用于診斷和預(yù)后腎損傷和腎衰竭的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于診斷和預(yù)后腎損傷和腎衰竭的方法和組合物。具體地，本發(fā)明涉及使用檢測腎損傷標(biāo)記物的分析，所述標(biāo)記物選自：細胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員5、可溶性CD40配體、可溶性C-X-C模體趨化因子16、S100-A12、嗜酸細胞活化趨化因子、可溶性E-選擇蛋白、纖連蛋白、粒細胞集落刺激因子、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、肝素結(jié)合生長因子2、可溶性肝細胞生長因子受體、白細胞介素-1受體拮抗劑、白細胞介素-1β、白細胞介素-10、白細胞介素-15、白細胞介素-3、髓過氧化物酶、巢蛋白-1、可溶性氧化低密度脂蛋白受體1、Pappalysin-1、可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1、抗白細胞蛋白酶、可溶性Kit配體、金屬蛋白酶組織抑制劑1等。
【專利說明】用于診斷和預(yù)后腎損傷和腎衰竭的方法和組合物
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?00980149555. X，申請日為2009年10月21日， 申請人:為阿斯 圖特醫(yī)藥公司，發(fā)明名稱為"用于診斷和預(yù)后腎損傷和腎衰竭的方法和組合物"的中國發(fā)明 專利申請的分案申請。
[0002] 本發(fā)明要求2008年11月15日提交的美國臨時專利申請61/115, 044、2008年 10月21日提交的美國臨時專利申請61/107, 290、2008年11月10日提交的美國臨時專 利申請61/113, 102、2008年10月21日提交的美國臨時專利申請61/107,301、2008年11 月15日提交的美國臨時專利申請61/115, 047、2008年11月15日提交的美國臨時專利 申請61/115,051、2008年11月10日提交的美國臨時專利申請61/113,045、2008年11 月15日提交的美國臨時專利申請61/115, 057、2008年11月22日提交的美國臨時專利申 請61/117, 167、2008年11月22日提交的美國臨時專利申請61/117, 157、2008年11月 22日提交的美國臨時專利申請61/117, 146、2008年10月21日提交的美國臨時專利申 請61/107,281、2008年11月14日提交的美國臨時專利申請61/115,022、2008年11月 22日提交的美國臨時專利申請61/117, 154、2008年11月22日提交的美國臨時專利申 請61/117, 152、2008年11月14日提交的美國臨時專利申請61/115,019、2008年11月 14日提交的美國臨時專利申請61/115, 017、2008年11月10日提交的美國臨時專利申 請61/113,021、2008年11月10日提交的美國臨時專利申請61/113,056、2008年10月 21日提交的美國臨時專利申請61/107, 297、2008年11月15日提交的美國臨時專利申 請61/115,045、2008年10月21日提交的美國臨時專利申請61/107,304、2008年11月 10日提交的美國臨時專利申請61/113, 050、2008年11月15日提交的美國臨時專利申 請61/115,048、2008年11月10日提交的美國臨時專利申請61/113,096、2008年11月 22日提交的美國臨時專利申請61/117, 140、2008年11月22日提交的美國臨時專利申請 61/117, 172、2008年11月10日提交的美國臨時專利申請61/113, 083、和2008年11月22 日提交的美國臨時專利申請61/117, 141的優(yōu)先權(quán)，上述美國專利申請中的每一個的全部 內(nèi)容包括所有表格、附圖和權(quán)利要求在此通過引用并入本文。

【背景技術(shù)】
[0003] 下文所討論的本發(fā)明的【背景技術(shù)】僅僅為了幫助讀者理解本發(fā)明，并不認(rèn)為這是對 本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的描述或這構(gòu)成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
[0004] 腎臟負(fù)責(zé)從人體排出水和溶解物。腎臟的功能包括維持酸堿平衡、調(diào)節(jié)電解質(zhì)濃 度、控制血液體積以及調(diào)節(jié)血壓。這樣，由于損傷和/或疾病而引起的腎功能損失導(dǎo)致大量 的發(fā)病率和致死率。腎損傷的詳細討論在Harrison's Principles of Internal Medicine， 17thEd.，McGraw Hill，New York，第1741-1830頁中提供，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。 腎疾病和/或腎損傷可以是急性的或慢性的。急性和慢性腎疾病在下文中描述（Current Medical Diagnosis&Treatment2008,47th Ed，McGraw Hill，New York，第 785-815 頁，其通 過引用并入本文）："急性腎衰竭是腎功能惡化持續(xù)幾個小時至幾天，導(dǎo)致血液中的含氮廢 物（例如尿素氮）和肌酸酐滯留。這些滯留的物質(zhì)被稱為氮血。慢性腎衰竭（慢性腎疾 ?。┯沙掷m(xù)幾個月至幾年的不正常的腎功能損失而引起"。
