架(104)。多個機械臂的使用，例如通過使通量最大化同時允許樣品處理站(107)中進行不間斷處理，提供了多個優(yōu)點。
[0092]處理控制
[0093]無論生物樣品處理過程是手動還是自動的，確保樣品處理的準確性和完整性均是該過程的重要方面。然而，在自動化處理中，確定特定處理是否被執(zhí)行，或其是否被準確地執(zhí)行變得越來越困難，因為處理通常在用戶的視野之外進行。此外，生物樣品(例如LBC樣品)對于自動化處理而言通常是復雜材料，除其他原因外，還由于黏液、顆粒頻繁出現，樣品之間交叉污染的風險，以及存在樣本收集用具(例如掃帚、刷子、刮刀等)。黏液可能妨礙樣品吸取和分配的準確性，因為在吸取樣品之后它們可能偶爾懸掛在移液吸頭的末端。黏液粘度的增加還可能偶爾提供對已吸取的真實樣品體積的錯誤指示。此外，隨著移液管在樣品容器、反應器皿和/或試劑上迂回前進至廢物箱或其他位置，位于機器人操作的移液吸頭末端處的懸掛黏液構成了重大的污染風險。顆粒也會妨礙樣品吸取和分配的準確性，因為它們可能阻塞移液吸頭的開口并給出對吸取樣品的真實體積的錯誤指示，或完全阻止吸取。
[0094]因此，本發(fā)明的系統(tǒng)有利地提供了多種處理控制，每個樣品處理規(guī)程最大程度地降低了將未正確處理的樣品遞送至用戶的可能性。例如，在處理的每個步驟中，如本文所述，可使用編碼器、機電標記、液位檢測、條碼讀取、溫度傳感器、機器視覺、光學傳感器、反向cLLD和基于壓力的容積檢驗以確保樣本和樣品管以及試劑和樣本自身成功地完成處理規(guī)程中的每個步驟。
[0095]如果樣品處理規(guī)程失敗并且樣品無法回收，則存在多個用于處理此類失敗的設想選項。在一個實施例中，如果樣品處理失敗，則由移液器排空反應器皿并將反應器皿置于輸出架中。當隨后在樣品測定儀器上處理該樣品時，空的反應器皿生成液位或分配失敗。由于反應器皿包含與其相應的樣品收集容器相同的患者識別信息(如，條碼信息)，所以樣品處理失敗可被自動地報告至實驗室信息系統(tǒng)(LIS)。或者，如果樣品處理失敗，則將反應器皿置于輸出架中，但以器皿的條碼不能被讀取的方式旋轉。用戶將觀察到條碼缺失，或者當樣品在樣品測定儀器上處理時，樣品測定儀器將確定輸出架(104)的特定狹槽是空的，因為其將不能讀取與該狹槽中的反應器皿有關的識別信息。該空指示提示用戶向LIS報告處理失敗，因為用戶將識別反應器皿實際存在并且反應器皿與特定的樣品收集容器相關聯。處置樣品處理失敗的第三選項是將反應器皿返回輸入架，任選地在輸出架(104)中留出空狹槽。與第二選項類似，用戶隨后識別輸入架(103)中的反應器皿(101)，和/或用戶或測定儀器識別輸出架中缺少反應器皿(101)，并向LIS報告樣品處理失敗。作為另一個選項，樣品處理儀器上的打印機可將存在于不合格樣品的管中的條碼涂黑，以確保樣品不會在下游儀器上被意外處理。
[0096]確保樣品識別的準確性是自動進行樣品處理過程時遇到的另一個問題。例如，當樣品被制備時，其在樣品收集容器(102，210，211)與反應器皿(101)之間轉移。因此，重要的是確保反應器皿(101)中的樣品與樣品容器(102，210，211)中的樣品相關，使得樣品可根據合適的規(guī)程進行處理，并且該樣品與供體患者的相關性得以維持。為了解決這些問題，儀器有利地在整個處理過程中跟蹤對每個樣品的識別，包括在樣品從樣品容器(102，210，211)進入反應器皿(101)期間對其進行跟蹤。本文提供的跟蹤該信息的一個示例性方法是利用樣品容器(102，210，211)和反應器皿(101) 二者上的匹配條碼。該過程保持對樣品至結果的肯定識別跟蹤。利用該跟蹤過程提供了優(yōu)于現有樣品處理儀器的優(yōu)點，因為使管條碼匹配并總是將反應器皿(101)直接傳遞到樣品測定儀器消除了對LIS界面的需要。此外，因為下游測定儀器通常連接至LIS，所以該過程大大簡化了必要的儀器軟件和跟蹤過程。
[0097]處理LBC樣品所需的實驗室工作流程要求LBC樣品容器(102，210, 211)和反應器皿(101) 二者具有包含患者識別的相同條碼。這使得樣品測定儀器(例如能夠進行雜交測定、擴增測定、測序測定和/或免疫測定的儀器)能夠與實驗室的LIS通信。一些實驗室不具有打印重復條碼的能力，或它們的處理流程不允許其進行這種打印。本發(fā)明利用一些替代方式解決了這些問題。例如，如果實驗室具有該能力，則其可打印包含患者識別的條碼并將其施用到樣品容器(102，210，211)。反應器皿(101)繼而將在由例如管制造商提供的管上包含預印的獨特序列號。樣品處理儀器隨后讀取樣品容器(102，210，211)條碼和反應器皿(101)條碼二者，并生成兩個容器之間的關聯。然后通過
網絡連接(如，LAN、以太網、WiF1、BLUETOOTH"、ZIGBEEu、RS232、USB、RF、IR、
FIREWIRE"、THUNDERBOLT"、eSATA，或其他)將該關聯信息傳送到樣品測定儀
器。當樣品測定儀器遇到具有該關聯的含患者識別的反應器皿時，儀器隨后查詢/報告針對相關聯樣品容器(102，210，211)條碼的患者數據，該數據是加載到LIS的。 [0098]作為另外一種選擇，可發(fā)生與上述相同的場景，不同之處在于相關聯信息存儲在移動存儲裝置(例如USB驅動器或類似物)上的文件中。然后將移動存儲裝置例如手動地插入測定儀器，在該情況下信息被傳送至儀器。或者，關聯信息偶爾存儲于定位在例如輸出架上的RFID標簽中。在此類實施例中，RFID標簽在放置于儀器中時將信息傳輸到測定儀器。
