專利名稱:可用作香草素拮抗劑的色酮衍生物的制作方法
本發(fā)明涉及色酮衍生物作為香草素(vanilloid)拮抗劑的用途、某些新的色酮衍生物、制備它們的方法、它們作為藥物的用途和含有它們的藥物組合物。
在第一方面，本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式且如果可能的話酸加成鹽形式的式(I)色酮化合物作為香草素拮抗劑的用途， 其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、鹵素取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、四氫呋喃基或(C1-C6烷基)氨基；R2各自獨立地是鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、氰基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基或者基團-C(＝O)-R2a，其中R2a是氫或C1-C6烷基，或者如果m是2或3，則與相鄰碳原子鍵合的兩個基團R2還可以一起構(gòu)成基團-O-CH2-O-；R3是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、氨基、硝基、羥基、羥基C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、(C3-C6環(huán)烷基)C1-C6烷氧基或基團-C(＝O)-R2a，其中R2a是氫或C1-C6烷基；R4是羥基、酯化羥基、醚化羥基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或者基團
或基團
其中R4a是氫、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧羰基)苯基、芐基、(C1-C6烷氧羰基)芐基、(C1-C6烷氧羰基)哌啶基、(二-(C1-C6烷基)氨基)苯乙基或C3-C6環(huán)烷基；R5是氫、C1-C6烷氧基或羥基；且m是1、2或3。
在第一方面的具體實施方案中，本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式且如果可能的話酸加成鹽形式的式(I)色酮化合物作為香草素拮抗劑的用途，其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或三氟甲基；R2各自獨立地是鹵代基、三鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基或者基團
其中R2a是C1-C6烷基；R3是氫、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或(C3-C6環(huán)烷基)C1-C6烷氧基；R4是羥基、酯化羥基、醚化羥基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、基團 或者基團
其中R4a是C1-C6烷基；R5是氫或羥基；且m是1或2。
在第二方面，本發(fā)明涉及新的游離形式或鹽形式且如果可能的話酸加成鹽形式的式(Ia)色酮化合物， 其中
R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、鹵素取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、四氫呋喃基或(C1-C6烷基)氨基；R2各自獨立地是鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、氰基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基或者基團-C(＝O)-R2a，其中R2a是氫或C1-C6烷基，或者如果m是2或3，則與相鄰碳原子鍵合的兩個基團R2還可以一起構(gòu)成基團-O-CH2-O-；R3是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、氨基、硝基、羥基、羥基C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、(C3-C6環(huán)烷基)C1-C6烷氧基或基團-C(＝O)-R2a，其中R2a是氫或C1-C6烷基；R4是羥基、酯化羥基、醚化羥基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或者基團 或基團
其中R4a是氫、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧羰基)苯基、芐基、(C1-C6烷氧羰基)芐基、(C1-C6烷氧羰基)哌啶基、(二-(C1-C6烷基)氨基)苯乙基或C3-C6環(huán)烷基；且m是1、2或3，條件是若R2是鹵代基、m是1、R3是氫或羥基且R4是羥基，則R1不是甲基。
在第二方面的具體實施方案中，本發(fā)明涉及新的游離形式或鹽形式且如果可能的話酸加成鹽形式的式Ia色酮化合物，其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R2各自獨立地是鹵代基、三鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基或基團 其中R2a是C1-C6烷基；R3是氫、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或(C3-C6環(huán)烷基)C1-C6烷氧基；
R4是羥基、酯化羥基、醚化羥基、氨基、(C1-C6烷基)氨基、基團 或基團
其中R4a是C1-C6烷基；且m是1或2，條件是若R2是鹵代基、m是1、R3是氫或羥基且R4是羥基，則R1不是甲基。
用在本說明書中的術(shù)語具有下列含義“C1-C6烷基”表示直鏈或支鏈C1至C6-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
“C1-C6烷氧基”表示直鏈或支鏈C1至C6-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
“鹵代基”或“鹵素”可以是I、Br、Cl或F。
“酯化羥基”表示酰氧基，優(yōu)選C1-C6烷酰氧基，更優(yōu)選C1-C4烷酰氧基，或者C1-C6烷氧基碳酰氧基。
“醚化羥基”表示C1-C6烷氧基(優(yōu)選C1-C4烷氧基)、芐氧基、-O-P(＝O)(OH)2、(C1-C6烷基)吡咯烷氧基、吡唑基-取代的C1-C6烷氧基或者1，4-二氮雜環(huán)己基-取代的C1-C6烷氧基，其雜環(huán)被C1-C6烷基和C1-C6烷氧羰基取代。
本發(fā)明的色酮化合物以游離或鹽形式存在，可能的話為酸加成鹽形式。本發(fā)明被理解為包括式(I)和(Ia)化合物的游離或鹽形式，可能的話為酸加成鹽形式。在后一點上，按照本發(fā)明適合于藥物用途的可藥用酸加成鹽特別包括鹽酸鹽。
在式(I)和(Ia)中，下列意義是獨立地、共同地或者以任意組合或亞組合被優(yōu)選的(a)R1是C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基或二-(C1-C4烷基)C1-C4烷基；(b)R2各自獨立地是氯、氟、三氟-取代的C1-C4烷基(更優(yōu)選三氟甲基)、C1-C4烷基羰基(更優(yōu)選甲基羰基)或者羥基C1-C4烷基(更優(yōu)選羥甲基)；
(c)R3是氫、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基或(C3-C6環(huán)烷基)C1-C4烷氧基；(d)R4是羥基、氨基或(C1-C4烷基)氨基。
在第三方面，本發(fā)明涉及如下列反應流程所述制備式(Ia)化合物的方法A.關(guān)于制備式(Ia)化合物，其中R1如上文定義，R2是氯，R3是氫，R4是羥基，且m是1。