[0005] 急性腎衰竭（ARF，也稱為急性腎損傷，或AKI)是腎小球過濾突然（典型地在約48 小時至1周內(nèi)檢測）降低。這種過濾能力的損失導(dǎo)致由腎正常排泄的含氮（尿素和肌酸 酐）廢物和非含氮廢物產(chǎn)品滯留，尿輸出減少或它們兩者。報道了 ARF并發(fā)了約5%的入院 率，4-15%的心肺旁路手術(shù)以及高達30%的重癥監(jiān)護入院率。ARF可被以因果關(guān)系來分為 腎前、腎內(nèi)或腎后。腎內(nèi)疾病可被進一步分為腎小球異常、管狀異常、間隙異常和血管異常。 ARF的主要病因在下表中描述，其從Merck Manual，17thed.，第222章中得到并通過引用全 部并入本文。

【權(quán)利要求】
1. 腎損傷標(biāo)記物金屬蛋白酶組織抑制劑1或其與選自下述腎損傷標(biāo)記物的組合在制 備評估受治者的腎狀態(tài)的藥物中的用途：細胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、可溶性腫瘤壞死因 子受體超家族成員5、可溶性⑶40配體、可溶性C-X-C模體趨化因子16、S100-A12、嗜酸細 胞活化趨化因子、可溶性E-選擇蛋白、纖連蛋白、粒細胞集落刺激因子、粒細胞巨噬細胞集 落刺激因子、肝素結(jié)合生長因子2、可溶性肝細胞生長因子受體、白細胞介素-1受體拮抗 齊U、白細胞介素-1 @、白細胞介素-10、白細胞介素-15、白細胞介素-3、髓過氧化物酶、巢蛋 白-1、可溶性氧化低密度脂蛋白受體1、Pappalysin-1、可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1、 抗白細胞蛋白酶、可溶性Kit配體、金屬蛋白酶組織抑制劑2、可溶性腫瘤壞死因子、可溶性 血管細胞粘附分子1和血管內(nèi)皮生長因子A，所述評估包括： 對配置為對獲自所述受試者的體液樣品檢測所述腎損傷標(biāo)記物以提供一種或一種以 上分析結(jié)果；以及 將所述分析結(jié)果與所述受治者的腎狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述分析結(jié)果與所述受治者 的所述腎狀態(tài)的風(fēng)險分級、診斷、分期、預(yù)后、分類和監(jiān)測中的一種或一種以上相關(guān)聯(lián)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述關(guān)聯(lián)步驟包括基于所述分析結(jié)果將所述腎狀 態(tài)的一種或一種以上將來的變化的可能性分配給受試者。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來的變化包括將 來腎功能損傷、將來腎功能降低、將來腎功能改善和將來急性腎衰竭（ARF)中的一種或一 種以上。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中所述分析結(jié)果包括下列（XXV)或其與選自⑴至 (xxiv)和（xxvi)至（xxix)的分析結(jié)果的組合： (i) 測量的細胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的濃度； (ii) 測量的可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員5的濃度； (iii) 測量的可溶性CD40配體的濃度； (iv) 測量的可溶性C-X-C模體趨化因子16的濃度； (v) 測量的S100-A12的濃度； (vi) 測量的嗜酸細胞活化趨化因子的濃度； (vii) 測量的可溶性E-選擇蛋白的濃度； (viii) 測量的纖連蛋白的濃度； (ix) 測量的粒細胞集落刺激因子的濃度； (x) 測量的粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的濃度； (xi) 測量的肝素結(jié)合生長因子2的濃度； (xii) 測量的可溶性肝細胞生長因子受體的濃度； (xiii) 測量的白細胞介素-1受體拮抗劑的濃度； (xiv) 測量的白細胞介素-10的濃度； (xv) 測量的白細胞介素-10的濃度； (xvi) 測量的白細胞介素-15的濃度； (xvii) 測量的白細胞介素-3的濃度； (xviii) 測量的髓過氧化物酶的濃度； (xix)測量的巢蛋白-1的濃度； (XX)測量的可溶性氧化低密度脂蛋白受體1的濃度； (xxi) 測量的Pappalysin-1的濃度； (xxii) 測量的可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1的濃度； (xxiii) 測量的抗白細胞蛋白酶的濃度； (xxiv) 測量的可溶性Kit配體的濃度； (xxv) 測量的金屬蛋白酶組織抑制劑1的濃度； (xxvi) 測量的金屬蛋白酶組織抑制劑2的濃度； (xxvii) 測量的可溶性腫瘤壞死因子的濃度； (xxviii) 測量的可溶性血管細胞粘附分子1的濃度；或 (xxix) 測量的血管內(nèi)皮生長因子A的濃度， 并且用于每個分析結(jié)果的所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測量的濃度與閾值濃度比較，以及 對于正向標(biāo)記物而言，相對于當(dāng)所述測量的濃度低于所述閾值所分配的可能性，當(dāng)所 述測量的濃度高于所述閾值時，將將來患有腎功能損傷、將來腎功能降低、將來ARF或?qū)?