[0099]作為另外一種選擇，實驗室打印一個包含患者識別的條碼，并將其施用到樣品容器(102，210，211)。繼而反應器皿不包含標簽、空白標簽或不同的標簽。然后樣品處理儀器讀取樣品容器(102，210，211)條碼，打印與包含在樣品容器(102，210，211)上的條碼相同的條碼(以及為條碼前綴、后綴或類似物形式的任選的額外元數據)，并將其施用到反應器皿(101)。在相關的優(yōu)選實施例中，樣品處理儀器讀取樣品容器(102，210，211)條碼，并且如通過打印、壓印、灼燒、熱轉移或另一種方法直接在反應器皿上生成相同的條碼(以及為條碼前綴、后綴或類似物形式的任選的額外元數據)。另外在很多情況下，將包含與處理相關樣品有關的額外元數據(如，時間、體積、類型、試劑、誤差，等等)的不同條碼打印在反應器皿上。在絕大多數情況下，條碼是通過使用定位在儀器內的打印機模塊(圖18和19所示出)在儀器中生成的。在實施過程中，樣品容器從輸入架移動到樣品處理站進行處理；同時，相應的反應器皿從輸入架轉移到打印機模塊。在絕大多數情況下，反應器皿具有空白標簽或在標簽上的空白區(qū)域，由打印機模塊將條碼打印或施用到此處。在實施過程中，打印機模塊自動地確定管的方向，以識別打印條碼的位置。通常，所述方向確定參照標簽的邊緣或包含在標簽上的其他標記進行。條碼打印方式包括任何已知的打印方法，例如噴墨打印、直接熱打印、熱轉移打印、擊打式打印、激光燒蝕打印、激光色素改變打印等。通常優(yōu)選的是在打印機模塊中利用熱轉移打印，除了其他理由之外，是因為這樣消除了對額外消耗品的需要并降低了污染風險。在將條碼打印或以其他方式自動地施用到反應器皿上之后，其被轉移至樣品處理站以進行處理。
[0100]在另一個替代實施例中，樣品容器(102,210,211)包含重復條碼，或不止一個條碼，并且樣品處理儀器將這些條碼中的一者移除，并將其直接施用在反應器皿上。然后，自動化測定儀器可針對樣品容器(102，210，211)條碼(即，患者ID)直接查詢LIS或向LIS?艮告。
[0101]在一個實施例中，自動化樣品處理儀器每次處理一個樣品。例如，當不需要溫育時，在前面的樣品處理完成之后，才開始對下一個樣品的處理。在此類實施例中，機械臂拾放機構從輸入架(103)檢索樣品容器(102，210，211)和反應器皿(101)。兩個容器均移動到樣品處理站(107)，在該處(例如)條碼被條碼閱讀器(204)讀取(215)并被證實為一對。在優(yōu)選的實施例中，在反應器皿到達之前，在樣品處理站中開始對樣品容器的處理。在此類實施例中，通常，由拾放機構將反應器皿提供至打印機模塊(圖18和19)，以便在反應器皿到達樣品處理站之前將條碼打印在其上。打印或者施用于反應器皿上的條碼可能與相應樣品容器的條碼相同，或者其可能是不同的條碼。通常，包括編碼與該特定樣品的處理相關的額外元數據的不同條碼。
[0102]一旦完成處理，反應器皿(101)便被移動到輸出架(104)，并且樣品容器(102，210，211)被移動回到輸入架(103)。所有處理控制、系統(tǒng)狀態(tài)和用戶狀態(tài)均進行了記錄且與樣品條碼相關聯，并被保存到持久存儲器。在任何時候，均可通過例如條碼、RFID在樣品處理日志中查詢特定樣品，或通過例如USB驅動器或類似物導出到文件。
[0103]在大多數診斷儀器中，庫存控制和監(jiān)測由一組復雜、準確性低且耗時的假設、規(guī)則和反饋機制進行處理。本發(fā)明的自動化樣品處理儀器實現了通過機器視覺來快速、準確、實時地控制和監(jiān)測內置庫存的新理念。在實施過程中，每個庫存項目可被一組的攝像頭看至IJ，這些攝像頭執(zhí)行圖像處理算法以確定任何內置消耗品、樣品、管和廢料的體積、容量或庫存。例如，在一個實施例中，一個或多個攝像頭靜止地安裝在儀器框體上，以提供連續(xù)的實時反饋。除此之外或作為另外一種選擇，如圖16和17中所示，一個或多個攝像頭(508)安裝在機械臂(112，506)上，從而得到對儀器的多個區(qū)域的視覺反饋。雖然圖16和17示出了位于機械臂(112)上的單一攝像頭(508)，但另一個攝像頭也可定位在第二機械臂(506)上。提供了特殊照明技術以實現穩(wěn)定、快速和準確的視覺反饋。例如，通常在樣品處理儀器上使用的機器視覺庫存控制的一些特定區(qū)域如下:
[0104]1.移液吸頭和廢物箱庫存:將攝像頭安裝在儀器之上，朝向板面(如，圖17)。攝像頭與移液吸頭托盤和廢物箱進行光通信，并對它們成像。攝像頭具有例如內置圖像處理功能或連接至計算機或計算裝置以進行圖像處理，處理圖像并且提供吸頭托盤內所有吸頭和廢物箱的完整庫存。在一個實施例中，在吸頭托盤和廢物箱下方提供背光照明，以降低復雜性，并增加可靠性和圖像處理算法的速度(參見圖12)。在一個實施例中，吸頭托盤和/或廢物箱由半透明材料制成，以增強成像。
[0105]2.LBC樣本管庫存:將攝像頭安裝在儀器之上，朝向板面(如，圖17)。攝像頭與容納待處理的樣品容器(102，210，211)的樣品輸入框進行光通信，并對其成像。攝像頭例如具有內置圖像處理功能，處理圖像并且提供儀器上存在的所有反應器皿(101)和樣品容器(102，210，211)的完整庫存。在相關實施例中，使用攝像頭確定樣品容器(102，210，211)的類型和/或容納在輸入架(103)中的樣品的類型，具體方式為例如識別樣品容器(102，210，211)或樣品架(103)上的標記，或使樣品容器(102，210，211)或樣品架(103)上包含的條碼可視化。
[0106]3.單攝像頭庫存控制:作為另外一種選擇，將一個或多個攝像頭(508)安裝到儀器機械臂(112，506)。攝像頭(508)在機械臂(112，506)的常規(guī)操作期間或在特殊指令下圍繞儀器板面移動，從而如在上述情況(I)和(2)中那樣，提供所有儀器消耗品的完整庫存。[0107]如上所述，從患者收集的樣本的常見問題是存在黏液。移液吸頭通常會阻塞，或從樣品或樣本管拉出黏液絲。雖然通常可使用基于壓力的反饋來檢測到阻塞，但黏液絲可能無法被檢測到。如果黏液未被適當移除，則可能產生污染。雖然剪切機構可以起作用，但它們可能無法保證移除黏液。在優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明的自動化樣品處理儀器包括機器視覺系統(tǒng)，用于在樣本吸取之后且在移液吸頭從樣本管移開之前立即對所有移液吸頭進行視覺檢查。通常，視覺系統(tǒng)包括具有內置圖像處理算法的攝像頭，該算法通知儀器控制器與否有黏液絲存在。
[0108]作為檢測的第二層，移液器任選地執(zhí)行例如美國專利N0.7，479，391中所述的反向電容液位檢測(cLLD)。反向cLLD檢測移液吸頭電容的變化。當移液吸頭從樣本液體移除時，cLLD報告電容的階躍變化。該階躍變化在樣本的液位處發(fā)生(在吸取之前對液位進行了準確檢測)。如果階躍變化推遲或不存在階躍變化，則可能存在黏液。