流程A第一步 一般說明流程A的第一步涉及在醚合三氟化硼的存在下間苯二酚與4-氯苯基乙酸的Friedel-Crafts?；磻?，得到式1乙酮化合物。
第二步的第一部分
一般說明流程A的第二步的第一部分涉及在有機堿、例如吡啶的存在下式1的乙酮化合物與適宜的酸酐的環(huán)化/酯化反應，得到式2的酯化合物。
第二步的第二部分 一般說明流程A的第二步的第二部分涉及式2的酯化合物與氫氧化鉀水溶液的水解反應，得到式3色烯-4-酮化合物。
B.關(guān)于制備某些甲醛化合物流程B1第一步
一般說明流程B1的第一步涉及在乙酸的存在下如流程A所述制備的式3的色烯-4-酮化合物與六亞甲基四胺的反應，得到亞胺化合物，其然后與鹽酸反應，得到式4的甲醛化合物。
第二步 一般說明流程B1的第二步涉及通過使式4的甲醛化合物與中芐基溴反應使前者中的羥基被芐基化，得到式5的芐基化甲醛化合物。
C.關(guān)于制備式(Ia)化合物，其中R1如上文定義，R2是氯，R3是甲氧基，R4是羥基，且m是1。
流程B2第一步
一般說明流程B2的第一步涉及如流程B1所述制備的式5的芐基化甲醛化合物與間-氯過苯甲酸的氧化反應，得到油，將其用10％KOH溶液處理，得到式6的色烯-4-酮化合物。
第二步 一般說明流程B2的第二步涉及在碳酸鉀的存在下式6的色烯-4-酮化合物與碘代甲烷的烷基化反應，得到式7的色烯-4-酮化合物。
第三步 一般說明流程B2的第三步涉及在氫氣存在下用披鈀炭使式7的色烯-4-酮化合物進行去芐基化反應，得到式8的色烯-4-酮化合物。
氧連鈉(sodium olate)鹽的制備 氧連鈉鹽的制備涉及在氮氣氛下式8的色烯-4-酮化合物與氫化鈉的反應，得到相應的式8a的7-氧連鈉化合物。
式(Ia)化合物，其中R1如上文定義，R2是氯，R3是C2-C6烷氧基或(C3-C6環(huán)烷基)C1-C6烷氧基，R4是羥基，且m是1，可以利用相應的酮化合物制備，后者可以通過文獻公開的方法制備。
D.關(guān)于制備式(Ia)化合物，其中R1如上文定義，R2是氯，R3是C2-C6烷基，R4是羥基，且m是1。
流程B3第一步 其中Rx是氫或C1-C4烷基。
一般說明流程B3的第一步涉及在氮氣氛下如流程B1所述制備的式5的甲醛化合物與氫化鈉及烷基三苯基溴化的混合物的Wittig反應，得到式9的8-鏈烯基取代的色烯-4-酮化合物。
第二步 一般說明流程B3的第二步涉及在氫氣存在下用披鈀炭處理式9的8-鏈烯基取代的色烯-4-酮化合物使其去芐基化/氫化，得到式10的8-烷基取代的色烯-4-酮化合物。
式(Ia)化合物，其中R1如上文定義，R2是氯，R3是甲基，R4是羥基，且m是1，可以通過文獻公開的方法通過還原式5的甲醛化合物加以制備。
E.關(guān)于制備式(Ia)化合物，其中R1、R2和m如上定義，R3是氫，且R4是羥基。
流程C第一步 一般說明流程C的第一步涉及在無水碳酸鉀和碘化鉀的存在下用4-甲氧基芐基氯使2，4-二羥基苯乙酮在4-位被選擇性烷基化，得到式11的乙酮化合物。
第二步 一般說明流程C的第二步涉及在三乙胺和催化量4-二甲氨基吡啶的存在下式11的乙酮化合物與烷酰氯的?；磻玫绞?2的酯化合物。
第三步 一般說明流程C的第三步涉及式12的酯化合物與氫化鈉的反應，繼之以用氫氧化銨水溶液處理，得到式13化合物。
第四步 一般說明流程C的第四步涉及通過使式13化合物在有機堿、例如咪唑和催化量二甲氨基吡啶的存在下與叔丁基二甲基甲硅烷基氯反應，使式13化合物的酚羥基被選擇性甲硅烷基化，得到相應的式14的甲硅烷基化化合物。
第五步 一般說明流程C的第五步涉及式14的甲硅烷基化化合物與N-溴代琥珀酰亞胺的反應，得到式15的二酮化合物。
第六步 一般說明流程C的第六步涉及式15的二酮化合物與濃硫酸的去甲硅烷基化/環(huán)化/去芐基化反應，得到式16的3-溴-取代的色烯-4-酮化合物。
第七步
一般說明流程C的第七步涉及在催化量四(三苯膦)鈀(0)和碳酸鈉水溶液的存在下式16的3-溴-取代的色烯-4-酮化合物與苯基取代的硼酸的Suzuki反應，得到式17色烯-4-酮化合物。
F.關(guān)于制備式(Ia)化合物，其中R1如上文定義，R2是氯，R3是氫，R4是氨基、(C1-C6烷基)氨基、基團
或基團
其中R4a如上定義，且m是1。
流程D第一步 一般說明流程D的第一步涉及在有機堿、例如吡啶和催化量4-二甲氨基吡啶的存在下如流程A所述制備的式3的色烯-4-酮化合物與三氟甲磺酸酐的反應，得到式18的三氟甲磺酸酯化合物。
第二步的第一部分 其中R1如上所定義一般說明流程D的第二步的第一部分涉及在乙酸鈀、碳酸銫和外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘的存在下、在氮氣氛下使式18的三氟甲磺酸酯化合物與二苯甲酮亞胺反應，得到式19的7-二苯甲叉基-取代的色烯-4-酮化合物。
第二步的第二部分 一般說明第二步的第二部分涉及式19的7-二苯甲叉基-取代的色烯-4-酮化合物與2M HCl的酸水解反應，得到式20的色烯-4-酮化合物，其中R4表示NH2且R1如上所定義。
相應的烷基胺、酰胺和氨基甲酸酯可以利用式20化合物通過文獻所述方法加以制備。更確切而言，利用適當?shù)娜┗蛲故?0化合物進行還原烷基化反應，可以制備烷基胺。或者，可以使式20化合物與C1-C6烷基鹵化合物反應。用適當?shù)孽Ｂ仁故?0化合物酰化，可以制備酰胺。使式20化合物與適當?shù)穆燃姿嵬榛シ磻?，可以制備氨基甲酸酯?br>流程A和流程C中的起始化合物是已知的化合物，它們可自商業(yè)途徑獲得。
可以按照已知方法對反應混合物進行后處理和將所得化合物進行純化。
以已知方式可以從游離堿生成酸加成鹽，反之亦然。
按照熟知的工藝可以從相應的外消旋物得到式(I)和(Ia)化合物的旋光純形式，例如采用手性基質(zhì)的HPLC?；蛘?，可以使用旋光純的原料。
以本身已知的方式，通過適宜的分離方法，可以將立體異構(gòu)體混合物、例如非對映異構(gòu)體混合物分離為它們相應的異構(gòu)體。例如，通過分步結(jié)晶、色譜法、溶劑分配和相似工藝，可以將非對映異構(gòu)體混合物分離為它們的單一非對映異構(gòu)體。這種分離可以在起始化合物的水平或在式(I)或(Ia)化合物本身中發(fā)生。分離對映異構(gòu)體可以通過非對映異構(gòu)的鹽的生成，例如與對映異構(gòu)純的手性酸生成鹽，或者通過采用具有手性配體的色譜底物的色譜法，例如HPLC。
在任何根據(jù)需要進行的附加方法步驟中，起始化合物的不應參加反應的官能團可以以未保護的形式存在或者可以被例如一個或多個下文提到的保護基團所保護。然后按照所述方法之一完全或部分地除去保護基團。
保護基團可以已經(jīng)存在于前體中，并且應當保護有關(guān)官能團不發(fā)生所不希望的次級反應。保護基團的特征是它們本身容易地、也就是沒有所不希望的次級反應地除去，通常通過溶劑解、還原、光解或者酶活性的作用除去，例如在類似于生理條件的條件下，并且它們不存在于終產(chǎn)物中。技術(shù)人員知曉或者能夠容易地確定哪些保護基團適合于上下文提到的反應。
這類官能團被保護基團保護、保護基團本身和它們的除去反應例如在標準參考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie，“有機化學的保護基團”(Protective Groups in Organic Chemistry)，Plenum出版社，倫敦和紐約(1973)；T.W.Greene，“有機合成的保護基團”(Protective Groups in OrganicSynthesis)，Wiley，NY(1981)；“肽”(The Peptides)；第3卷，E.Gross和J.Meienhofer編輯，Academic出版社，倫敦和紐約(1981)；“有機化學方法”(Methoden der organischen Chemie)，Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag，斯圖加特(1974)；H.D.Jakubke和H.Jescheit，“氨基酸、肽、蛋白質(zhì)”(Aminosauren，Peptide，Proteine)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel(1982)；和Jochen Lehmann，“碳水化合物化學單糖及衍生物”(Chemie der KohlenhydrateMonosaccharideund Derivate)，Georg Thieme Verlag.，斯圖加特(1974)。