腎功能改善的可能性增加分配給所述受試者，或相對于所述測量的濃度高于所述閾值時的 可能性，當(dāng)所述測量的濃度低于所述閾值時，將將來患有腎功能損傷、將來腎功能降低、將 來ARF或?qū)砟I功能改善的可能性降低分配給所述受試者，或 對于負(fù)向標(biāo)記物而言，相對于當(dāng)所述測量的濃度高于所述閾值所分配的可能性，當(dāng)所 述測量的濃度低于所述閾值時，將將來患有腎功能損傷、將來腎功能降低、將來ARF或?qū)?腎功能改善的可能性增加分配給所述受試者，或相對于當(dāng)所述測量的濃度低于所述閾值所 分配的可能性，當(dāng)所述測量的濃度高于所述閾值時，將將來患有腎功能損傷、將來腎功能降 低、將來ARF或?qū)砟I功能改善的可能性降低分配給所述受試者。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述腎狀態(tài)一種或一種以上將來的變化包括與患 有腎損傷的所述受試者相關(guān)的臨床結(jié)果。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述分析結(jié)果包括（XXV)或其與選自（i)至 (xxiv)和（xxvi)至（xxix)的分析結(jié)果的組合： (i) 測量的細胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的濃度； (ii) 測量的可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員5的濃度； (iii) 測量的可溶性CD40配體的濃度； (iv) 測量的可溶性C-X-C模體趨化因子16的濃度； (v) 測量的S100-A12的濃度； (vi) 測量的嗜酸細胞活化趨化因子的濃度； (vii) 測量的可溶性E-選擇蛋白的濃度； (viii) 測量的纖連蛋白的濃度； (ix) 測量的粒細胞集落刺激因子的濃度； (x) 測量的粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的濃度； (xi) 測量的肝素結(jié)合生長因子2的濃度； (xii) 測量的可溶性肝細胞生長因子受體的濃度； (xiii) 測量的白細胞介素-1受體拮抗劑的濃度； (xiv)測量的白細胞介素-10的濃度； (XV)測量的白細胞介素-10的濃度； (xvi) 測量的白細胞介素-15的濃度； (xvii) 測量的白細胞介素-3的濃度； (xviii) 測量的髓過氧化物酶的濃度； (xix) 測量的巢蛋白-1的濃度； (xx) 測量的可溶性氧化低密度脂蛋白受體1的濃度； (xxi) 測量的Pappalysin-1的濃度； (xxii) 測量的可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1的濃度； (xxiii) 測量的抗白細胞蛋白酶的濃度； (xxiv) 測量的可溶性Kit配體的濃度； (xxv) 測量的金屬蛋白酶組織抑制劑1的濃度； (xxvi) 測量的金屬蛋白酶組織抑制劑2的濃度； (xxvii) 測量的可溶性腫瘤壞死因子的濃度； (xxviii) 測量的可溶性血管細胞粘附分子1的濃度；或 (xxix) 測量的血管內(nèi)皮生長因子A的濃度， 并且用于每個分析結(jié)果的所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測量的濃度與閾值濃度比較，以及 對于正向標(biāo)記物而言，相對于當(dāng)所述測量的濃度低于所述閾值所分配的可能性，當(dāng)所 述測量的濃度高于所述閾值時，將隨后的急性腎損傷、AKI期惡化、死亡、需要腎替換治療、 需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性增加分配 給所述受試者，或相對于當(dāng)所述測量的濃度高于所述閾值時的分配可能性，當(dāng)所述測量的 濃度低于所述閾值時，將隨后的急性腎損傷、AKI期惡化、死亡、需要腎替換治療、需要除去 腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性降低分配給所述受 試者，或 對于負(fù)向標(biāo)記物而言，相對于當(dāng)所述測量的濃度高于所述閾值時的分配可能性，當(dāng)所 述測量的濃度低于所述閾值時，將隨后的急性腎損傷、AKI期惡化、死亡、需要腎替換治療、 需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性增加分配 給所述受試者，或相對于當(dāng)所述測量的濃度低于所述閾值時的分配可能性，當(dāng)所述測量的 濃度高于所述閾值時，將隨后的急性腎損傷、AKI期惡化、死亡、需要腎替換治療、需要除去 腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性降低分配給所述受 試者。