[0109]當由處理程序中的任一者或兩者檢測到黏液絲時，移液器將樣品完全分配回到樣品容器(102，210，211)中，并重新嘗試吸取。移液器可任選地將其在樣品管內的位置改變到新吸取位置，以避免黏液。如果在多次重試后，仍檢測到黏液絲，則任選地將樣本管渦旋混合并重復吸取過程。因為黏液絲不離開樣品容器(102，210，211)，所以與常規(guī)的剪切機構相比，該過程具有顯著避免污染的優(yōu)勢。此外，該方法需要少量維護或不需要維護，因此減少了進行日常儀器清潔的需要。
[0110]在常見的實施例中，自動化樣品處理儀器包含一個或多個以下處理控制，以確保準確和完整地進行樣品處理:
[0111]1.使用條碼閱讀器進行樣品肯定識別，以讀出處理站中的管。
[0112]2.對所有消耗品、固體廢物箱、輸入架、輸出架和溫箱的庫存進行消耗品庫存控制，這可識別剩余準備工作的數量和類型(如，基于攝像頭的)。
[0113]3.由液位感測和/或LLD對試劑體積進行確認和跟蹤。
[0114]4.由LLD或計數分配對廢物箱中液體的體積進行跟蹤。
[0115]5.檢測移液吸頭的保持和彈出。
[0116]6.通過液位感測和/或經由RDV的壓力分配容積檢驗來確認樣品已遞送。
[0117]7.通過液位感測和/或經由RDV的壓力分配容積檢驗來確認試劑已遞送。
[0118]8.通過使用傳感器和/或編碼器的感測機械運動來進行混合檢驗。
[0119]9.對所有溫度敏感性模塊進行熱監(jiān)控。
[0120]10.確保遙控運動正確的編碼器反饋。
[0121]11.機器視覺黏液檢測。
[0122]12.檢測不同樣品類型(如，輸入架)的傳感器。
[0123]13.對儀器中的反應器皿進行ID肯定檢驗和條碼打印。
[0124]在另一個常見的實施例中，自動化樣品處理儀器包含一個或多個以下處理控制，以將污染的風險降至最低:
[0125]1.過濾的一次性移液吸頭。
[0126]2.可清潔的樣本輸入架。
[0127]3.可清潔的輸出架。
[0128]4.可清潔的消耗品架。[0129]5.一次性廢物箱或廢物箱蓋子。
[0130]6.可清潔的滴盤。
[0131]7.樣本黏液移除軌道。
[0132]8.介于吸頭架、樣品架和處理站之間的屏障。
[0133]9.保持氣溶膠從儀器的潔凈的一側向較不潔凈的一側移動的受控氣流。
[0134]10.可輕松清潔的表面和軌道。
[0135]11.保護操作員不被濺濕的儀器蓋子。
[0136]12.樣品吸取和黏液檢測的機器視覺和反向cLLD確認。
[0137]由于儀器能夠同時處理多個樣品類型一其中的一些需要添加試劑并進行加熱溫育，而另一些不需要進行溫育，所以確保正確的熱管理非常重要。就這一點而言，在一個實施例中，自動化樣品處理儀器通常包括一個或多個如下項目:
[0138]1.為四個或更多個輸出架服務的四個或更多個溫箱；或者提供單一溫箱，為待溫育的所有反應器皿服務。
[0139]2.提供精確的溫箱溫度控制和冗余性的多個溫度傳感器。
[0140]3.受控氣流。
[0141]4.抑制熱向儀器中的其他部分轉移的隔熱溫箱，所述其他部分包含不進行溫育的反應器皿、樣品容器和試劑。
[0142]通量
[0143]本發(fā)明提供了能夠同時處理多個不同樣品類型的可隨機存取的自動化高通量樣品處理儀器。如所指出的那樣，儀器根據一套規(guī)則集自動地處理樣品，所述規(guī)則集是使用下一時間結果來平衡通量的。當儀器對需要不同例程和試劑的不同類型樣品進行時，尤其如此。例如，在一個實施例中，儀器被設計成處理多達約540個樣品，不需要溫育；或在單個8小時的輪班中處理多達約360個樣品，需要添加試劑并進行加熱溫育。在這段時間中包括儀器設置、運行準備、樣品處理、清潔和儀器關閉。出于本討論的目的，將“運行”定義為從開始到結束處理最多約60個LCB樣本。本領域的技術人員將會知道，運行可涉及處理更多或更少的樣品，具體取決于機器上可用的輸入和輸出狹槽的數量。例如，運行可以指從開始到結束處理最多約96個LCB樣本。在一個實施例中，運行是指對占據可用輸入狹槽的限定部分或全部，或占據可用輸出狹槽的限定部分或全部的樣品集合進行處理。
[0144]不需要溫育的樣品處理規(guī)程(即，處理THINPREP"樣品)通常為在儀器上執(zhí)行
的具有最少步驟的LBC制備規(guī)程。在通常優(yōu)選的實施例中，該規(guī)程針對每個樣本需要約I分鐘的處理時間，因此在8小時的輪班中可處理最多9次運行(如，540個樣品)。在該實施例中，對于單一樣本得到第一個結果的時間為約I分鐘；或者需要大約15分鐘來準備具有15個狹槽的完整輸出架。
[0145]在另一個實施例中，所述規(guī)程針對每個樣本需要約30秒的處理時間，因此在8小時的輪班中可處理最多18次運行(如，1080個樣品)。在該實施例中，對于單個樣本得到第一個結果的時間為大約30秒；或者需要大約7.5分鐘來準備具有15個狹槽的完整輸出架。
[0146]樣本處理時間將通常取決于所需的處理類型和正在制備的樣品類型。整個樣品處理規(guī)程所需的時間可在一定范圍內變化，例如處理單一樣品可能需要30秒至2.5小時(如果需要進行溫育)。在通常優(yōu)選的實施例中，樣品處理時間可在30秒和2分鐘之間。在另一個優(yōu)選的實施例中，樣品處理時間可在約I分鐘至約2分鐘之間。如果需要進行溫育，則樣品處理時間通常將在約I小時至約2.5小時之間。
[0147]在一個實施例中，不考慮同時執(zhí)行的是何種處理控制，THINPREPli樣品的處理流程如下:
[0148]a.從輸入架拾取樣品容器(211)并置于處理站(107)中樣品轉盤(209)上的對應容器機架(分別為206、208)中；
[0149]b.讀取樣品條碼；
[0150]c.環(huán)繞混合(參見圖4上的箭頭)；
[0151]d.如有必要，從輸入架拾取對應的反應器皿(101)并置于打印機模塊(圖18和19)中，以便進行條碼打??；
[0152]e.從打印機模塊(圖18和19)拾取對應的反應器皿(101)并置于處理站(107)中樣品轉盤(209)上的反應器皿機架(208)中；
[0153]f.將樣品容器(211)在保持加蓋/摘蓋機構(201)的升降機(203)下方旋轉，此時卡盤(205)抓緊蓋子(212)(還可參見圖5和6)；
[0154]g.將 Thinprep 容器(211)摘蓋；