本文所述的所有方法步驟都可以在已知的反應條件下進行，優(yōu)選具體提到的那些，在沒有或通常在有溶劑或稀釋劑、優(yōu)選對所用試劑惰性并能夠溶解它們的那些的存在下，在沒有或有催化劑、縮合劑或中和劑、例如離子交換劑、通常是陽離子交換劑、例如H+型(這依賴于反應和/或反應劑的類型)的存在下，在降低溫度、常溫或升高溫度、例如-100℃至約190℃、優(yōu)選約-80℃至約150℃、例如-80℃至60℃、室溫、-20℃至40℃或所用溶劑的沸點下，在大氣壓下或者在密封容器中，酌情在壓力下，和/或在惰性氣氛中，例如在氬或氮下。
優(yōu)選的式(I)化合物是如下定義的那些，其中R1是C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基或二-(C1-C4烷基)C1-C4烷基；R2是氯、氟、三氟-取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或羥基C1-C4烷基；R3是氫、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基或(C3-C6環(huán)烷基)C1-C4烷氧基；R4是羥基、氨基或(C1-C4烷基)氨基；R5是氫或羥基；且m是1或2。
更優(yōu)選的式(I)化合物是如下定義的那些，其中R1是C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基或二-(C1-C4烷基)C1-C4烷基；R2是氯、氟、三氟甲基、甲基羰基或羥甲基；R3是氫、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基或(C3-C6環(huán)烷基)C1-C4烷氧基；R4是羥基、氨基或(C1-C4烷基)氨基；R5是氫或羥基；且m是1。
優(yōu)選的式(Ia)化合物是如下定義的那些，其中R1是C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基或二-(C1-C4烷基)C1-C4烷基；R2是氯、氟、三氟-取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或羥基C1-C4烷基；R3是氫、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基或(C3-C6環(huán)烷基)C1-C4烷氧基；R4是羥基、氨基或(C1-C4烷基)氨基；且m是1或2。
更優(yōu)選的式(Ia)化合物是如下定義的那些，其中R1是C1-C4烷基、(C1-C4烷基)C1-C4烷基或二-(C1-C4烷基)C1-C4烷基；R2是氯、氟、三氟甲基、甲基羰基或羥甲基；R3是氫、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基或(C3-C6環(huán)烷基)C1-C4烷氧基；R4是羥基、氨基或(C1-C4烷基)氨基；且m是1。
甚至更優(yōu)選的式I或Ia化合物是實施例的化合物，例如實施例1和3-30的化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及式(I)與(Ia)化合物及它們的可藥用鹽、可能的話及它們的可藥用酸加成鹽具有有益的藥理活性、因此可用作藥物的事實。確切而言，式(I)和(Ia)化合物表現(xiàn)出人香草素拮抗活性。更確切而言，式(I)和(Ia)化合物對TRPV1受體有活性，這通過它們抑制辣椒堿和TRPV1離子通道低pH活化的能力如下得以證明將經(jīng)過轉(zhuǎn)染以表達人、大鼠或豚鼠TRPV1受體的中國倉鼠卵巢-K1(CHO-K1)細胞在沒有核苷的極限必需培養(yǎng)基(MEM)α培養(yǎng)基中生長，其中補充有胎牛血清(10％)、2mM L-谷氨酰胺、100IU/mL青霉素、100μg/mL鏈霉素和350-700μg/mL遺傳霉素(geneticin)。所有試劑均由Invitrogen供應。細胞在T-175燒瓶或者Costar黑色透明底96-孔可視平板中生長，在37℃下、90％濕化溫育器中維持，氣氛為5％CO2和95％空氣。細胞每周傳代兩次，比例為1∶1至1∶20，以維持穩(wěn)態(tài)生長。就實驗而言，在約80％匯合下收獲細胞，平板接種在可視平板上，每孔40,000個細胞，100μl培養(yǎng)基，生長過夜。
鈣活動測定法在辣椒堿測定當天，吸出培養(yǎng)基，將細胞用100μL 10mM N-2-(羥乙基哌嗪)-N’-[2-乙烷-磺酸](HEPES)緩沖的Hank氏平衡鹽溶液(HBSS)(pH7.4)洗滌。然后用2.3μM ratiometric鈣結(jié)合染劑fura-2/AM(MolecularProbes)的HPEPS緩沖HBSS溶液(含有0.01％pluronic F-127)溫育細胞達40分鐘，。就pH測定而言，省略HEPES，調(diào)節(jié)HBSS的pH至7.4。用100μL測定緩沖液洗滌兩次后，用100μL供試化合物(為HBSS溶液，pH7.4)溫育細胞10分鐘，一式兩份，濃度在0.001與30μM之間。然后將平板置于Molecular Devices Flexstation中。應用辣椒堿或低pH刺激TRPV1受體。關(guān)于測試化合物可能的拮抗效應，使用EC80濃度的辣椒堿，該濃度就大鼠TRPV1受體而言為0.05μM，就人和豚鼠而言為0.1μM。就pH實驗而言，向測定小孔加入低pH緩沖溶液[60mM 2-[N-嗎啉代基]乙烷磺酸(MES)的HBSS溶液]，得到最終pH為5.5。
就拮抗劑IC50值(拮抗劑抑制對pH 5.5或辣椒堿的響應達50％的濃度)的測定而言，一式兩份測量至少10種拮抗劑濃度。以占辣椒堿或低pH對照響應的百分數(shù)計算在拮抗劑存在下的響應，再對拮抗劑濃度作圖。通過Activity-Base軟件(v5.0.10)或Microcal Origin(v7.03)，根據(jù)S形邏輯曲線的非線性回歸分析估計IC50。對至少三項獨立實驗的這些數(shù)值取平均(平均值和平均值的標準誤差)。
式(I)和(Ia)化合物、例如實施例1和3-30化合物顯示出TRPV1受體拮抗劑活性，IC50值在0.004-30μM的范圍內(nèi)。
鑒于上述，式(I)和(Ia)化合物可用作香草素受體阻滯劑，例如用于治療香草素受體活化在其中扮演角色或有牽連的疾病和病癥。這類病癥特別包括疼痛，例如骨與關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、癌癥疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、纖維肌痛)和手術(shù)疼痛(一般手術(shù)、婦科手術(shù))。
式(I)和(Ia)化合物特別可用于治療或預防慢性疼痛，尤其炎性疼痛，例如慢性炎性頭痛；炎性疾病，例如炎性氣道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)，或者哮喘；咳嗽；尿失禁；偏頭痛；內(nèi)臟疾患，例如炎性腸??；鼻炎；膀胱炎，例如間質(zhì)性膀胱炎；胰腺炎；眼色素層炎；炎性皮膚疾患；和類風濕性關(guān)節(jié)炎。
式(I)和(Ia)化合物因而可用作香草素受體拮抗劑，例如治療各種起源或病因的疼痛，以及用作抗炎和/或抗水腫劑來治療炎性反應、疾病或病癥，以及治療變應性應答。根據(jù)它們的鎮(zhèn)痛/抗炎行為，它們可用于治療炎性疼痛，治療痛覺過敏，特別是治療嚴重的慢性疼痛。它們例如可用于治療繼發(fā)于創(chuàng)傷(如與灼傷、扭傷、骨折等有關(guān))的疼痛、炎癥和/或水腫，繼發(fā)于手術(shù)介入的疼痛、炎癥和/或水腫(如作為術(shù)后鎮(zhèn)痛劑)，以及治療不同起源的炎性疼痛，例如治療骨與類風濕性關(guān)節(jié)炎和風濕性疾病、腱鞘炎和痛風。它們還適合作為鎮(zhèn)痛劑來治療與例如絞痛、月經(jīng)或癌癥有關(guān)的疼痛。作為抗炎/抗水腫劑，它們還可用于例如治療炎性皮膚疾患，例如銀屑病和濕疹。