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中，所述腎狀態(tài)一種或一種以上將來變化的可能性 是目標(biāo)事件或多或少地可能在從所述受試者獲取所述體液樣品30天內(nèi)發(fā)生。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中，所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來變化的可能 性是目標(biāo)事件或多或少地可能在選自下列的時間段內(nèi)發(fā)生，所述時間段選自：21天、14天、 7天、5天、96小時、72小時、48小時、36小時、24小時和12小時。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中基于所述受試者預(yù)存在的一種或一種以上已知 的腎前、腎內(nèi)或腎后AFR的風(fēng)險因素來選擇用于評估腎狀態(tài)的所述受試者。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中基于下列一種或一種以上疾病的現(xiàn)有診斷來選 擇用于評估腎狀態(tài)的所述受試者，所述疾病為：充血性心力衰竭、先兆子癇、驚厥、糖尿病、 高血壓、冠狀動脈疾病、蛋白尿、腎功能不全、腎小球過濾低于正常范圍、肝硬化、血清肌酸 酐高于正常范圍、敗血病、腎功能損傷、腎功能降低或者ARF，或基于正在經(jīng)歷或已經(jīng)歷的重 大血管手術(shù)、冠狀動脈旁路或其他心血管手術(shù)來選擇用于評估腎狀態(tài)的所述受試者，或基 于暴露于NSAID、環(huán)磷酰胺、他克莫司、氨基糖苷、膦甲酸、乙二醇、血紅素、肌球素、異環(huán)磷酰 胺、重金屬、甲氨蝶呤、射線不透過的造影劑或鏈脲霉素來選擇用于評估腎狀態(tài)的所述受試 者。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述關(guān)聯(lián)步驟包括基于所述分析結(jié)果將是否發(fā) 生腎功能損傷、腎功能降低或ARF中的一種或一種以上的診斷分配給所述受試者。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中，所述分析結(jié)果包括（XXV)或其與選自（i)至 (xxiv)和（xxvi)至（xxix)的分析結(jié)果的組合： (i) 測量的細胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的濃度； (ii) 測量的可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員5的濃度； (iii) 測量的可溶性CD40配體的濃度； (iv) 測量的可溶性C-X-C模體趨化因子16的濃度； (v) 測量的S100-A12的濃度； (vi) 測量的嗜酸細胞活化趨化因子的濃度； (vii) 測量的可溶性E-選擇蛋白的濃度； (viii) 測量的纖連蛋白的濃度； (ix) 測量的粒細胞集落刺激因子的濃度； (x) 測量的粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的濃度； (xi) 測量的肝素結(jié)合生長因子2的濃度； (xii) 測量的可溶性肝細胞生長因子受體的濃度； (xiii) 測量的白細胞介素-1受體拮抗劑的濃度； (xiv) 測量的白細胞介素-10的濃度； (xv) 測量的白細胞介素-10的濃度； (xvi) 測量的白細胞介素-15的濃度； (xvii) 測量的白細胞介素-3的濃度； (xviii) 測量的髓過氧化物酶的濃度； (xix) 測量的巢蛋白-1的濃度； (xx) 測量的可溶性氧化低密度脂蛋白受體1的濃度； (xxi) 測量的Pappalysin-1的濃度； (xxii) 測量的可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1的濃度； (xxiii) 測量的抗白細胞蛋白酶的濃度； (xxiv) 測量的可溶性Kit配體的濃度； (xxv) 測量的金屬蛋白酶組織抑制劑1的濃度； (xxvi) 測量的金屬蛋白酶組織抑制劑2的濃度； (xxvii) 測量的可溶性腫瘤壞死因子的濃度； (xxviii) 測量的可溶性血管細胞粘附分子1的濃度；或 (xxix)測量的血管內(nèi)皮生長因子A的濃度， 并且用于每個分析結(jié)果的所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測量的濃度與閾值濃度比較，以及 對于正向標(biāo)記物而言，當(dāng)所述測量的濃度高于所述閾值時，將腎功能損傷、腎功能降低 或ARF的發(fā)生分配給所述受試者，或當(dāng)所述測量的濃度低于所述閾值時，將腎功能損傷、腎 功能降低或ARF的不發(fā)生分配給所述受試者，或 對于負(fù)向標(biāo)記物而言，當(dāng)所述測量的濃度低于所述閾值時，將腎功能損傷、腎功能降低 或ARF的發(fā)生分配給所述受試者，或當(dāng)所述測量的濃度高于所述閾值時，將腎功能損傷、腎 功能降低或ARF的不發(fā)生分配給所述受試者。