[0155]h.升降機(203)將蓋子/卡盤(212/205)向上移動，這允許樣品轉盤(209)旋轉而不會碰到蓋子，并且滴盤(202)在卡盤/蓋子(212/205)下方擺動；
[0156]1.將樣品容器(211)旋轉至工作位置(即，圖2中針對容器(211)描述的位置)；
[0157]j.從樣品容器(211)吸取樣品；
[0158]k.使移液器(406)在液體廢物容器(502)上方移動；
[0159]1.使樣品容器(211)在加蓋/摘蓋機構(201)和卡盤(205)下方旋轉；
[0160]m.將滴盤(202)遠離卡盤(212/205)移動；
[0161]η.升降機(203)將固定蓋子/卡盤(212/205)的加蓋/摘蓋機構(201)向下移動到樣品容器(211)上，隨后取出滴盤(202)；
[0162]0.為樣品容器(211)重新加蓋；
[0163]p.向上移動升降機(203)，以允許樣品轉盤(209)旋轉；
[0164]q.使反應器皿在加蓋/摘蓋機構(201)下方旋轉；
[0165]r.升降機(203)下降，此時卡盤(205)抓緊并移除反應器皿蓋子(216)；
[0166]s.升降機(203)將蓋子/卡盤(216/205)向上移動，并且滴盤(202)在蓋子/卡盤(216/205)下方擺動；
[0167]t.使滴盤(202)在蓋子(216/205)下方移動；
[0168]u.將反應器皿(101)旋轉至工作位置；
[0169]V.將樣品分配到反應器皿(101)中；
[0170]w.使反應器皿(101)在加蓋/摘蓋機構(201)和卡盤(205)下方旋轉；
[0171]X.當升降機(203)將蓋子/卡盤(216/205)向下移動到反應器皿(101)上時取出滴盤(202)，以便為反應器皿(101)重新加蓋；
[0172]y.為反應器皿(101)重新加蓋；
[0173]Z.將樣品容器(211)移動到輸入架(103)；[0174]aa.將反應器皿移動到輸出架(104)。
[0175]在一個實施例中，不考慮同時執(zhí)行的是何種處理控制，SUREPATH?樣品的處理流程如下:
[0176]a.從輸入架拾取樣品容器(210)并置于處理站(107)中樣品轉盤(209)上的對應容器機架(分別為207、208)中；
[0177]b.讀取樣品條碼；
[0178]c.混合(參見圖4上的箭頭);
[0179]d.如有必要，從輸入架拾取對應的反應器皿(101)并置于打印機模塊(圖18和19)中，以便進行條碼打??；
[0180]e.從打印機模塊(圖18和19)拾取對應的反應器皿(101)并置于處理站(107)中樣品轉盤(209)上的反應器皿機架(208)中；
[0181]f.將樣品容器(210)在保持加蓋/摘蓋機構(201)的升降機(203)下方旋轉，此時卡盤(205)抓緊蓋子(213)(還可參見圖5和6)；
[0182]g.將樣品容器(210)摘蓋；
[0183]h.升降機(203)將蓋子/卡盤(213/205)向上移動，這允許樣品轉盤(209)旋轉而不會碰到蓋子(213)，并且滴盤(202)在卡盤/蓋子(213/205)下方擺動；
[0184]1.將樣品容器(210)旋轉至工作位置(即，圖2中針對容器(211)描述的位置)；
[0185]j.移液器(406)吸取預定量的樣品處理試劑(如，得自美國加利福尼亞州圣地亞哥市基因探針股份有限公司(Gen-Probe Incorporated, San Diego, CA)的
fastexpress'h式劑)；
[0186]k.使用與步驟(g)相同的移液吸頭，或選擇新的移液吸頭，從樣品容器(210)吸取樣品；
[0187]1.使移液器(406)在液體廢物容器(502)上方移動；
[0188]m.使樣品容器(210)在加蓋/摘蓋機構(201)和卡盤(205)下方旋轉；
[0189]η.升降機(203)將固定蓋子/卡盤(213/205)的加蓋/摘蓋機構(201)向下移動到樣品容器(210)上，隨后取出滴盤(202)；
[0190]0.為樣品容器(210)重新加蓋；
[0191]p.向上移動升降機(203)，以允許樣品轉盤(209)旋轉；
[0192]q.使反應器皿(101)在加蓋/摘蓋機構(201)下方旋轉；
[0193]r.升降機(203)下降，此時卡盤(205)抓緊并移除反應器皿蓋子(216)；
[0194]s.升降機(203)將蓋子/卡盤(216/205)向上移動，并且滴盤(202)在蓋子/卡盤(216/205)下方擺動；
[0195]t.將反應器皿(101)旋轉至工作位置；
[0196]u.將樣品分配到反應器皿(101)中；
[0197]V.使反應器皿在加蓋/摘蓋機構(201)和卡盤(205)下方旋轉；
[0198]w.當升降機(203)將蓋子/卡盤(216/205)向下移動到反應器皿(101)上時取出滴盤(202),以便為反應器皿重新加蓋；
[0199]X.為反應器皿(101)重新加蓋；[0200]y.將樣品容器(210)移動到輸入架(103)；
[0201]Z.任選地混合反應器皿(101)；
[0202]aa.將反應器皿(101)移動到輸出架/溫箱(104/105)或用于溫育的專用溫箱(504)；
[0203]bb.如果反應器皿(101)定位在專用溫箱(504)中，則在溫育之后，反應器皿
(101)移動到輸出架(104)。
[0204]本領域的技術人員將知道，上述處理中的一者或多者可同時進行。上述自動化規(guī)程僅以舉例的方式提供，使得對步驟數量、每個步驟中出現的情況以及以特定順序發(fā)生或同時發(fā)生的處理的數量的修改可變化或改變，而不影響本發(fā)明的主題。
[0205]本領域的技術人員將會知道，處理每個樣品所需的處理時間對可在給定時間周期內制備的樣品的數量產生直接影響。雖然設想了多個樣品處理時間，同時對將樣品處理之間的停機時間保持在最小限度提出了警告，但是對處理時間的操縱可能對處理準確度產生不利影響，并且可能增大污染的風險。
[0206]結合了添加試劑和/或溫育步驟的樣品處理規(guī)程(如，處理SUREPATH彳I品)
比無試劑或無溫育方案稍微復雜一些。就處理SUREPATH"'.樣品而言，要完全制備樣品，
添加試劑步驟和溫育步驟是必需的。在常見的實施例中，SIJREPATO?祥品的限速步驟是需要溫育的樣品的溫育時間。例如，將樣品在65°C下溫育2小時將影響儀器的總通量。在包含需要溫育的樣品的樣品批次中，通過縮短溫育時間(如，減少至約I小時)、增大在任何給定時間所溫育的樣品的數量和/或減少輸出架中狹槽的數量，可使儀器停機時間最小化且使通量最大化。