作為香草素受體阻滯劑，式(I)和(Ia)化合物還可用作平滑肌松弛劑，例如治療胃腸道或子宮痙攣，例如在節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎或胰腺炎的療法中。
式(I)和(Ia)化合物特別可用作氣道反應性過高的治療劑，治療與氣道疾病、特別是哮喘有關(guān)的炎性事件。另外，本發(fā)明的物質(zhì)例如可以用于控制、限制或逆轉(zhuǎn)哮喘中的氣道反應性過高。
本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或病因的哮喘，包括內(nèi)因性且尤其包括外因性哮喘。因而，式(I)和(Ia)化合物可用于治療變應性哮喘，以及例如運動誘發(fā)型哮喘、職業(yè)性哮喘、細菌感染誘發(fā)的哮喘、其它非變應性哮喘和“喘鳴嬰幼兒綜合征”。
在哮喘治療中的預防效果將體現(xiàn)在癥狀發(fā)作如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的頻率或嚴重度減少以及對其它對癥治療的需求減少，所謂對癥治療例如有抗炎性(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張性(β2腎上腺素能)治療。
本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病還包括任何類型或病因的塵肺病(一種炎性、通常是職業(yè)性的肺病，常伴有反復吸入灰塵)，包括肺礬土沉著病、碳末沉著病、石棉沉著病、石末沉著病、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、矽肺、煙草塵肺和特別是棉屑沉著病。
進一步可以使用式(I)和(Ia)化合物的炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或氣道疾病(COPD或COAD)和支氣管炎。式(I)和(Ia)化合物也可以用于治療變應性和血管舒縮性鼻炎。
除了上述以外，式(I)和(Ia)化合物還適合用在敗血癥性休克療法中，例如作為抗血容量減少和/或抗低血壓劑；用于治療炎性腸??；腦水腫；頭痛；偏頭痛；炎性皮膚疾病，例如濕疹和銀屑病；腸的炎性疾患，例如腸易激綜合征；節(jié)段性回腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎；膀胱炎，例如間質(zhì)性膀胱炎；腎炎；和眼色素層炎。
本發(fā)明的藥物可用于預防和治療人VR1活化在其中扮演角色或有牽連、因此對VR1受體調(diào)控(優(yōu)選拮抗)敏感的疾病和病癥。這類病癥包括具有炎性因素的慢性疼痛，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎；骨與關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)；術(shù)后疼痛；肌肉-骨骼疼痛，例如纖維肌痛；肌筋膜疼痛綜合征；頭痛，包括偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、叢集性頭痛、顳下頜疼痛和上頜竇疼痛；耳朵疼痛；外陰切開術(shù)疼痛；灼傷，尤其是與之有關(guān)的原發(fā)性痛覺過敏；深部與內(nèi)臟疼痛，例如心臟疼痛、肌肉疼痛、眼睛疼痛、口頜面痛(orofacial pain)、腹部疼痛、婦科疼痛，例如痛經(jīng)和分娩疼痛；與泌尿生殖道有關(guān)的疼痛，例如膀胱炎和外陰痛；炎性皮膚疾患，例如銀屑病和濕疹，或者非特定起因的瘙癢；與神經(jīng)損傷和/或影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病有關(guān)的慢性疼痛，例如與如下有關(guān)的神經(jīng)病性疼痛皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、化療-誘發(fā)的神經(jīng)病、截肢術(shù)(“幻肢痛”)、神經(jīng)包埋與臂神經(jīng)叢撕脫、下背部疼痛、坐骨神經(jīng)痛與強直性脊柱炎、反射性交感性營養(yǎng)不良和其它慢性神經(jīng)損傷；復合性局部疼痛綜合征；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛，例如由脊髓或腦干損害引起的疼痛，或者中風；痛風；瘢痕疼痛；與癌有關(guān)的疼痛，經(jīng)常稱之為癌性痛；呼吸疾病，包括哮喘、肺礬土沉著病、碳末沉著病、炎性氣道疾病，例如慢性阻塞性肺??；慢性支氣管炎、石棉沉著病、石末沉著病、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、矽肺、煙草塵肺和棉屑沉著?。槐茄?，包括變應性鼻炎，例如季節(jié)性和常年性鼻炎，和非變應性鼻炎；咳嗽，自發(fā)性或者與呼吸疾病有關(guān)的咳嗽，例如COPD、哮喘、囊性纖維化、癌癥或者胃腸紊亂，例如胃-食道反流；自身免疫疾??；胃腸疾患，包括但不限于腸易激綜合征、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、炎性腸??；泌尿生殖道疾病，特別是膀胱炎；尿失禁，包括膀胱逼肌反射性過高和膀胱敏感性過高。
就上述適應癥而言，適當?shù)膭┝慨斎粚⒁蚶缢捎玫幕衔?、宿主、給藥方式和所治療的病癥的屬性與嚴重性而異。不過一般而言，在如下每日劑量下可在動物中獲得令人滿意的結(jié)果約0.05至約150、優(yōu)選約0.1mg/kg至約100mg/kg動物體重。在大型哺乳動物中，例如人，所示每日劑量在約0.5至約5,000、優(yōu)選約1mg至約500mg式(I)和(Ia)化合物的范圍內(nèi)，適宜地例如在一天內(nèi)分至多四次給藥或者以緩釋形式給藥。
式(I)和(Ia)化合物可以單獨或者與其它有效治療香草素受體活化在其中扮演角色或有牽連的疾病和病癥的藥物組合而體內(nèi)給藥，所述藥物包括環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，例如特異性COX-2抑制劑，例如塞來考昔和羅非考昔；非甾體抗炎藥(NSAID)，例如乙酰水楊酸和丙酸衍生物；三環(huán)抗抑郁劑，例如Anafranil、Asendin、Aventyl、Elavil、Endep、Norfranil、Norpramin、Pamelor、Sinequan、Surmontil、Tipramine、Tofranil、Vivactil、Tofranil-PM；抗驚厥劑，例如卡馬西平、奧卡西平和加巴噴丁；緩激肽B1或B2拮抗劑；和GABAB激動劑，例如L-巴氯芬。
本發(fā)明的物質(zhì)可以單獨或者與其它藥物組合而體內(nèi)給藥，例如有效治療人VR1活化在其中扮演角色或有牽連的疾病和病癥的藥物，例如環(huán)加氧酶抑制劑，包括特異性COX-2抑制劑(例如塞來考昔、魯米考昔(lumiracoxib)和伐地考昔)，或者一般的非甾體抗炎藥(NSAID)(例如乙酰水楊酸、丙酸衍生物)、抗偏頭痛藥(例如5-HTi激動劑和CGRP拮抗劑)、三環(huán)抗抑郁劑(例如氯米帕明、阿莫沙平、去甲替林、阿米替林、丙米嗪、地昔帕明、多塞平、曲米帕明、普羅替林)、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(例如氟西汀)、選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑(例如度洛西汀)、抗驚厥劑(例如加巴噴丁、普加巴林、奧卡西平、卡馬西平)、GABAB激動劑(例如L-巴氯芬)、阿片樣物質(zhì)(例如嗎啡)、CB1受體激動劑、緩激肽受體拮抗劑、P物質(zhì)拮抗劑。