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述關(guān)聯(lián)步驟包括基于所述分析結(jié)果評價在患 有腎功能損傷、腎功能降低或ARF的受試者中是否腎功能改善還是惡化。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中，所述分析結(jié)果包括（XXV)或其與選自（i)至 (xxiv)和（xxvi)至（xxix)的分析結(jié)果的組合： (i) 測量的細胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的濃度； (ii) 測量的可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員5的濃度； (iii) 測量的可溶性CD40配體的濃度； (iv) 測量的可溶性C-X-C模體趨化因子16的濃度； (v) 測量的S100-A12的濃度； (vi) 測量的嗜酸細胞活化趨化因子的濃度； (vii) 測量的可溶性E-選擇蛋白的濃度； (viii) 測量的纖連蛋白的濃度； (ix) 測量的粒細胞集落刺激因子的濃度； (x) 測量的粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的濃度； (xi) 測量的肝素結(jié)合生長因子2的濃度； (xii) 測量的可溶性肝細胞生長因子受體的濃度； (xiii) 測量的白細胞介素-1受體拮抗劑的濃度； (xiv) 測量的白細胞介素-10的濃度； (xv) 測量的白細胞介素-10的濃度； (xvi) 測量的白細胞介素-15的濃度； (xvii) 測量的白細胞介素-3的濃度； (xviii) 測量的髓過氧化物酶的濃度； (xix) 測量的巢蛋白-1的濃度； (xx) 測量的可溶性氧化低密度脂蛋白受體1的濃度； (xxi) 測量的Pappalysin-1的濃度； (xxii) 測量的可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1的濃度； (xxiii) 測量的抗白細胞蛋白酶的濃度； (xxiv) 測量的可溶性Kit配體的濃度； (xxv) 測量的金屬蛋白酶組織抑制劑1的濃度； (xxvi) 測量的金屬蛋白酶組織抑制劑2的濃度； (xxvii) 測量的可溶性腫瘤壞死因子的濃度； (xxviii) 測量的可溶性血管細胞粘附分子1的濃度；或 (xxix) 測量的血管內(nèi)皮生長因子A的濃度， 并且用于每個分析結(jié)果的所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測量的濃度與閾值濃度比較，以及 對于正向標(biāo)記物而言，當(dāng)所述測量的濃度高于所述閾值時，將腎功能惡化分配給所述 受試者，或當(dāng)所述測量的濃度低于所述閾值時，將腎功能改善分配給所述受試者，或 對于負(fù)向標(biāo)記物而言，當(dāng)所述測量的濃度低于所述閾值時，將腎功能惡化分配給所述 受試者，或所述測量的濃度高于所述閾值時，將腎功能改善分配給所述受試者。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評估是在所述受試者中診斷是否發(fā)生腎功 能損傷。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評估是在所述受試者中診斷是否發(fā)生腎功 能降低。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評估是在所述受試者中診斷是否發(fā)生急性 腎衰竭。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評估是在所述受試者中診斷是否發(fā)生需要 腎替換治療。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評估是在所述受試者中診斷是否發(fā)生需要 腎移植。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評估是在所述受試者中分配是否發(fā)生將來 腎功能損傷的風(fēng)險。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評估是在所述受試者中分配是否發(fā)生將來 腎功能降低的風(fēng)險。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評估是在所述受試者中分配是否發(fā)生將來 急性腎衰竭的風(fēng)險。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評估是在所述受試者中分配是否發(fā)生將來 需要腎替換治療的風(fēng)險。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評估是在所述受試者中分配是否發(fā)生將來 需要腎移植的風(fēng)險。
26. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來的變化包括 在獲得所述體液樣品的72小時的時間內(nèi)將來腎功能損傷、將來腎功能降低、將來腎功能改 善和將來急性腎衰竭（ARF)中的一種或一種以上。
27. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來的變化包括 在獲得所述體液樣品的48小時的時間內(nèi)將來腎功能損傷、將來腎功能降低、將來腎功能改 善和將來急性腎衰竭（ARF)中的一種或一種以上。
28. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來的變化包括 在獲得所述體液樣品的72小時的時間內(nèi)將來腎功能損傷、將來腎功能降低、將來腎功能改 善和將來急性腎衰竭（ARF)中的一種或一種以上。
29. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來的變化包括 在獲得所述體液樣品的48小時的時間內(nèi)將來腎功能損傷、將來腎功能降低、將來腎功能改 善和將來急性腎衰竭（ARF)中的一種或一種以上。
30. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來的變化包括 在獲得所述體液樣品的24小時的時間內(nèi)將來腎功能損傷、將來腎功能降低、將來腎功能改 善和將來急性腎衰竭（ARF)中的一種或一種以上。
31. 腎損傷標(biāo)記物金屬蛋白酶組織抑制劑1或其與選自下述腎損傷標(biāo)記物的組合在制 備用于評估腎損傷的藥物中的用途：細胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、可溶性腫瘤壞死因子受 體超家族成員5、可溶性⑶40配體、可溶性C-X-C模體趨化因子16、S100-A12、嗜酸細胞活 化趨化因子、可溶性E-選擇蛋白、纖連蛋白、粒細胞集落刺激因子、粒細胞巨噬細胞集落刺 激因子、肝素結(jié)合生長因子2、可溶性肝細胞生長因子受體、白細胞介素-1受體拮抗劑、白 細胞介素-1 0、白細胞介素-10、白細胞介素-15、白細胞介素-3、髓過氧化物酶、巢蛋白-1、 可溶性氧化低密度脂蛋白受體1、Pappalysin-1、可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1、抗白細 胞蛋白酶、可溶性Kit配體、金屬蛋白酶組織抑制劑2、可溶性腫瘤壞死因子、可溶性血管細 胞粘附分子1和血管內(nèi)皮生長因子A。
32. 腎損傷標(biāo)記物金屬蛋白酶組織抑制劑1或其與選自下述腎損傷標(biāo)記物的組合在 制備用于評估急性腎損傷的藥物中的用途：細胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、可溶性腫瘤壞死 因子受體超家族成員5、可溶性⑶40配體、可溶性C-X-C模體趨化因子16、S100-A12、嗜酸 細胞活化趨化因子、可溶性E-選擇蛋白、纖連蛋白、粒細胞集落刺激因子、粒細胞巨噬細胞 集落刺激因子、肝素結(jié)合生長因子2、可溶性肝細胞生長因子受體、白細胞介素-1受體拮抗 齊U、白細胞介素-1 @、白細胞介素-10、白細胞介素-15、白細胞介素-3、髓過氧化物酶、巢蛋 白-1、可溶性氧化低密度脂蛋白受體1、Pappalysin-1、可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1、 抗白細胞蛋白酶、可溶性Kit配體、金屬蛋白酶組織抑制劑2、可溶性腫瘤壞死因子、可溶性 血管細胞粘附分子1和血管內(nèi)皮生長因子A。
33. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中分配給所述受試者的隨后的急性腎損傷、AKI期 惡化、死亡、需要腎替換治療、需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢 性腎疾病的增加或降低的可能性是目標(biāo)事件或多或少地可能在從所述受試者獲取所述體 液樣品30天的時間內(nèi)發(fā)生的可能性。
34. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中分配給所述受試者的隨后的急性腎損傷、AKI期 惡化、死亡、需要腎替換治療、需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢 性腎疾病的增加或降低的可能性是目標(biāo)事件或多或少地可能在從所述受試者獲取所述體 液樣品72小時的時間內(nèi)發(fā)生的可能性。
35. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中分配給所述受試者的隨后的急性腎損傷、AKI期 惡化、死亡、需要腎替換治療、需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢 性腎疾病的增加或降低的可能性是目標(biāo)事件或多或少地可能在從所述受試者獲取所述體 液樣品24小時的時間內(nèi)發(fā)生的可能性。
【文檔編號】G01N33/68GK104391116SQ201410485610
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2009年10月21日 優(yōu)先權(quán)日:2008年10月21日
【發(fā)明者】J·安德貝里, J·格雷, P·麥克弗森, K·中村 申請人:阿斯圖特醫(yī)藥公司