[0207]樣品溫育時間可在一段時間內變化。例如，就LBC樣品而言，溫育時間可為約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約75分鐘、約90分鐘、約105分鐘或約120分鐘。溫育溫度偶爾也會變化。例如，溫育溫度可為或約為37°C、為或約為65°C或介于約37°C和65°C之間。有時，溫育溫度可為或約為90°C，或介于約37°C和90°C之間。在偶爾的實施例中，溫育溫度高于或低于65°C。在需要在輸出架中溫育的偶爾實施例中，在溫育處理開始之前，儀器將通常用例如15個樣品完全填充輸出架。在此類實施例中，在溫育步驟之前，處理時間為每個樣品約I分30秒，或約I分鐘，或約短于I分鐘。
[0208]在通常優(yōu)選的在具有約120個溫育狹槽的專用溫箱中(而不是在樣品輸出架中)提供對反應器皿的溫育的實施例中，高通量率可得以維持，因為當反應器皿定位于溫箱中時，不必等到輸出架被完全填充，溫育便可開始。例如，樣品處理儀器可以被配置成監(jiān)測專用溫箱中容納的每個反應器皿的溫育時間。相似地，在此類實施例中，大量樣品可在任何特定時間、在不征用輸出架空間的情況下溫育，從而允許無溫育樣品通過輸入架連續(xù)流動，同時對需要溫育的樣品進行處理。雖然任何特定批次(如，完整輸出架的例如15個樣品)的經溫育樣品的處理時間偶爾不會縮短，但使用專用溫箱可實現通量優(yōu)點，因為輸出架使用的靈活性被最大化。例如，任何特定輸出架可用容納已進行溫育的樣品和尚未進行溫育的樣品的反應器皿來填充。在此類涉及具有例如15個狹槽的輸出架的實施例中，這些狹槽能夠用多達15個已進行溫育的反應器皿和多達15個尚未進行溫育的反應器皿填充。在這種情況下，在15個反應器皿的溫育完成之前就可以開始填充輸出架；更確切地說，所述架可用任何數量的已完成其溫育的反應器皿來填充，同時輸出架中的剩余狹槽用未溫育的反應器皿來填充。因此，在通常優(yōu)選的實施例中，在整個8小時的工作日期間，排除儀器的啟動和關閉時間，不論樣品是否需要溫育，所述樣品處理儀器每分鐘能夠處理I個樣品。
[0209]本領域的技術人員將會知道，溫育時間、樣品輸出架中狹槽數量的變化和/或允許部分填充輸出架將相應地影響完成對一個或多個樣品(包括一批樣品)的處理的時間。例如，如果溫育時間從2小時縮短，則在保持類似通量的同時，溫育狹槽的數量可減少。除非特別指出，否則本發(fā)明不限于特定溫育時間、樣品輸入架中的特定樣品量、樣品輸入架狹槽的特定數量、輸出架中狹槽的特定數量、輸出架狹槽的特定數量、溫箱的特定數量、機械臂的特定數量、拾放機構的特定數量或樣品處理站的特定數量。
[0210]在一個實施例中，儀器是模塊化的，使得溫箱狹槽的數量可更改為多于或少于120個。此外，樣品處理儀器可配備額外的樣品輸入或輸出狹槽，例如4個、5個、6個、7個、8個或更多個輸入或輸出狹槽，這允許在增大系統(tǒng)通量的同時延長用戶的離開時間。
[0211]在一個實施例中，儀器被設計成處理容納隨時需要和不需要溫育的樣品的樣品架的任何組合，同時使停滯時間最小化。該特征允許用戶隨機訪問儀器中1-8個樣本(保持在輸入架中的樣本的示例性數量)的批次。儀器軟件將根據預定的一組規(guī)則，將系統(tǒng)中樣品所需的溫育時間考慮在內，平衡下一時間結果和通量。在優(yōu)選的實施例中，樣品處理規(guī)則如下:(1)完成對當前輸出架的裝載，⑵處理所有需要溫育(直到溫育完成)的樣品，以及(3)處理所有不需要溫育的樣品。通常在此類實施例中，輸出架可用經溫育和未經溫育的樣品來填充，具體取決于輸出架被填充時完成其溫育的樣品的數量。例如，在一個實施例中，當樣品完成溫育時，其立即轉移到輸出架中的下一個可用狹槽，無論該輸出架是空的還是部分填充的輸出架。本領域的技術人員將會知道，溫育完成和轉移到輸出架之間的時間段可通過例如儀器用于實現此類轉移的拾放機構的可用性進行限制。
[0212]如上所述，儀器被設計成不論正在處理的樣品是何類型，均使通量最大化。本文討論的實施例和實例僅通過舉例的方式提供。如上所述，輸入和輸出狹槽的數量(包括溫箱的數量)能夠以影響總通量的方式減少或增加，且限制因素包括溫育時間和樣品處理站內的處理時間。因此，在一個實施例中，儀器包括一個或多個樣品處理站，以及任選地相應數量增大的輸入狹槽和溫箱狹槽以及容納移液器和/或拾放機構的機械臂。預期與上文討論的實例相比，該配置將增大通量，但代價是占據較大的工作臺面。
[0213]另一個限制通量增大的因素是儀器的總占地面積。實驗室空間通常非常有限，使得僅能容納較小的工作臺式儀器。本發(fā)明通過在緊湊型封裝內提供完全自動化的樣品處理解決方案而滿足了該需要。因此，本發(fā)明的目標是提供能夠對多個樣品類型進行自動化樣品處理的緊湊型儀器。例如，在一個優(yōu)選的實施例中，所述儀器是工作臺式儀器。
[0214]査量
[0215]消耗品和液體/固體廢物容量通常決定在停止樣本處理、重新加載消耗品以及將廢物移除之前，儀器可執(zhí)行的最大測試數量。在一個實施例中，消耗品和廢物箱的尺寸被設定成處理最多96個樣品。在另一個實施例中，消耗品和廢物箱的尺寸被設定成處理最多192個樣品。在又一個實施例中，消耗品和廢物箱的尺寸被設定成容納在使用儀器的一次完整輪班中(例如處理最多約540個樣品)所生成的樣品數量以及液體和固體廢物的體積。
[0216]廢物箱在很多情況下用于樣品處理失敗的事件，在該情況下不合格樣品被丟棄在廢物箱中。此外，在一個實施例中，廢物箱被用作樣品處理過程的一部分，此時其充當從樣品容器(102，210，211)移除的蓋子和容納樣品或試劑的移液吸頭的液滴捕獲器。在一個實施例中，可在使樣品處理站樣品轉盤(209)旋轉到工作位置(圖2中所描述)以用于樣品吸取或分配的時間段內使用該液滴捕獲器。在另一個實施例中，液滴捕獲器或滴盤(202)被包括為樣品處理站(107)的一個部件。在偶爾的實施例中，液滴捕獲器或滴盤包括與液體廢物箱流體連通的一個部分以及能夠定位在(a)從樣品容器移除的蓋子或(b)容納樣品或試劑的移液吸頭之下的另一個部分。在任何情況下，液體廢物箱(502)通常被配置成具有保持單一輪班或單日操作所產生的所有液體廢物的容量。