本發(fā)明的用于分別施用組合組分和用于以固定組合(即包含至少兩種組合組分的單一蓋侖組合物)施用的藥物組合物可以以本身已知的方法來制備，它們是適于經(jīng)腸內(nèi)(如口服或直腸)和胃腸道外施用于哺乳動物、包括人，包含治療有效量的至少一種藥理活性組合組分，單獨或與一種或多種可藥用載體、尤其是適于腸內(nèi)或胃腸道外應用的載體混合。
藥物組合物含有例如約0.1％至約99.9％、優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。用于腸內(nèi)或胃腸道外給藥的組合療法的藥物制劑例如是單元劑型，例如片劑(包括糖衣片)、膠囊、栓劑和安瓿劑。它們以本身已知的方式制備，例如通過常規(guī)的混合、造粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥方法。將被領(lǐng)會的是，在每一劑型的單一劑量中所含有的組合組分的單元含量本身不必構(gòu)成有效量，因為必需有效量可通過給予多個劑量單元來達到。
本發(fā)明的另一方面牽涉“新的”組合物，包含可藥用載體或稀釋劑和治療有效量的游離或鹽形式且可能的話酸加成鹽形式的式(Ia)化合物。
按照上述，本發(fā)明還提供了(1)用作香草素受體阻滯劑的游離或鹽形式且可能的話可藥用酸加成鹽形式的式(I)或(Ia)化合物，例如用于任意上述特定適應癥中；(2)用于治療香草素受體在其中扮演角色或有牽連的疾病或病癥的游離或鹽形式且可能的話可藥用酸加成鹽形式的式(I)或(Ia)化合物；(3)在需要其的受治療者中治療任意上述特定適應癥的方法，該方法包括施用治療有效量的游離或鹽形式且可能的話可藥用酸加成鹽形式的式(I)或(Ia)化合物；(4)治療或預防香草素受體在其中扮演角色或有牽連的疾病或病癥的方法，該方法包括對需要其的哺乳動物施用治療有效量的游離或鹽形式且可能的話可藥用酸加成鹽形式的式(I)或(Ia)化合物；(5)游離或鹽形式且可能的話可藥用酸加成鹽形式的式(I)或(Ia)化合物再制備用于治療或預防香草素受體活性在其中扮演角色或有牽連的疾病或病癥的藥物中的用途；(6)如上所述的方法，該方法包括共同施用、例如并行或依次施用治療有效量的香草素受體拮抗劑、例如游離或鹽形式且可能的話可藥用酸加成鹽形式的式(I)或(Ia)化合物和第二藥物物質(zhì)，所述第二藥物物質(zhì)例如用于任意上述特定適應癥；和(7)組合，包含治療有效量的游離或鹽形式且可能的話可藥用酸加成鹽形式的式(I)或(Ia)化合物和第二藥物物質(zhì)，所述第二藥物物質(zhì)例如用于任意上述特定適應癥。
在下列不以任何方式限制本發(fā)明范圍的實施例中，使用下列縮寫AcOH 乙酸MeOH 甲醇DCM 二氯甲烷DMF 二甲基甲酰胺Et2O 乙醚EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇THF 四氫呋喃實施例13-(4-氯苯基)-7-羥基-2-異丙基-色烯-4-酮的制備(流程A)a)2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二羥基-苯基)乙酮的制備將間苯二酚(100g，0.908mol)、4-氯苯基乙酸(170g，0.999mol)與醚合三氟化硼(587mL)的混合物在85℃下機械攪拌1.75小時。使所得深紅-褐色反應混合物冷卻至室溫，然后緩慢倒入乙酸鈉水溶液(1L，30％w/v)中。將所得混懸液在室溫下攪拌過夜。過濾除去所得橙褐色沉淀，真空干燥，然后用異丙醚/己烷(1∶9)研制，得到黃色固體。將黃色固體用己烷洗滌，真空干燥，得到所需化合物。從經(jīng)過乙酸鈉處理的混合物得到另外三批產(chǎn)物。
b)異丁酸3-(4-氯苯基)-2-異丙基-4-氧代-4H-色烯-7-基酯的制備將在上述實施例1a中制備的化合物(100g，0.382mol)、異丁酸酐(380mL，2.29mol)與無水吡啶(380mL，4.69mol)的混合物在140℃下攪拌12小時，然后冷卻至室溫。真空除去揮發(fā)性組分，在高真空下干燥所得深褐色油，得到化合物粗品。
c)標題化合物的制備向在上述實施例1b中制備的化合物與MeOH(400mL)的混合物中加入KOH水溶液(250mL，5M)，導致相當高的放熱。將所得深色溶液攪拌1.5小時，然后真空蒸發(fā)MeOH。所得溶液用2M HCl酸化至pH 3，得到褐色沉淀，過濾除去。將所得褐色固體用水(3x)、異丙醚洗滌，然后風干。所得水溶液用EtOAc萃取(4x)，合并有機相，用水洗滌(3x)，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到紅色的油，固化得到褐色固體。將褐色固體用異丙醚洗滌，風干。合并水相，再次萃取(EtOAc)，得到第三批產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.50(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，6.86(1H，d，J＝2.2Hz)，2.77(1H，五重峰，J＝6.9Hz)，1.19(6H，d，J＝6.9Hz)；(M+H)+＝316.0；HPLC保留時間＝5.1分鐘.
實施例27-芐氧基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-4-氧代-4H-色烯-8-甲醛的制備(流程B1)a)3-(4-氯苯基)-7-羥基-2-異丙基-4-氧代-4H-色烯-8-甲醛的制備將實施例1化合物(12.48g，39.6mmol)與六亞甲基四胺(39.46g，0.28mol)在AcOH(250mL)中的混合物在100℃下攪拌20小時?；旌衔锢鋮s至室溫后，真空除去溶劑，得到黑色油性殘余物。加入5M HCl溶液(150mL)，將所得混合物在回流下加熱30分鐘。然后將反應混合物倒在冰/水上，過濾分離所得褐色固體。然后將固體溶于CH2Cl2，通過硅藻土床，真空蒸發(fā)溶劑。將所得固體殘余物在室溫下與EtOAc一起攪拌，過濾，用己烷洗滌，得到所需產(chǎn)物，為淡褐色固體(7.06g，52％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(1H，s)，8.2(1H，dd，J＝2.8，8.96Hz)，7.56(2H，dd，J＝2.7，8.4Hz)，7.34(2H，dd，J＝2.9，8.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.7，8.96Hz)，2.84(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，1.32-1.29(6H，d，J＝6.8Hz).
b)標題化合物的制備向在上述實施例2a中制備的化合物(7.95g，23.2mmol)與芐基溴(7.93g，46.4mmol)的DMF(200mL)溶液中加入K2CO3(9.61g，69.5mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌96小時。然后將混合物倒入冰/水中，用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，真空濃縮。將所得固體殘余物與己烷/EtOAc一起攪拌1小時，潷析溶劑，固體與己烷/Et2O一起攪拌16小時。過濾收集標題化合物，用己烷洗滌，得到淡褐色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9Hz)，7.58-7.35(8H，m)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，5.47(2H，s)，2.78(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，1.26-1.24(6H，d，J＝6.8Hz)；(M+H)+＝433.3；HPLC保留時間＝7.1分鐘.