[0217]在一個實施例中，輸入架(103)的尺寸被設定成除8個反應器皿(101)之外還能保持最多約8個LBC樣品容器(102，210，211)。在該實施例中，儀器被設計成保持最多8個輸入架(103)以供總共64個LBC樣品使用。例如，為了運行540個不需要額外的試劑或溫育的樣品，將8個樣品輸入架(103)加載9次。例如，在其中處理需要額外的試劑和溫育的樣品的情況下，將輸入架(103)加載6次以便處理360個LBC樣本。
[0218]在一個示例性實施例中，輸出抽屜的尺寸被設定成容納至少4個或最多約8個輸出架(104)，其中每個輸出架能夠保持總共120個反應器皿中的15個反應器皿。所述儀器可以被配置成要求輸出架(104)在用于儀器中時能夠使它們的頂蓋(304)(如果是輸出架的一部分)被移除，從而允許將反應器皿(101)加載進所述架中。在該實例中，要在一個輪班的過程中處理540個樣品涉及移除36個輸出架(104)，并且要在一個輪班的過程中處理360個樣品涉及移除24個輸出架(104)。
[0219]在一個實施例中，所述儀器具有一個或多個專用于消耗品和廢物的抽屜或儲存柜。移液吸頭托盤(110)(如，96個移液吸頭的兩個或更多個托盤)連同需要額外試劑的樣品所需的一個或多個 試劑瓶(503) —起被加載到消耗品抽屜或儲存柜中。在很多情況下，結合的條碼閱讀器(未示出)與消耗品抽屜或儲存柜進行光通信，使得當抽屜閉合或消耗品被置于儲存柜中時，對一種或多種消耗品進行掃描以確定關于消耗品的各種信息，例如批號、有效期、總體積、剩余體積、試劑類型等。然而，通常在閉合儲存柜或抽屜之前對消耗品進行掃描。在此類實施例中，特定消耗品(例如試劑瓶)將包含編碼必要或所需信息的條碼。
[0220]在一個實施例中，試劑瓶(503)將通常具有足夠的體積以處理需要額外試劑的至少96個樣品，或至少約120個樣品，或至少約190個樣品，或最多約360個樣品(如，
SUREPATH?羊品)。作為另外一種選擇，可以包括另外的試劑瓶，或較大的試劑瓶。例如，在一個實施例中，試劑瓶(503)將通常具有足夠的體積以處理一個輪班或多個輪班中的至少所有樣品。消耗品抽屜或儲存柜通常被鎖住，因此在操作期間用戶不會將其意外地打開。
[0221]準備和加載儀器
[0222]在一個示例性實施例中，準備要運行的儀器的第一步驟是維修消耗品抽屜。在一個實施例中，儀器將顯示其可在需要補充試劑、移液吸頭、清空廢物箱、將反應器皿轉入輸出架、更換輸入架和/或更換輸出架之前處理的剩余樣品的數量。如果待處理的剩余樣品的數量小于待執(zhí)行的準備工作的所需數量，則消耗品抽屜通常將會被訪問并進行加載/清空。儀器隨后能夠例如通過使用機器視覺跟蹤已使用的移液吸頭以及剩余的吸頭的數量。參見例如圖12。在一個實施例中，通過液位傳感器監(jiān)測試劑瓶(503)，以確定能夠用剩余試劑處理的剩余準備工作的數量。在優(yōu)選的實施例中，利用移液器的液位檢測功能監(jiān)測試劑瓶(503)中剩余的試劑量。對于固體廢物，可在廢物箱抽屜每次打開時清空廢物箱(108)。
[0223]在該實施例中，下一步驟是將匹配的條碼標簽施加至樣品容器(102，210，211)和反應器皿(101)，然后將它們加載到適當的樣品輸入架中。一旦所有輸入架(103)加載完畢，便將它們插入儀器中。在示例性實施例中，利用機器視覺檢測容器或器皿在被填充的每個架中的位置，從而得到儀器中輸入架(103)的完整庫存。
[0224]在該實施例的另一個步驟中，將輸出架(104)加載到儀器中。輸出架(104)的頂蓋(304)(如果存在)均被移除，并且輸出架還必須是空的。在示例性實施例中，利用機器視覺檢查或核實輸出架(104)是否是空的。如果新插入的輸出架(104)不是空的，則系統(tǒng)將通知用戶。
[0225]在該實施例的另一個步驟中，利用機器視覺跟蹤溫箱(504)的庫存。因此，當將機器視覺用于本發(fā)明的儀器時，可在任何給定的時間準確地確定儀器的庫存，包括溫箱(504)、輸入架(103)、輸出架(104)、固體廢物箱(108)和吸頭托盤(110)的庫存。
[0226]儀器流體管理
[0227]在優(yōu)選的實施例中，所述儀器包括多項措施和設備來確保流體管理處于控制之中。例如，在一個實施例中，儀器具有單一移液器臂(I 12),移液器(406)利用基于電容和壓力二者進行流體檢測(LLD)，并基于壓力進行吸取/分配檢驗(RDV)。在該實施例中，使用精確的干燥注射器泵準確地吸取和分配例如25至1000 μ L的體積。所述注射器泵將通常包括旋轉編碼器，以檢驗馬達尚未停轉或失靈。壓力換能器在當分配和/或吸取進行時記錄壓力波形，該壓力換能器內置在注射器和移液吸頭之間的泵中。使用該曲線的特性來檢驗分配/吸取處理(RDV)。導電移液吸頭通常通過傳導振蕩電流的不銹鋼接合處附接到注射器泵，用于測量電容的變化。當所述移液吸頭接觸流體時，電容改變并且可通過液位檢測(LLD)電路來檢測到。參加如美國專利N0.4，977，786、N0.5，083，470和N0.7，479，391，它們中的每一個均以引用方式并入本文。
[0228]試劑瓶中的流體水平通常使用LLD進行檢測，并且根據已知的瓶子幾何形狀來計算體積。試劑瓶通常是鎖上的，所采用的方式使得其不能與系統(tǒng)中的其他瓶子相混合。
[0229]在常見的實施例中，將廢液從失效的反應器皿移除，然后使用移液器將其置于液體廢物容器中。在該情況下，將對目標反應器皿進行液位檢測，以確定待移除的液體的量。從反應器皿吸取液體廢物并將其分配進液體廢物箱中。還通過LLD來測量液體廢物容器的水平，以通知用戶何時需要維修。
[0230]電子設計
[0231]在一個實施例中，儀器的電子設計包括在主PC控制器和系統(tǒng)模塊之間分配電力和通信的控制器區(qū)域網絡(CANbus)。CANbus和所有系統(tǒng)外圍設備通過以太網和USB接口接合到主PC控制器，例如圖13中所示。