實施例33-(4-氯苯基)-7-羥基-2-異丙基-8-甲氧基-色烯-4-酮的制備(流程B2)a)7-芐氧基-3-(4-氯苯基)-8-羥基-2-異丙基-色烯-4-酮的制備向?qū)嵤├?化合物(8.03g，18.6mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入mCPBA(9.24g，53.5mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌4小時，用飽和NaHCO3溶液洗滌。將溶液干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到黃色的油。
向該油在MeOH(350mL)中的溶液加入10％KOH溶液(35mL)，將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮溶劑至體積為50mL，加入冰/水，溶液用濃HCl酸化。過濾分離白色固體，用水洗滌，溶于CH2Cl2中。將CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，得到深褐色固體。將固體在熱己烷/EtOAc中攪拌，過濾，得到所需化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.57(1H，s，與D2O交換)，7.52-7.21(11H，m)，5.34(2H，s)，2.78(1H，五重峰，J＝6.9Hz)，1.25-1.23(6H，d，J＝6.8Hz).
b)7-芐氧基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-8-甲氧基-色烯-4-酮的制備向在上述實施例3a中制備的化合物(3.01g，7.15mmol)與碘代甲烷(1.17g，8.22mmol)的DMF(60mL)溶液中加入K2CO3(1.98g，14.3mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌72小時。將混合物用EtOAc和水稀釋，有機相用硫代硫酸鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。將所得灰白色固體殘余物用EtOAc研制，得到所需化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(1H，d，J＝8.98Hz)，7.5(4H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，t，J＝7.7Hz)，7.36(2H，t，J＝7.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，5.34(2H，s)，3.93(3H，s)，2.81(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，1.25-1.23(6H，d，J＝6.8Hz).
c)標題化合物的制備將在上述實施例3b中制備的化合物(2.68g，6.16mmol)與20％Pd/碳(268mg)在THF(30mL)、絕對EtOH(30mL)和5M HCl溶液(15mL)中的混懸液在H2氣囊下、在室溫下攪拌3小時。將反應混合物通過硅藻土助濾墊過濾，用THF洗滌墊。減壓除去溶劑，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.6(1H，br，s，與D2O交換)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，3.96(3H，s)，2.86(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，1.3-1.28(6H，d，J＝6.8Hz)；(M+H)+＝345.2；HPLC保留時間＝5.1分鐘.
d)標題化合物的氧連鈉鹽的制備將在上述實施例3c中制備的化合物(46.6mg，0.135mmol)的無水THF(1mL)溶液用氫化鈉(7.57mg，0.189mmol，60％礦物油分散液)處理。將混合物在N2下、在室溫下攪拌30分鐘，然后減壓除去溶劑。將殘余物重新懸浮在CHCl3中，真空除去溶劑。重復該工藝兩次，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(2H，d，J＝8.35Hz)，7.41(1H，d，J＝8.96Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，6.54(1H，d，J＝8.9Hz)，3.84(3H，s)，2.82(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，1.29-1.27(6H，d，J＝6.8Hz)；(M+H)+＝345.0；HPLC保留時間＝5.1分鐘.
實施例43-(4-氯苯基)-7-羥基-2-異丙基-8-丙基-色烯-4-酮的制備(流程B3)a)7-芐氧基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-8-丙烯基-色烯-4-酮的制備在N2下，歷經(jīng)10分鐘向氫化鈉(149mg，3.74mmol，60％礦物油分散液)在無水THF(30mL)中的混合物中逐批加入乙基三苯基溴化(1.39g，3.74mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，變?yōu)榈S色溶液。向該溶液中緩慢加入實施例2的化合物(900mg，2.08mmol)在無水THF(8mL)中的溶液，將所得溶液在室溫下攪拌5小時。然后將溶液用水稀釋，用CH2Cl2萃取兩次，經(jīng)無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑，得到黃色的油，經(jīng)過硅膠快速色譜法純化(10％EtOAc/己烷)，得到所需化合物，為順式與反式異構(gòu)體的1∶1混合物(白色泡沫)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(1H，d，J＝8.9Hz)，7.93(1H，d，J＝8.9Hz)，7.6-7.3(20H，m)，6.76(2H，d，J＝2.4Hz)，6.4(1H，dd，J＝1.6，11.2Hz)，6.12(1H，dd，J＝6.8，11.2Hz)，5.42(2H，s)，5.37(2H，s)，2.87(2H，五重峰，J＝6.8Hz)，2.02(3H，dd，J＝2.3，4.6Hz)，1.61(3H，dd，J＝1.7，6.8Hz)，1.3-1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，1.24-1.23(6H，d，J＝6.8Hz).
b)標題化合物的制備將在上述實施例4a中制備的化合物(78.3mg，1.76mmol)與20％Pd/碳(157mg)在THF(6mL)、絕對EtOH(6mL)和5M HCl溶液(3mL)中的混懸液在H2氣囊下、在室溫下攪拌5小時。將反應混合物通過硅藻土助濾墊過濾，用EtOH和EtOAc洗滌墊。減壓除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc，加入己烷，標題化合物沉淀出來，為奶油色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(1H，s，與D2O交換)，7.8(1H，d，J＝8.7Hz)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，d，J＝8.7Hz)，2.9-2.8(3H，m)，1.75-1.6(2H，m)，1.3-1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz)；(M+H)+＝357.0；HPLC保留時間＝6.5分鐘.
實施例53-(4-氟苯基)-7-羥基-2-異丙基-色烯-4-酮的制備(流程C)a)1-[2-羥基-4-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-乙酮的制備將2′，4′-二羥基苯乙酮(11.71g，0.077mol)、4-甲氧基芐基氯(10.44mL，0.077mol)、無水碳酸鉀(11.75g，0.085mol)與碘化鉀(12.78g，0.077mol)的混合物一起在回流的無水丙酮(80mL)中加熱4小時。然后將混合物冷卻至室溫，倒入水(250mL)中，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并EtOAc萃取液，用飽和鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮直至開始結(jié)晶。在4℃下放置16小時后，過濾回收晶體，用冷EtOAc洗滌，再用正己烷洗滌，干燥，得到所需化合物。
b)異丁酸2-乙?；?5-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基酯的制備在干燥氬氣氛下，將在上述實施例5a中制備的化合物(9.11g，0.034mol)溶于無水DCM(120mL)中。加入三乙胺(5.14mL，0.037mol)和4-二甲氨基吡啶(0.204g，1.67mmol)，利用冰-水浴將所得混合物冷卻至0℃。然后滴加異丁酰氯(3.89mL，0.037mol)，攪拌混合物，同時升溫至室溫。然后將混合物倒入水(100mL)中，分離DCM層，用飽和鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，用活性炭(300mg)處理，過濾，蒸發(fā)，得到所需化合物，為淡粉紅色固體。
c)1-羥基-1-[2-羥基-4-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(和酮基互變異構(gòu)體)的制備在室溫下，歷經(jīng)～15分鐘向在上述實施例5b中制備的化合物(11.45g，0.033mol)的無水THF(160mL)溶液中逐批加入氫化鈉(60％礦物油分散液，4.68g，0.117mol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，在此期間存在輕微的放熱，混合物達到～40℃的溫度。然后小心地加入5％氫氧化銨水溶液(100mL)以淬滅反應，然后將混合物倒入水(200mL)中，用EtOAc萃取(3×75mL)。合并EtOAc萃取液，用飽和鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮直至開始結(jié)晶。在4℃下放置16小時后，過濾回收晶體，用正己烷洗滌，干燥，得到所需化合物。
d)1-[2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-1-羥基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(和酮基互變異構(gòu)體)的制備在室溫和氬氣下，將在上述實施例5c中制備的化合物(4.75g，13.9mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.3g，15.3mmol)、咪唑(1.04g，15.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.17g，1.4mmol)一起混合在無水DMF(100mL)中達60小時。將所得混合物倒入水(300mL)中，用乙醚萃取(3×100mL)。合并乙醚萃取液，用飽和鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)，得到奶油色固體。然后將該固體從熱正己烷中重結(jié)晶，得到所需化合物，為無色結(jié)晶性固體。如果需要的話，通過采用環(huán)己烷和環(huán)己烷/EtOAc(4∶1)作為洗脫劑將母液殘余物進行色譜法(硅膠)可以得到額外的產(chǎn)物，。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(2H，d，J＝8.7Hz)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，6.66(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，6.41(1H，d，J＝2.4Hz)，6.34(1H，s)，5.00(2H，s)，3.82(3H，s)，2.53(1H，m)，1.18(6H，d，J＝6.9Hz)，0.98(9H，s)，0.21(6H，s).
e)2-溴-1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-4-甲基-戊烷-1，3-二酮的制備在室溫下，將在上述實施例5d中制備的化合物(5.81g，12.72mmol)溶于無水DCM(100mL)中，逐批加入N-溴代琥珀酰亞胺(2.38g，13.36mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，倒入水(200mL)中，用DCM萃取(3×75mL)。合并DCM萃取液，用飽和鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)，得到所需化合物，為淡黃色固體。
f)3-溴-7-羥基-2-異丙基-色烯-4-酮的制備在50℃下，將在上述實施例5e中制備的化合物(6.77g，12.65mmol)溶于絕對EtOH(350mL)，滴加濃硫酸(16mL)。將所得混合物在50℃下攪拌16小時，然后加入另外0.5mL濃硫酸，繼續(xù)在50℃下攪拌另外4小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓除去大部分EtOH。向殘余物中加入水(400mL)，過濾回收所生成的無色固體，在干燥器中干燥。由于產(chǎn)物就隨后的使用而言不夠純，因此使其在水與EtOAc之間分配并用EtOAc萃取(3×100mL)。合并EtOAc萃取液，用飽和鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，用活性炭(300mg)處理，過濾，濃縮直至開始結(jié)晶。在4℃下放置16小時后，過濾回收晶體，用正己烷洗滌，干燥，得到所需化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.89(0.8H，br，s，部分交換)，7.89(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，6.87(1H，d，J＝2.2Hz)，3.50(1H，m)，1.28(6H，d，J＝6.9Hz).
g)標題化合物的制備在5mL Personal Chemistry微波試管中，將在上述實施例5f中制備的化合物(105mg，0.371mmol)、4-氟苯-硼酸(83mg，0.593mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(22mg，0.019mmol)溶于EtOH(4.5mL)中。加入碳酸鈉水溶液(2M，0.5mL)，密封試管。在Personal Chemistry Emrys Optimiser微波儀器中將混合物在130℃下加熱20分鐘。冷卻至室溫后，使混合物在EtOAc與水之間分配，用EtOAc萃取(3×20mL)。合并EtOAc萃取液，用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，用活性炭(100mg)處理，過濾，減壓蒸發(fā)，得到標題化合物，為淡黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.28(4H，m)，6.90(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，6.86(1H，d，J＝2.2Hz)，2.77(1H，m)，1.19(6H，d，J＝6.8Hz)；(M+H)+＝299.2；HPLC保留時間＝4.6分鐘.
實施例67-氨基-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-色烯-4-酮的制備(流程D)a)三氟甲磺酸3-(4-氯苯基)-2-異丙基-4-氧代-4H-色烯-7-基酯的制備將實施例1化合物(5.11g，16.2mmol)、DMAP(0.198g，1.62mmol)與吡啶(5.5g，70mmol)在無水CH2Cl2(170mL)中的混合物在冰浴中冷卻。反應混合物歷經(jīng)3小時升溫至室溫，向其中滴加三氟甲磺酸酐(9.0g，32mmol)的無水CH2Cl2(10mL)溶液。加入1M HCl溶液(150mL)，將所得混合物攪拌10分鐘，分離兩相。水相用CH2Cl2洗滌(3x)。合并有機相，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑。真空干燥所得紅色的油，得到所需化合物，為粉紅色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，2.82(1H，五重峰，J＝6.9Hz)，1.25-1.23(6H，d，J＝6.8Hz).
b)7-(二苯甲叉基氨基)-3-(4-氯苯基)-2-異丙基-色烯-4-酮的制備將在上述實施例6a中制備的化合物(6.96g，15.6mmol)、乙酸鈀(0.35g，1.56mmol)、碳酸銫(12.7g，38.9mmol)與外消旋-BINAP(0.97g，1.56mmol)在無水THF(230mL)中的混合物在氮氣氛下用二苯甲酮亞胺(3.66g，20.2mmol)處理，在80℃下攪拌22小時。將反應混合物在室溫下攪拌另外24小時后，用水(300mL)稀釋，用EtOAc萃取(3×300mL)。合并有機萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，經(jīng)過硅膠快速色譜法純化(10％EtOAc/環(huán)己烷)，得到所需化合物，為深黃色固體。
c)標題化合物的制備將在上述實施例6b中制備的化合物(5.72g，12mmol)的THF(150mL)溶液用2M HCl溶液(150mL)處理，在室溫下攪拌1小時。將溶液用17％氨溶液(150mL)堿化，用EtOAc萃取(3×200mL)。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到黃色混懸液。將混懸液用己烷研制，得到標題化合物，為淡黃色固體，過濾分離，真空干燥過夜。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(1H，d，J＝8.7Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，6.66(1H，dd，J＝2.0，8.7Hz)，6.52(1H，d，J＝2.0Hz)，6.25(2H，s，與D2O交換)，2.72(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，1.19-1.17(6H，d，J＝6.8Hz)；(M+H)+＝314.2，HPLC保留時間＝5.0分鐘.
實施例7至30按照類似于前文實施例所述的方式可以制備實施例7至30的化合物。


實施例31按照類似于前文實施例所述的方式可以制備化合物31.1至31.79。







實施例32軟明膠膠囊的制備如下制備5'000粒軟明膠膠囊，每粒包含作為活性成分的0.05g在前述實施例中提到的式(Ia)化合物之一組成活性成分 250gLauroglycol2L將經(jīng)過粉碎的活性成分懸浮在Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法國)中，在濕粉碎機中研磨至粒徑為約1-3μm。然后利用膠囊填充機向軟明膠膠囊中引入0.419g混合物。
權(quán)利要求
1.用作治療或預防香草素受體活化在其中扮演角色或有牽連的疾病或病癥的藥物的游離形式或鹽形式且可能的話為可藥用酸加成鹽形式的式(I)色酮化合物， 其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、鹵素取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、四氫呋喃基或(C1-C6烷基)氨基；R2各自獨立地是鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、氰基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基或者基團-C(＝O)-R2a，其中R2a是氫或C1-C6烷基，或者如果m是2或3，則與相鄰碳原子鍵合的兩個基團R2還可以一起構(gòu)成基團-O-CH2-O-；R3是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、氨基、硝基、羥基、羥基C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、(C3-C6環(huán)烷基)C1-C6烷氧基或基團-C(＝O)-R2a，其中R2a是氫或C1-C6烷基；R4是羥基、酯化羥基、醚化羥基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或者基團 或基團
其中R4a是氫、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧羰基)苯基、芐基、(C1-C6烷氧羰基)芐基、(C1-C6烷氧羰基)哌啶基、(二-(C1-C6烷基)氨基)苯乙基或C3-C6環(huán)烷基；R5是氫、C1-C6烷氧基或羥基；且m是1、2或3。