[0232]在另一個優(yōu)選的實施例中，儀器的電子設計依賴于電源線通信(PLC)，其允許通信信號通過儀器中的電源線傳輸。參見如POWER LINE COMMUNICATIONS:THEORY ANDAPPLICATIONS FOR NARROWBAND AND BROADBAND COMMUNICATIONS OVER POWER LINES(H.C.Ferreira et al.eds., John ffiley&Sons Ltd.2010)(《電源線通信:通過電源線進行窄帶和寬帶通信的理論和應用》，H.C.Ferreira等人編輯，約翰.威利父子出版公司，2010年)。與CANbus相比，PLC提供了某些優(yōu)點，例如允許高數據傳輸率并利用多種協(xié)議，例如CANbus協(xié)議、TCP/IP等等。此外，PLC在通過減少在儀器部件之間延伸的導線/線纜的數量而提供增加的可靠性的同時，降低了系統(tǒng)的復雜性。因為電位配線/線纜擠壓點的數量減少，并且導線/線纜以及它們的相關導管(如果存在)占用較少的區(qū)域，所以PLC在移動部件中特別有利。
[0233]在一個常見的實施例中，PC將運行精簡約版操作系統(tǒng)。在任何時候，關鍵活動均在模塊控制器水平上進行處理，并且每個模塊具有其自身的控制器，負責運行其特定任務。命令例如通過CANbus網絡被向下發(fā)送到模塊。每個模塊控制器包含其自身的特定命令和參數集?？刂破髂軌蛟谌魏螘r候將模塊狀態(tài)發(fā)布到主控制器。
[0234]本文所提及的所有文獻據此以引用方式并入本文中。然而，并不承認任何文獻是要求保護的主題的現有技術。
[0235]盡管已經結合目前被視為最實用的和優(yōu)選的實施例對本發(fā)明進行了描述，但應當理解，本發(fā)明并不限于所公開的實施例，正相反，本發(fā)明旨在涵蓋包含在所附權利要求的實質和范圍內的多種修改方式和等同的布置方式。
[0236] 另外，所附權利要求中不包括35U.S.C.§112，16所允許的“用于執(zhí)行指定功能的裝置”格式的語言的那些權利要求并不旨在根據35U.S.C.§112，被解釋為限于本說明書及其等同物中所述的結構、材料或行為。
【權利要求】
1.一種自動地處理生物樣品的處理站，其包括: (a)能夠混合生物樣品的可旋轉平臺，其中所述平臺圍繞中心軸旋轉； (b)兩 個或更多個在所述可旋轉平臺上的不同空間位置處排列于X-Y平面上的容器夾持器，其中所述容器夾持器被適于夾持不同形狀的容器，使得兩個或更多個不同的容器夾持器存在； (C)能夠為所述兩個或更多個不同的容器加蓋/摘蓋的加蓋/摘蓋機構，其中所述兩個或更多個不同的容器中的每一個具有不同的形狀和/或不同形狀的蓋子； (d)能夠采集關于容器或其內容物的信息的數據掃描機構，其中所述數據掃描機構被布置為使得當所述容器被定位在所述兩個或更多個容器夾持器中的一者中時可以對其進行掃描；以及 (e)黏液檢測機構。
2.根據權利要求1所述的處理站，還包括被布置為可移動地定位在所述一個或多個加蓋/摘蓋機構之下的滴盤。
3.根據權利要求1或2所述的處理站，其中所述黏液檢測機構包括機器視覺、反向電容液位檢測或它們的組合。
4.根據前述權利要求中任一項所述的處理站，其中所述處理站被定位在樣品處理儀器中，所述樣品處理儀器包括樣品輸入架、樣品輸出架和溫箱、移液吸頭托盤、試劑容器和廢物箱。
5.根據權利要求4所述的處理站，還包括儀器庫存管理系統(tǒng)。
6.根據權利要求5所述的處理站，其中所述儀器庫存管理系統(tǒng)監(jiān)測在所述輸入架、所述溫箱和/或所述輸出架中的樣品容器和反應器皿的庫存。
7.根據權利要求6所述的處理站，其中所述儀器庫存管理系統(tǒng)還監(jiān)測被定位在所述吸頭托盤中的所述移液吸頭的數量和/或所述固體廢物箱的容量。
8.根據權利要求4至7所述的處理站，其中所述儀器庫存管理系統(tǒng)是自動化的實時儀器庫存管理系統(tǒng)。
9.根據權利要求4至8所述的處理站，其中所述儀器庫存管理系統(tǒng)包括(I)攝像頭和相關聯的圖像處理器，和/或(2)近距離傳感器和條碼閱讀器。
10.根據權利要求9所述的處理站，其中所述攝像頭被靜止地安裝為與至少一種儀器消耗品進行光通信。
11.根據權利要求9所述的處理站，其中所述攝像頭被安裝在機械臂上。
12.根據前述權利要求中任一項所述的處理站，其中兩個或更多個容器夾持器被定位在所述可旋轉平臺的周邊上。
13.根據前述權利要求中任一項所述的處理站，其中每個容器夾持器可圍繞不同于每個其他容器夾持器的副軸的單獨副旋轉軸旋轉。
14.根據前述權利要求中任一項所述的處理站，其中所述渦旋混合包括環(huán)繞混合。
15.根據權利要求14所述的處理站，其中所述環(huán)繞混合包括使所述可旋轉平臺圍繞所述中心軸進行圓周旋轉，連同使所述兩個或更多個容器夾持器圍繞它們的副軸沿與所述可旋轉平臺旋轉的相反方向進行圓周旋轉。
16.根據前述權利要求中任一項所述的處理站，還包括電源線通信系統(tǒng)。
17.根據前述權利要求中任一項所述的處理站，其中所述處理站包括三個容器夾持器。
18.根據前述權利要求中任一項所述的處理站，其中所述滴盤可在所述X-Y平面中平移。
19.根據權利要求18所述的處理站，其中在所述滴盤的所述X-Y平面中的所述平移包括圍繞不同于所述可旋轉平臺的所述中心軸的三重軸旋轉。
20.根據權利要求19所述的處理站，其中所述滴盤從所述三重軸向外延伸。
21.根據權利要求20所述的處理站，其中所述延伸經由從所述三重軸向外延伸的臂、柱、板、面板或刀片而實現。
22.根據權利要求2、18-21所述的處理站，其中所述滴盤可在Χ-、Υ_和/或Z-平面中平移。
23.根據前述權利要求中任一項所述的處理站，其中所述不同的容器包括具有不同寬度、高度、直徑和/或它們的組合的容器。
24.根據前述權利要求中任一項所述的處理站，其中所述數據掃描機構包括條碼掃描儀。
25.根據權利要求24所述的處理站，其中所述條碼掃描儀用于確定在樣品容器或反應器皿上的條碼的中線和/或位置。
26.一種自動化黏液絲檢測以及從樣品吸取設備清除的過程，其包括: (a)將所述樣品吸取設備放置于裝有生物樣品的器皿中，其中所述器皿具有閉合的底部和開放的頂部； (b)吸取所述樣品的至少一部分； (c)將所述樣品吸取設備從所述樣品中抽出； (d)在所述樣品吸取設備從所述樣品中抽出的同時，對所述樣品吸取設備的至少一部分成像，并且處理所述成像結果以檢測黏液絲是否存在于所述樣品吸取設備上， 其中如果檢測到黏液絲，則將所述樣品分配進所述器皿中并重復步驟(a)-(d)，直到檢測不到黏液絲為止。
27.根據權利要求26所述的過程，其中如果在步驟(d)中檢測到黏液絲，則在所述容器的與所述初始或之前步驟(b)不同的部分中進行所述重復步驟(b)。
28.根據權利要求26或27所述的過程，其中所述樣品吸取設備是使用機器視覺進行成像。
29.根據權利要求26-28中任一項所述的過程，其中所述成像處理自動進行，無需用戶手動輸入。
30.根據權利要求26-29中任一項所述的過程，其中步驟(c)包括將所述樣品吸取設備與仍留在所述器皿中的流體分離。
31.根據權利要求26-30中任一項所述的過程，其中在步驟(a)之前將所述器皿渦旋混合。
32.根據權利要求26-31中任一項所述的過程，其中所述樣品吸取設備包括可操作地定位在移液器上的移液吸頭。
33.根據權利要求26-32中任一項所述的過程，其中如果檢測到黏液絲，則在重復將所述樣品分配進所述器皿之后的任何處理步驟之前，將所述樣品渦旋混合。
34.根據權利要求26-33中任一項所述的過程，其中所述樣品吸取設備被可操作地定位在能夠執(zhí)行電容液位檢測和/或反向電容液位檢測的移液器上。
35.根據權利要求26-34中任一項所述的過程，其中所述成像包括對至少所述樣品吸取設備的吸頭進行成像。
36.根據權利要求26-35中任一項所述的過程，其中步驟(b)和(c)伴隨著所述樣品吸取設備被直接定位在所述器皿的所述開放頂部之上而進行。
37.一種在生物樣品處理或測定儀器內的對消耗品進行自動化實時庫存控制的系統(tǒng)，其包括 (a)一個或多個消耗品類型，每個類型包括不止一個消耗品單元； (b)與所述一個或多個消耗品類型進行光通信的圖像收集設備；以及 (C)圖像處理器， 其中所述圖像收集設備捕捉所述一個或多個消耗品類型的圖像，并且自動處理所述圖像，以確定所述一個或多個消耗品類型的單元數量、位置和/或存在或不存在。
38.根據權利要求37所述的系統(tǒng)，其中所述一個或多個消耗品類型從與所述圖像收集設備的位置相反的位置被背光照明，使得所述圖像收集設備與所得的背光照明進行光通信。
39.根據權利要求37所述的系統(tǒng)，其中所述消耗品類型是移液吸頭、樣品容器、反應器皿、輸入架、輸出架或試劑。
40.根據權利要求37所述的系統(tǒng)，其中所述圖像收集設備被靜止地安裝為與所述一個或多個消耗品類型進行光通信。
41.根據權利要求37所述的系統(tǒng)，其中所述圖像收集設備被可移動地安裝為與所述一個或多個消耗品類型進行光通信。
42.根據權利要求41所述的系統(tǒng)，其中所述圖像收集設備被安裝在機械臂上。
43.根據權利要求37所述的系統(tǒng)，其中所述圖像處理器被包括在所述圖像捕捉設備內。
44.根據權利要求37所述的系統(tǒng)，包括兩個或更多個圖像捕捉設備和圖像處理器。
45.根據權利要求44所述的系統(tǒng)，其中所述兩個或更多個圖像捕捉設備中的每一個與單一消耗品類型進行光通信。
46.根據權利要求44所述的系統(tǒng)，其中所述兩個或更多個圖像捕捉設備中的每一個與兩個或更多個消耗品類型進行光通信。
47.根據權利要求47所述的系統(tǒng)，其中所述圖像捕捉設備被定位成與廢物箱進行光通信，其中所述圖像收集設備捕捉所述廢物箱的圖像，隨后自動處理所述圖像，以確定所述廢物箱是否存在和/或其剩余容量。
48.根據權利要求46所述的系統(tǒng)，其中所述圖像捕捉設備將所述一個或多個消耗品類型和所述廢物箱的圖像捕捉在單一圖像中。
49.根據權利要求37所述的系統(tǒng)，還包括操作員通知規(guī)程，其中在成像和圖像處理期間將檢測到的有關所述一個或多個消耗品類型的庫存實時地通知所述操作員。
50.根據權利要求37所述的系統(tǒng)，還包括電源線通信系統(tǒng)。
51.一種用于處理生物樣品的高通量隨機存取自動化儀器，其包括:(a)樣品處理站； (b)用于對消耗品進行自動化實時庫存控制的系統(tǒng)； (c)被配置成保持一個或多個樣品輸入架的樣品輸入框； (d)被配置成保持一個或多個樣品輸出架的樣品輸出框； (e)電源線通信系統(tǒng)； (f)廢物箱； (g)消耗品庫存框； (h)具有移液器的機械臂，所述移液器被可操作地定位于所述機械臂上； (i)用于在所 述儀器內移動容器的拾放機構；以及 U)用戶界面。
52.根據權利要求51所述的儀器，其中所述儀器包括用于識別和處理不合格樣品處理規(guī)程的自動化系統(tǒng)，使得所述不合格樣品對于所述儀器的用戶和/或下游的自動化分子儀器是可識別的。
53.根據權利要求52所述的儀器，其中用于識別和處理不合格樣品處理的所述自動化系統(tǒng)以不影響所述儀器的總通量速度的方式處理不合格樣品。
54.根據權利要求51至53中任一項所述的儀器，還包括用于打印反應器皿或樣品容器上的條碼的打印機模塊。
55.根據權利要求54所述的儀器，其中所述打印機模塊與條碼閱讀器進行數據通信，使得由所述條碼閱讀器讀取的條碼可被所述打印機模塊再現。
56.一種對樣品進行處理或分析的自動化儀器，其包括: (a)條碼閱讀器；以及 (b)與所述條碼閱讀器進行數據通信的打印機模塊， 其中對所述樣品的所述處理或分析包括將所述樣品的至少一部分從第一容器自動地轉移到第二容器，并且其中所述條碼閱讀器掃描存在于所述第一容器上的條碼，將與所述條碼相關聯的信息在所述條碼閱讀器和所述打印機模塊之間傳輸，并且所述打印機模塊將條碼打印在所述第二容器上。
57.根據權利要求56所述的儀器，其中所述第一容器包括樣品容器，并且所述第二容器包括反應器皿。
58.根據權利要求56所述的儀器，其中打印在所述第二容器上的所述條碼是與存在于所述第一容器上的所述條碼相同的條碼。
59.根據權利要求56所述的儀器，其中打印在所述第二容器上的所述條碼是與存在于所述第一容器上的所述條碼不同的條碼。
60.根據權利要求59所述的儀器，其中與打印在所述第二容器上的所述條碼相關聯的信息包括與存在于所述第一容器上的所述條碼相關聯的信息，并且還包括另外的信息。
【文檔編號】G01N13/02GK103988064SQ201280054253
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2012年9月10日 優(yōu)先權日:2011年9月9日
【發(fā)明者】R.西爾伯特, D.奧帕爾斯基 申請人:簡.探針公司