2.游離形式或鹽形式且可能的話為可藥用酸加成鹽形式的式(I)色酮化合物在制備用于治療或預防香草素受體活化在其中扮演角色或有牽連的疾病或病癥的藥物中的用途， 其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、鹵素取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、四氫呋喃基或(C1-C6烷基)氨基；R2各自獨立地是鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、氰基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基或者基團-C(＝O)-R2a，其中R2a是氫或C1-C6烷基，或者如果m是2或3，則與相鄰碳原子鍵合的兩個基團R2還可以一起構(gòu)成基團-O-CH2-O-；R3是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、氨基、硝基、羥基、羥基C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、(C3-C6環(huán)烷基)C1-C6烷氧基或基團-C(＝O)-R2a，其中R2a是氫或C1-C6烷基；R4是羥基、酯化羥基、醚化羥基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或者基團 或基團
其中R4a是氫、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧羰基)苯基、芐基、(C1-C6烷氧羰基)芐基、(C1-C6烷氧羰基)哌啶基、(二-(C1-C6烷基)氨基)苯乙基或C3-C6環(huán)烷基；R5是氫、C1-C6烷氧基或羥基；且m是1、2或3。
3.治療或預防其中香草素受體活化在其中扮演角色或有牽連的疾病或病癥的方法，該方法包含對有需要其的哺乳動物給予治療有效量的游離形式或鹽形式且可能的話可藥用酸加成鹽形式的式(I)色酮化合物， 其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、鹵素取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、四氫呋喃基或(C1-C6烷基)氨基；R2各自獨立地是鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、氰基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基或者基團-C(＝O)-R2a，其中R2a是氫或C1-C6烷基，或者如果m是2或3，則與相鄰碳原子鍵合的兩個基團R2還可以一起構(gòu)成基團-O-CH2-O-；R3是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、氨基、硝基、羥基、羥基C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、(C3-C6環(huán)烷基)C1-C6烷氧基或基團-C(＝O)-R2a，其中R2a是氫或C1-C6烷基；R4是羥基、酯化羥基、醚化羥基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或者基團 或基團
其中R4a是氫、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧羰基)苯基、芐基、(C1-C6烷氧羰基)芐基、(C1-C6烷氧羰基)哌啶基、(二-(C1-C6烷基)氨基)苯乙基或C3-C6環(huán)烷基；R5是氫、C1-C6烷氧基或羥基；且m是1、2或3。
4.游離形式或鹽形式且可能的話酸加成鹽形式的式(Ia)色酮化合物， 其中R1是C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基、二-(C1-C6烷基)C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、鹵素取代的C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、四氫呋喃基或(C1-C6烷基)氨基；R2各自獨立地是鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷氧羰基氨基、氰基、鹵素取代的C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基或者基團-C(＝O)-R2a，其中R2a是氫或C1-C6烷基，或者如果m是2或3，則與相鄰碳原子鍵合的兩個基團R2還可以一起構(gòu)成基團-O-CH2-O-；R3是氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、氨基、硝基、羥基、羥基C1-C6烷基、鹵素、C1-C6烷氧基、(C3-C6環(huán)烷基)C1-C6烷氧基或基團-C(＝O)-R2a，其中R2a是氫或C1-C6烷基；R4是羥基、酯化羥基、醚化羥基、氨基、(C1-C6烷基)氨基或者基團 或基團
其中R4a是氫、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧羰基)苯基、芐基、(C1-C6烷氧羰基)芐基、(C1-C6烷氧羰基)哌啶基、(二-(C1-C6烷基)氨基)苯乙基或C3-C6環(huán)烷基；且m是1、2或3，條件是若R2是鹵代基、m是1、R3是氫或羥基且R4是羥基，則R1不是甲基。
5.藥物組合物，包含權(quán)利要求
4的游離或鹽形式且可能的話可藥用酸加成鹽形式的化合物以及藥用載體或稀釋劑。
6.制備如權(quán)利要求
4所定義的式(Ia)化合物或其鹽的方法，該方法包括a)關(guān)于制備式(Ia)化合物，其中R1如權(quán)利要求
4所定義，R2是氯，R3是氫，R4是羥基，且m是1，在第一步中，在醚合三氟化硼的存在下使間苯二酚與4-氯苯基乙酸反應，得到下式乙酮化合物， 然后在有機堿的存在下，該化合物與下式酸酐反應， 得到下式酯化合物， 該化合物然后用氫氧化鉀水溶液水解，得到下式色烯-4-酮化合物， b)關(guān)于制備式(Ia)化合物，其中R1如權(quán)利要求
4所定義，R2是氯，R3是甲氧基，R4是羥基，且m是1，在乙酸的存在下使在上述a)中制備的色烯-4-酮化合物與六亞甲基四胺反應，得到亞胺化合物，然后與鹽酸反應，得到下式甲醛化合物， 該化合物然后與芐基溴反應，得到下式芐基化甲醛化合物， 該化合物然后用間-氯過苯甲酸氧化，然后用氫氧化鉀水溶液處理，得到下式色烯-4-酮化合物， 然后在碳酸鉀的存在下，該化合物用碘代甲烷烷基化，得到下式色烯-4-酮化合物， 該化合物然后用披鈀炭去芐基化，得到下式色烯-4-酮化合物， c)關(guān)于制備式(Ia)化合物，其中R1如權(quán)利要求
4所定義，R2是氯，R3是C2-C6烷基，R4是羥基，且m是1，使下式甲醛化合物 與氫化鈉及烷基三苯基溴化的混合物反應，得到下式的8-鏈烯基取代的色烯-4-酮化合物， 其中Rx是氫或C1-C4烷基，該化合物然后用披鈀炭去芐基化/氫化，得到下式的8-烷基取代的色烯-4-酮化合物， d)關(guān)于制備式(Ia)化合物，其中R1、R2和m如權(quán)利要求
4所定義，R3是氫，且R4是羥基，使2，4-二羥基苯乙酮與4-甲氧基芐基氯反應，得到下式乙酮化合物， 該化合物然后用式R1COCl的烷酰氯酰化，得到下式酯化合物， 該化合物然后與氫化鈉反應，然后用氫氧化銨水溶液處理，得到下式化合物， 該化合物然后與叔丁基二甲基甲硅烷基氯反應，得到下式甲硅烷基化化合物， 該化合物然后與N-溴代琥珀酰亞胺反應，得到下式二酮化合物， 該化合物然后通過與濃硫酸反應被去甲硅烷基化/環(huán)化/去芐基化，得到下式的3-溴-取代的色烯-4-酮化合物， 該化合物然后與下式苯基取代的硼酸反應， 得到下式色烯-4-酮化合物， 和e)關(guān)于制備式(Ia)化合物，其中R1如權(quán)利要求
4所定義，R2是氯，R3是氫，R4是氨基、(C1-C6烷基)氨基、基團
或基團
其中R4a如權(quán)利要求
4所定義，且m是1，使在上述a)中制備的色烯-4-酮化合物與三氟甲磺酸酐反應，得到下式三氟甲磺酸酯化合物， 該化合物然后與下式二苯甲酮亞胺反應， 其中R1如上文定義，得到下式的7-二苯甲叉基-取代的色烯-4-酮， 該化合物然后進行酸水解，得到下式色烯-4-酮化合物， 其中R4是NH2；并且任選使用醛或酮將所得色烯-4-酮化合物進行還原烷基化、與C1-C6烷基鹵化物反應、與下式酰氯進行?；磻?， 或者與下式氯甲酸烷基酯反應 其中R4a在兩種情況下均如權(quán)利要求
4所定義；并且回收a)-e)中制備的游離或鹽形式的相應化合物。
專利摘要
本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式且可能的話酸加成鹽形式的式(I)色酮化合物用作香草素拮抗劑的用途，其中R
文檔編號A61K31/352GK1993344SQ20058002584
公開日2007年7月4日 申請日期2005年6月8日
發(fā)明者T·J·里奇, A·J·庫爾尚, C·T·布雷恩, E·K·齊亞杜萊維奇, T·W·哈特 申請人:諾瓦提斯公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan