背景技術(shù)：

1、本公開提供了以下見解：如本文所述的組合物(例如微生物組組合物)和方法可用于治療受試者(例如哺乳動物(例如人、小鼠等))的疾病、病癥或疾患(例如與迷走神經(jīng)相關(guān)(例如神經(jīng)變性疾病、病癥或疾患(例如ad、pd、als、自閉癥譜系障礙、癲癇、雙相情感障礙等)、類風濕性關(guān)節(jié)炎、高血壓、心力衰竭、糖尿病、心律異常、ibd、脂肪性肝病、抑郁癥、焦慮癥、ptsd、ms、自身免疫性疾病、肥胖癥、ap、包括視網(wǎng)膜缺血/再灌注(i/r)損傷的眼病、copd、情緒障礙、偏頭痛和叢集性頭痛、進食障礙、厭食癥、銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎、內(nèi)分泌腫瘤和迷走神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤、胃灼熱、gerd、sibo、ibs、乳糜瀉、慢性便秘、腎病、不孕癥(包括子宮內(nèi)膜異位癥)、衰老、血管疾病等，包括與迷走神經(jīng)連接的器官的任何疾病)。目前，沒有有效的治療來改善和/或治療迷走神經(jīng)的總體健康、福祉和功能，并且通過擴展迷走神經(jīng)相關(guān)的疾病、病癥和疾患(例如，包括連接至迷走神經(jīng)的器官的任何疾病)，并且尋找新的藥物或治療方法是當務(wù)之急。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本公開提供了以下見解：如本文所述的組合物(例如微生物組組合物)和方法可用于治療受試者(例如哺乳動物(例如人、小鼠等))的疾病、病癥或疾患(例如與迷走神經(jīng)相關(guān)(例如神經(jīng)變性疾病、病癥或疾患(例如ad、pd、als、自閉癥譜系障礙、癲癇、雙相情感障礙等)、類風濕性關(guān)節(jié)炎、高血壓、心力衰竭、糖尿病、心律異常、ibd、脂肪性肝病、抑郁癥、焦慮癥、ptsd、ms、自身免疫性疾病、肥胖癥、ap、包括視網(wǎng)膜缺血/再灌注(i/r)損傷的眼病、copd、情緒障礙、偏頭痛和叢集性頭痛、進食障礙、厭食癥、銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎、內(nèi)分泌腫瘤和迷走神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤、胃灼熱、gerd、sibo、ibs、乳糜瀉、慢性便秘、腎病、不孕癥(包括子宮內(nèi)膜異位癥)、衰老、血管疾病等，包括與迷走神經(jīng)連接的器官的任何疾病)。此外，本公開鑒定了如本文所述的組合物(例如微生物組組合物)和方法可用于治療和/或改善迷走神經(jīng)本身的一種或多種組分的健康(例如預(yù)防、改善和/或修復(fù)神經(jīng)細胞損傷、神經(jīng)纖維損傷、神經(jīng)末梢損傷)，并改善其在受試者體內(nèi)的總體功能(例如，提高傳輸?shù)男盘枏姸?，從而提供受試者的腦與各種解剖/內(nèi)部部分(例如器官、組織等)之間的改善的通信。此外，本公開認識到，如本文所述的組合物(例如微生物組組合物)和方法可用于治療和/或改善受試者的任何器官、組織和/或其它內(nèi)部部分的健康和總體功能。本公開尤其描述了可用于治療、預(yù)防疾病、病癥或疾患(例如與迷走神經(jīng)相關(guān))和/或降低其風險的技術(shù)。在一些實施方案中，本公開描述了組合物和方法，以評價向受試者施用此類組合物(例如，如本文所述的微生物組組合物)的作用和/或鑒定或表征施用此類組合物后受試者中代謝物或代謝物組的作用和/或水平的調(diào)節(jié)。在一些實施方案中，可調(diào)節(jié)的代謝物可能與某些疾病、病癥或疾患相關(guān)。在一些實施方案中，此類技術(shù)可用于辨別(例如在施用所公開的組合物之前和之后)特定受試者(例如患者)或群體中的代謝物水平差異。因此，本公開還提供了可用于鑒定和/或評估所公開的組合物在特定受試者(例如患者)和/或群體中的性質(zhì)和作用并且因此提供關(guān)于如何治療個體受試者或個體群體的(例如神經(jīng)系統(tǒng)的)疾病、病癥或疾患的受試者特異性信息的技術(shù)。例如，在一些實施方案中，本文提供的技術(shù)可用于基于受試者特異性樣品中的代謝物組來鑒定受試者特異性組合物，并且通過施用所公開的組合物(例如受試者特異性組合物)(例如以調(diào)節(jié)受試者的代謝物組)來治療和/或預(yù)防疾病、病癥或疾患(例如，與迷走神經(jīng)相關(guān))。因此，本文所述的技術(shù)可用作用于降低某些疾病、病癥或疾患(例如，與迷走神經(jīng)相關(guān))的風險以及用于治療和/或預(yù)防此類疾病、病癥或疾患的治療劑和工具。

2、本公開認識到以下見解：本文所述的組合物(例如微生物組組合物)直接影響涉及迷走神經(jīng)的系統(tǒng)的端對端功能?，F(xiàn)有技術(shù)限于僅治療此類系統(tǒng)的一部分，留與特定器官相關(guān)的功能障礙。本公開認識到，此類技術(shù)雖然有益，但僅對總體問題的一部分進行了分類。因此，本公開提供了涉及改善沿著整個迷走神經(jīng)軸的功能(包括例如腦、迷走神經(jīng)和一個或多個相連器官的功能)的組合物和方法。

3、在一些實施方案中，如本文所述的組合物改善迷走神經(jīng)的所有四種主要組分的基礎(chǔ)細胞的線粒體、溶酶體、蛋白酶體和/或過氧化物酶體功能(參見迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥和疾患章節(jié)(即(i)一種或多種器官，(ii)神經(jīng)末梢，(iii)神經(jīng)纖維和(iv)腦))。此外，在一些實施方案中，如本文所述的組合物改善與這些組分相關(guān)或這些組分中的其它途徑，所述途徑減少炎癥并適當?shù)卣{(diào)節(jié)免疫力。在一些實施方案中，這些效應(yīng)導致跨該系統(tǒng)的綜合性能改善，例如包括但不限于，更健康的連接器官、在神經(jīng)末梢處更好的感測和改善的遞送、當信號沿任一方向行進通過迷走神經(jīng)時信號的質(zhì)量改善和包括迷走神經(jīng)的炎癥和神經(jīng)炎癥在內(nèi)的總體炎癥減少以及恢復(fù)的和/或改善的腦功能。

4、本公開尤其提供了一種治療迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患、降低其風險、改善或預(yù)防迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患的方法。在一些實施方案中，方法包括向有需要的受試者施用包含一種或多種微生物菌株、其組分或其代謝物的組合物。在一些實施方案中，方法包括向受試者施用包含一種或多種代謝物的組合物。在一些實施方案中，迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患是阿爾茨海默氏病(ad)、帕金森氏病(pd)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(als)、自閉癥譜系障礙、類風濕性關(guān)節(jié)炎、高血壓、心力衰竭、糖尿病、異常心律、炎癥性腸病(ibd)、脂肪性肝病、抑郁癥、癲癇、雙相情感障礙、焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ptsd)、多發(fā)性硬化癥(ms)、自身免疫性疾病、肥胖癥、急性胰腺炎(ap)、包括視網(wǎng)膜缺血/再灌注(i/r)損傷的眼病、慢性阻塞性肺病(copd)、情緒障礙、偏頭痛和叢集性頭痛、進食障礙、厭食癥、銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎、內(nèi)分泌腫瘤和迷走神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤、胃灼熱、胃食管反流病(gerd)、小腸細菌過度生長(sibo)、腸易激綜合征(ibs)、乳糜瀉、慢性便秘、腎病、不孕癥(包括子宮內(nèi)膜異位癥)、衰老或血管疾病。

5、在一些實施方案中，方法包括治療神經(jīng)細胞損傷、神經(jīng)末梢損傷、神經(jīng)纖維損傷、腦損傷、迷走神經(jīng)相關(guān)器官損傷或其組合中的一種或多種、降低其風險、改善或預(yù)防神經(jīng)細胞損傷、神經(jīng)末梢損傷、神經(jīng)纖維損傷、腦損傷、迷走神經(jīng)相關(guān)器官損傷或其組合中的一種或多種。

6、在一些實施方案中，受試者是動物。在一些實施方案中，受試者是哺乳動物，例如經(jīng)歷或易患如本文所述的疾病、病癥或疾患的哺乳動物。在一些實施方案中，動物是脊椎動物，例如哺乳動物，諸如非人靈長類動物(特別是高等靈長類動物)、綿羊、狗、嚙齒動物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、豬、貓、兔或牛。在一些實施方案中，動物是非哺乳動物，諸如雞、兩棲動物、爬行動物或無脊椎動物。在一些實施方案中，受試者是人。

7、在一些實施方案中，受試者患有或易患如本文所述的一種或多種迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患。在一些實施方案中，受試者展現(xiàn)一種或多種迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患的一種或多種癥狀。在一些實施方案中，受試者已被診斷患有如本文所述的一種或多種迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患。在一些實施方案中，受試者正在接受或已經(jīng)接受某種療法以診斷和/或治療一種或多種迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患。

8、在一些實施方案中，一種或多種微生物菌株來自動物微生物組。在一些實施方案中，一種或多種微生物菌株來自哺乳動物微生物組。在一些實施方案中，一種或多種微生物菌株來自人微生物組。在一些實施方案中，人微生物組是受試者的微生物組。在一些實施方案中，施用人微生物組以維持或調(diào)節(jié)受試者的微生物組。

9、在一些實施方案中，一種或多種組分或代謝物(例如，一種或多種微生物菌株的一種或多種組分或代謝物)選自附錄1、附錄3或附錄4。在一些實施方案中，代謝物可來自一種或多種微生物菌株。在一些實施方案中，代謝物可來自非微生物菌株的來源，例如合成產(chǎn)生的。在一些實施方案中，一種或多種代謝物(例如一種或多種微生物菌株的微生物代謝物)是或包含膽汁酸。在一些實施方案中，一種或多種代謝物(例如一種或多種微生物菌株的微生物代謝物)是或包含?；切苊撗跄懰帷Ｔ谝恍嵤┓桨钢?，一種或多種組分或代謝物是丁酰基肉堿、可可堿、對羥基苯基丙酮酸、丙酸、吡啶甲酸、2-羥基-4甲基戊酸、n6-乙?；嚢彼?、尿刊酸、n5-乙基谷氨酰胺、葫蘆巴堿、水蘇堿、四氫嘧啶(ectoine)、5-羥基賴氨酸、精氨酸(arg)、膽酸、2-(4-羥基苯基)丙酸、n-乙?；彼?、羥基脯氨酸、精氨基琥珀酸、谷氨酸(glu)、肌氨酸、5-甲氧基吲哚乙酸、吲哚-3-乳酸、異戊酰基丙氨酸、n-乙酰基亮氨酸、1-甲基組氨酸、n-乙?；奖彼帷⒏彼?pro)或其任何組合。在一些實施方案中，一種或多種組分或代謝物是4-羥基苯丙酮酸、四氫嘧啶、蘆竹堿、n-乙?；?l-苯丙氨酸、nε-乙?；?l-賴氨酸、水蘇堿、葫蘆巴堿、3-脲基丙酸、可可堿、馬尿酸、咪唑丙酸、ng-甲基-l-精氨酸、反式-尿刊酸、n-乙?；?l-亮氨酸、肌氨酸、異丁酰基肉堿、b-羥基異戊酸、l-茶氨酸/n5-乙基谷氨酰胺、5-羥基賴氨酸、苯乙酰甘氨酸、甜菜堿、羥基脯氨酸、吡啶甲酸、2-氨基己二酸、甘油磷酸膽堿、肉堿、甘油3-磷酸、精氨基琥珀酸、肌酸、對苯二甲酸、高瓜氨酸、粘酸、高半胱氨酸亞磺酸、三甲基賴氨酸、亞精胺、乙醛酸、xa0013c6h6o4s、3-吲哚基硫酸、煙酰胺、n-甲?；拾彼帷㈦寤掖妓狨?、n-甲基脯氨酸、葡糖二酸、丁?；鈮A、甲硫氨酸亞砜、羧甲基賴氨酸、乙醇酸、苯乙酰甘氨酸、二乙醇胺、磷酸膽堿、胍基琥珀酸、n-乙?；M氨酸、甘油酸、s-甲基甲硫氨酸、半胱氨酸谷胱甘肽二硫化物、犬尿氨酸、n-乙酰基苯丙氨酸、蘇糖酸、蘋果酸、7,8-二氫生物蝶呤、高香草酸、牛磺膽酸、5-甲氧基吲哚乙酸、丁酸酯、b-羥基異戊酸、2-氧代戊二酸、n-乙?；彼帷⒘虼彼?、亞牛磺酸、膽酸、乙酰乙酸、乙醇胺、胍基乙酸、s-磺基半胱氨酸、肉豆蔻酸c14:0xa0027或其任何組合。

10、在一些實施方案中，一種或多種微生物菌株是或包括漢遜氏葡糖酸醋桿菌(gluconacetobacter?hansenii)、乙醇酸土孢桿菌(terrisporoba?cter?glycolicus)、糞球菌屬某種(coprococcus?sp.)、植物乳桿菌(lacto?bacillus?plantarum)、丁酸梭菌(clostridium?butyricum)、類芽孢桿菌屬某種(paenibacillus?sp.)、韋榮氏球菌屬某種(veillonella?sp.)、雙歧桿菌屬某種(bifidobacterium?sp.)、枯草芽孢桿菌(bacillussubtilis)、氨基酸球菌屬某種(acidaminococcus?sp.)或其組合。在一些實施方案中，一種或多種微生物菌株是或包括漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、韋榮氏球菌屬某種、雙歧桿菌屬某種或其組合。在一些實施方案中，一種或多種微生物菌株是或包括漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、靈巧糞球菌(coprococcus?catus)、植物乳桿菌、非典型韋榮氏球菌(veillonella?atypica)、短雙岐桿菌(bifidobacterium?breve)或其組合。在一些實施方案中，一種或多種微生物菌株是或包括枯草芽孢桿菌。

11、在一些實施方案中，組合物包含兩種或更多種微生物菌株。在一些實施方案中，組合物包含五種或更多種微生物菌株。在一些實施方案中，組合物包含十種或更多種微生物菌株。

12、在一些實施方案中，組合物經(jīng)局部、口服、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腦內(nèi)、鞘內(nèi)、直腸、眼部、玻璃體內(nèi)或脈絡(luò)膜上施用。在一些實施方案中，組合物經(jīng)口服施用。在一些實施方案中，組合物經(jīng)腦內(nèi)施用。

13、在一些實施方案中，組合物被配制為糖漿、液體、片劑、糖錠劑、軟糖(gummy)、膠囊、粉末、凝膠、薄膜、注射劑或滴眼劑。

14、在一些實施方案中，一種或多種微生物菌株中的每種微生物菌株以101至1015cfu的濃度存在于組合物中。在一些實施方案中，一種或多種微生物菌株中的每種微生物菌株以至少106cfu的濃度存在于組合物中。在一些實施方案中，組合物中的一種或多種微生物菌株中的每種微生物菌株包含101菌落形成單位(cfu)至1020cfu。在一些實施方案中，組合物中的一種或多種微生物菌株中的每種微生物菌株包含101菌落形成單位(cfu)至1015cfu。在一些實施方案中，組合物中的一種或多種微生物菌株中的每種微生物菌株包含106cfu至1015cfu。在一些實施方案中，組合物中的一種或多種微生物菌株中的每種微生物菌株包含約101cfu至1015cfu、或約102cfu至1014cfu、或約103cfu至1013cfu、或約104cfu至1013cfu、或約105cfu至1012cfu、或約106cfu至1011cfu、或約107cfu至1010cfu、或約108cfu至109cfu、或約105cfu至1010cfu、或約108cfu至1012cfu。在一些實施方案中，組合物中的一種或多種微生物菌株中的每種微生物菌株包含至少約101、5x101、102、5x102、103、5x103、104、5x104、105、5x105、106、5x106、107、5x107、108、5x108、109、5x109、1010、5x1010、1011、5x1011、1012或更多cfu。在一些實施方案中，組合物中的一種或多種微生物菌株中的每一種包含至多約1015、5x1014、1014、5x1013、1013、5x1012、1012、5x1011、1011、5x1010、1010、5x109、109、5x108、108或更少cfu。在一些實施方案中，組合物中的一種或多種微生物菌株中的每種微生物菌株包含相同數(shù)目的cfu。在一些實施方案中，組合物中的一種或多種微生物菌株中的一些微生物菌株包含不同數(shù)目的cfu。

15、本公開尤其提供了用于治療迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患的組合物，所述組合物包含一種或多種微生物菌株、其組分或其代謝物。在一些實施方案中，如本文所述的組合物包含一種或多種代謝物(例如源自除微生物菌株以外的來源(例如合成來源的))，其中所述組合物用于治療迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患。

16、本公開提供了一種組合物，所述組合物包含一種或多種微生物菌株，所述一種或多種微生物菌株選自漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、丁酸梭菌、類芽孢桿菌屬某種、韋榮氏球菌屬某種、雙歧桿菌屬某種、枯草芽孢桿菌、氨基酸球菌屬某種或其組合。在一些實施方案中，組合物包含一種或多種微生物菌株，所述一種或多種微生物菌株選自漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、非典型韋榮氏球菌、雙歧桿菌屬某種或其組合。在一些實施方案中，組合物包含微生物菌株。在一些實施方案中，微生物菌株是枯草芽孢桿菌。在一些實施方案中，組合物包含至少兩種選自由以下組成的組的微生物菌株：漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、丁酸梭菌、類芽孢桿菌屬某種、韋榮氏球菌屬某種、雙歧桿菌屬某種、枯草芽孢桿菌、氨基酸球菌屬某種或其組合。在一些實施方案中，組合物包含至少兩種選自由以下組成的組的微生物菌株：漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、非典型韋榮氏球菌、雙歧桿菌屬某種或其組合。在一些實施方案中，組合物包含至少五種選自由以下組成的組的微生物菌株：漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、丁酸梭菌、類芽孢桿菌屬某種、韋榮氏球菌屬某種、雙歧桿菌屬某種、枯草芽孢桿菌、氨基酸球菌屬某種或其組合。在一些實施方案中，組合物包含至少五種選自由以下組成的組的微生物菌株：漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、非典型韋榮氏球菌、雙歧桿菌屬某種或其組合。在一些實施方案中，組合物包含或由以下組成：漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、丁酸梭菌、類芽孢桿菌屬某種、韋榮氏球菌屬某種、雙歧桿菌屬某種、枯草芽孢桿菌、氨基酸球菌屬某種。在一些實施方案中，組合物包含或由以下組成：漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、非典型韋榮氏球菌、雙歧桿菌屬某種。

17、在一些實施方案中，如本文所述的組合物包含一種或多種代謝物(例如源自除微生物菌株以外的來源(例如合成來源的))，其中所述組合物用于治療迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患。

18、在一些實施方案中，組合物用于局部、口服、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腦內(nèi)、鞘內(nèi)、直腸、眼部、玻璃體內(nèi)或脈絡(luò)膜上施用。在一些實施方案中，組合物用于口服施用。在一些實施方案中，組合物用于腦內(nèi)施用。

19、本公開提供如本文所述的組合物用于調(diào)節(jié)受試者中的一種或多種代謝物。

20、本公開提供如本文所述的組合物用于調(diào)節(jié)受試者的一種或多種特征。在一些實施方案中，一種或多種特征是或包括：(i)細胞活力水平；(ii)核酸或蛋白質(zhì)的水平或活性，或其形式；(iii)線粒體功能；(iv)過氧化物酶體功能；(v)atp水平；(vi)蛋白酶體功能；(vii)溶酶體功能；(viii)氧化應(yīng)激；(ix)炎癥；(x)神經(jīng)元損傷(例如具有β淀粉樣蛋白、纏結(jié)等)；(xi)神經(jīng)纖維損傷；(xii)神經(jīng)末梢損傷；或(xiii)腦損傷。

21、本公開提供如本文所述的組合物用于表征一種或多種微生物菌株調(diào)節(jié)受試者中的一種或多種代謝物的能力。

22、本公開提供如本文所述的組合物用于治療或改善受試者的疾病、病癥或疾患的用途，其中疾病、病癥或疾患與一種或多種代謝物相關(guān)。本公開進一步提供如本文所述的組合物用于治療或預(yù)防或改善迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患，所述組合物包含可選自附錄1、附錄3或附錄4的一種或多種組分或代謝物。在一些實施方案中，如本文所述的組合物的用途是用于治療或改善如本文所述的與迷走神經(jīng)相關(guān)的疾病、病癥或疾患。在一些實施方案中，疾病、病癥或疾患是ad、pd、als、自閉癥譜系障礙、類風濕性關(guān)節(jié)炎、高血壓、心力衰竭、糖尿病、異常心律、ibd、脂肪性肝病、抑郁癥、癲癇、雙相情感障礙、焦慮癥、ptsd、ms、自身免疫性疾病、肥胖癥、ap、包括視網(wǎng)膜缺血/再灌注(i/r)損傷的眼病、copd、情緒障礙、偏頭痛和叢集性頭痛、進食障礙、厭食癥、銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎、內(nèi)分泌腫瘤和迷走神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤、胃灼熱、gerd、sibo、ibs、乳糜瀉、慢性便秘、腎病、不孕癥(包括子宮內(nèi)膜異位癥)、衰老或血管疾病。在一些實施方案中，用途包括治療神經(jīng)細胞損傷、神經(jīng)末梢損傷、神經(jīng)纖維損傷、腦損傷、迷走神經(jīng)相關(guān)器官損傷或其組合中的一種或多種、降低其風險、改善或預(yù)防神經(jīng)細胞損傷、神經(jīng)末梢損傷、神經(jīng)纖維損傷、腦損傷、迷走神經(jīng)相關(guān)器官損傷或其組合中的一種或多種。

23、本公開提供了一種篩選微生物菌株的方法，所述方法包括使微生物菌株與包含模擬迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患的神經(jīng)細胞或神經(jīng)元細胞系的培養(yǎng)物接觸，并確定微生物菌株是否改變了培養(yǎng)物的特征，其中特征與迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患相關(guān)。

24、在一些實施方案中，確定步驟包括將執(zhí)行接觸步驟之前和之后的特征進行比較。在一些實施方案中，確定步驟包括將接觸步驟之后的特征與可比較的參考進行比較。

25、在一些實施方案中，可比較的參考是歷史參考。在一些實施方案中，可比較的參考是陰性對照參考。在一些實施方案中，可比較的參考是陽性對照參考。

26、在一些實施方案中，特征是細胞活力的水平。在一些實施方案中，特征是核酸或蛋白質(zhì)的水平或活性，或其形式。在一些實施方案中，特征是或包括線粒體功能、過氧化物酶體功能、蛋白酶體功能或溶酶體功能中的一種或多種。在一些實施方案中，特征是或包括炎癥。在一些實施方案中，特征是或包括atp水平。在一些實施方案中，特征是或包括細胞損傷(例如神經(jīng)細胞)中的一種或多種。在一些實施方案中，特征是或包括神經(jīng)元損傷(例如具有β淀粉樣蛋白、纏結(jié)等)、神經(jīng)纖維損傷、神經(jīng)末梢損傷或腦損傷中的一種或多種。在一些實施方案中，特征是或包括氧化應(yīng)激。

27、在一些實施方案中，微生物菌株改變了培養(yǎng)物的一種或多種特征。在一些實施方案中，一種或多種特征與如本文所述的迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患相關(guān)。在一些實施方案中，一種或多種特征是或包括(i)細胞活力水平；(ii)核酸或蛋白質(zhì)的水平或活性，或其形式；(iii)線粒體功能；(iv)過氧化物酶體功能；(v)atp水平；(vi)蛋白酶體功能；(vii)溶酶體功能；(viii)氧化應(yīng)激；(ix)炎癥；(x)神經(jīng)元損傷(例如具有β淀粉樣蛋白、纏結(jié)等)；(xi)神經(jīng)纖維損傷；(xii)神經(jīng)末梢損傷；或(xiii)腦損傷。

28、本公開提供了一種方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含一種或多種微生物菌株、其組分或其代謝物的組合物。在一些實施方案中，本公開提供了一種方法，所述方法包括向有需要的受試者施用包含一種或多種組分或代謝物的組合物。在一些實施方案中，代謝物可來自一種或多種微生物菌株。在一些實施方案中，代謝物可來自非微生物菌株的來源，例如合成產(chǎn)生的。

29、在一些實施方案中，微生物菌株或代謝物改變了受試者的特征。在一些實施方案中，特征是細胞活力的水平。在一些實施方案中，特征是核酸或蛋白質(zhì)的水平或活性，或其形式。在一些實施方案中，特征是或包括線粒體功能、過氧化物酶體功能、蛋白酶體功能或溶酶體功能中的一種或多種。在一些實施方案中，特征是或包括炎癥。在一些實施方案中，特征是或包括atp水平。在一些實施方案中，特征是或包括細胞損傷(例如神經(jīng)細胞)中的一種或多種。在一些實施方案中，特征是或包括神經(jīng)元損傷(例如具有β淀粉樣蛋白、纏結(jié)等)、神經(jīng)纖維損傷、神經(jīng)末梢損傷或腦損傷中的一種或多種。在一些實施方案中，特征是或包括氧化應(yīng)激。

30、在一些實施方案中，微生物菌株可改變受試者的一種或多種特征。在一些實施方案中，一種或多種特征是或包括(i)細胞活力水平；(ii)核酸或蛋白質(zhì)的水平或活性，或其形式；(iii)線粒體功能；(iv)過氧化物酶體功能；(v)atp水平；(vi)蛋白酶體功能；(vii)溶酶體功能；(viii)氧化應(yīng)激；(ix)炎癥；(x)神經(jīng)元損傷(例如具有β淀粉樣蛋白、纏結(jié)等)；(xi)神經(jīng)纖維損傷；(xii)神經(jīng)末梢損傷；或(xiii)腦損傷。

31、在一些實施方案中，特征與迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患相關(guān)。

32、本公開提供了一種表征微生物菌株的方法，所述方法包括將微生物菌株添加至包含模擬迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患的神經(jīng)細胞或神經(jīng)元細胞系的培養(yǎng)物，并確定微生物菌株是否影響神經(jīng)細胞或神經(jīng)元細胞系的一種或多種特征的水平，其中一種或多種特征與迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患相關(guān)。

33、本公開提供了一種制造藥物治療的方法，所述方法包括表征一種或多種微生物菌株、其組分或代謝物，包括以下步驟：將一種或多種微生物菌株添加至包含模擬迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患的神經(jīng)細胞或神經(jīng)元細胞系的培養(yǎng)物中，并確定一種或多種微生物菌株是否影響神經(jīng)細胞或神經(jīng)元細胞系的一種或多種特征的水平，其中一種或多種特征與迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患相關(guān)。

34、本公開提供了一種制造藥物治療的方法，所述方法包括將一種或多種微生物菌株、其組分或代謝物(例如源自不同來源(例如源自微生物菌株、合成等)的代謝物)添加至糖漿、液體、片劑、糖錠劑、軟糖、膠囊、粉末、凝膠、薄膜、注射劑或滴眼劑。

35、本公開提供了一種評估微生物菌株影響培養(yǎng)物的一種或多種特征的能力的方法，所述方法包括將微生物菌株添加至包含模擬迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患的神經(jīng)細胞或神經(jīng)元細胞系的培養(yǎng)物，并確定微生物菌株是否影響神經(jīng)細胞或神經(jīng)元細胞系的一種或多種特征的水平，其中一種或多種特征與迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患相關(guān)。

36、在一些實施方案中，方法進一步包括在將微生物菌株添加至培養(yǎng)物之前，測定培養(yǎng)物中神經(jīng)細胞或神經(jīng)元細胞系的一種或多種特征的水平；在將微生物菌株添加至培養(yǎng)物之后，測定培養(yǎng)物中神經(jīng)細胞或神經(jīng)元細胞系的相同一種或多種特征的水平；以及將添加微生物菌株之前測定的一種或多種特征的水平與添加微生物菌株之后測定的一種或多種特征的水平進行比較。

37、在一些實施方案中，一種或多種特征包括：((i)細胞活力水平；(ii)核酸或蛋白質(zhì)的水平或活性，或其形式；(iii)線粒體功能；(iv)過氧化物酶體功能；(v)atp水平；(vi)蛋白酶體功能；(vii)溶酶體功能；(viii)氧化應(yīng)激；(ix)炎癥；(x)神經(jīng)元損傷(例如具有β淀粉樣蛋白、纏結(jié)等)；(xi)神經(jīng)纖維損傷；(xii)神經(jīng)末梢損傷；(xiii)腦損傷；或(xiv)其組合。

38、本公開提供如本文所述的組合物用于治療或預(yù)防迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患，所述組合物包含一種或多種微生物菌株、其組分或其代謝物。在一些實施方案中，如本文所述的組合物用于治療或預(yù)防迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患，所述組合物包含一種或多種代謝物(例如源自除微生物菌株以外的來源(例如合成來源))。

39、本公開提供如本文所述的組合物用于治療或預(yù)防迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患，所述組合物包含一種或多種微生物菌株、其組分或其代謝物，其中一種或多種組分或代謝物(例如一種或多種微生物菌株的一種或多種組分或代謝物)選自附錄1、附錄3或附錄4。本公開進一步提供如本文所述的組合物用于治療或預(yù)防迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患，所述組合物包含可選自附錄1、附錄3或附錄4的一種或多種組分或代謝物。

40、在一些實施方案中，代謝物可來自一種或多種微生物菌株。在一些實施方案中，代謝物可來自非微生物菌株的來源，例如合成產(chǎn)生的。在一些實施方案中，(例如一種或多種微生物菌株的)一種或多種組分或代謝物是膽汁酸。在一些實施方案中，(例如一種或多種微生物菌株的)一種或多種組分或代謝物是?；切苊撗跄懰?。在一些實施方案中，一種或多種組分或代謝物是丁?；鈮A、可可堿、對羥基苯基丙酮酸、丙酸、吡啶甲酸、2-羥基-4甲基戊酸、n6-乙?；嚢彼?、尿刊酸、n5-乙基谷氨酰胺、葫蘆巴堿、水蘇堿、四氫嘧啶、5-羥基賴氨酸、精氨酸(arg)、膽酸、2-(4-羥基苯基)丙酸、n-乙?；彼帷⒘u基脯氨酸、精氨基琥珀酸、谷氨酸(glu)、肌氨酸、5-甲氧基吲哚乙酸、吲哚-3-乳酸、異戊酰基丙氨酸、n-乙?；涟彼?、1-甲基組氨酸、n-乙酰基苯丙氨酸、脯氨酸(pro)或其任何組合。在一些實施方案中，一種或多種組分或代謝物是4-羥基苯丙酮酸、四氫嘧啶、蘆竹堿、n-乙?；?l-苯丙氨酸、nε-乙?；?l-賴氨酸、水蘇堿、葫蘆巴堿、3-脲基丙酸、可可堿、馬尿酸、咪唑丙酸、ng-甲基-l-精氨酸、反式-尿刊酸、n-乙?；?l-亮氨酸、肌氨酸、異丁?；鈮A、b-羥基異戊酸、l-茶氨酸/n5-乙基谷氨酰胺、5-羥基賴氨酸、苯乙酰甘氨酸、甜菜堿、羥基脯氨酸、吡啶甲酸、2-氨基己二酸、甘油磷酸膽堿、肉堿、甘油3-磷酸、精氨基琥珀酸、肌酸、對苯二甲酸、高瓜氨酸、粘酸、高半胱氨酸亞磺酸、三甲基賴氨酸、亞精胺、乙醛酸、xa0013c6h6o4s、3-吲哚基硫酸、煙酰胺、n-甲酰基甘氨酸、脲基乙醇酸酯、n-甲基脯氨酸、葡糖二酸、丁?；鈮A、甲硫氨酸亞砜、羧甲基賴氨酸、乙醇酸、苯乙酰甘氨酸、二乙醇胺、磷酸膽堿、胍基琥珀酸、n-乙?；M氨酸、甘油酸、s-甲基甲硫氨酸、半胱氨酸谷胱甘肽二硫化物、犬尿氨酸、n-乙?；奖彼?、蘇糖酸、蘋果酸、7,8-二氫生物蝶呤、高香草酸、?；悄懰帷?-甲氧基吲哚乙酸、丁酸酯、b-羥基異戊酸、2-氧代戊二酸、n-乙?；彼?、硫代脯氨酸、亞?；撬帷⒛懰?、乙酰乙酸、乙醇胺、胍基乙酸、s-磺基半胱氨酸、肉豆蔻酸c14:0xa0027或其任何組合。

41、在一些實施方案中，如本文所述的組合物用于治療或預(yù)防迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患，所述組合物包含一種或多種微生物菌株、其組分或其代謝物。在一些實施方案中，如本文所述的組合物用于治療神經(jīng)細胞損傷、神經(jīng)末梢損傷、神經(jīng)纖維損傷、腦損傷、迷走神經(jīng)相關(guān)器官損傷或其組合中的一種或多種、降低其風險、改善或預(yù)防神經(jīng)細胞損傷、神經(jīng)末梢損傷、神經(jīng)纖維損傷、腦損傷、迷走神經(jīng)相關(guān)器官損傷或其組合中的一種或多種。

42、在一些實施方案中，組合物包含一種或多種微生物菌株，所述一種或多種微生物菌株選自漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、丁酸梭菌、類芽孢桿菌屬某種、韋榮氏球菌屬某種、雙歧桿菌屬某種、枯草芽孢桿菌、氨基酸球菌屬某種或其組合。在一些實施方案中，如本文所述的組合物用于如本文所述的用途并且包含一種或多種微生物菌株，所述一種或多種微生物菌株選自漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、非典型韋榮氏球菌、雙歧桿菌屬某種或其組合。在一些實施方案中，如本文所述的組合物用于如本文所述的用途并且包含微生物菌株。在一些實施方案中，如本文所述的組合物用于如本文所述的用途并且包含微生物菌株，所述微生物菌株為枯草芽孢桿菌。在一些實施方案中，如本文所述的組合物用于如本文所述的用途并且包含至少兩種選自由以下組成的組的微生物菌株：漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、丁酸梭菌、類芽孢桿菌屬某種、韋榮氏球菌屬某種、雙歧桿菌屬某種、枯草芽孢桿菌、氨基酸球菌屬某種或其組合。在一些實施方案中，如本文所述的組合物用于如本文所述的用途并且包含至少兩種選自由以下組成的組的微生物菌株：漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、非典型韋榮氏球菌、雙歧桿菌屬某種或其組合。在一些實施方案中，如本文所述的組合物用于如本文所述的用途并且包含至少五種選自由以下組成的組的微生物菌株：漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、丁酸梭菌、類芽孢桿菌屬某種、韋榮氏球菌屬某種、雙歧桿菌屬某種、枯草芽孢桿菌、氨基酸球菌屬某種或其組合。在一些實施方案中，如本文所述的組合物用于如本文所述的用途并且包含至少五種選自由以下組成的組的微生物菌株：漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、非典型韋榮氏球菌、雙歧桿菌屬某種或其組合。在一些實施方案中，如本文所述的組合物用于如本文所述的用途并且包含或由以下組成：漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、丁酸梭菌、類芽孢桿菌屬某種、韋榮氏球菌屬某種、雙歧桿菌屬某種、枯草芽孢桿菌、氨基酸球菌屬某種。在一些實施方案中，如本文所述的組合物用于如本文所述的用途并且包含或由以下組成：漢遜氏葡糖酸醋桿菌、乙醇酸土孢桿菌、糞球菌屬某種、植物乳桿菌、非典型韋榮氏球菌、雙歧桿菌屬。

43、本公開提供了一種包含如本文所述的組合物的注射劑。

44、本公開提供了一種包含如本文所述的組合物的食品補充劑。

45、本公開提供了一種包含如本文所述的組合物的試劑盒，所述試劑盒用于治療或預(yù)防迷走神經(jīng)相關(guān)疾病、病癥或疾患。

46、本公開所涵蓋的這些和其他方面在下文和權(quán)利要求書中更詳細地描述。

47、定義

48、本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求書限定并且不受本文所述的某些實施方案限制。閱讀本說明書的本領(lǐng)域的技術(shù)人員將意識到可等效于此類描述的實施方案或以其它方式處于權(quán)利要求書的范圍內(nèi)的各種修改。一般而言，除非另有明確指示，否則本文所用的術(shù)語與其在本領(lǐng)域中所理解的含義一致。下文提供某些術(shù)語的明確定義；在本說明書通篇，在特定情況下這些和其它術(shù)語的含義對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言將從上下文顯而易見。

49、在權(quán)利要求書中使用諸如“第一”、“第二”、“第三”等的順序術(shù)語來修飾權(quán)利要求要素本身并不意味一個權(quán)利要求要素相對于另一個權(quán)利要求要素的任何優(yōu)先權(quán)、優(yōu)先級或順序或者執(zhí)行方法動作的時間順序，而僅用作將具有特定名稱的一個權(quán)利要求要素與具有相同名稱(但使用順序術(shù)語)的另一個要素區(qū)分開以區(qū)分所述權(quán)利要求要素的標記。

50、除非相反地明確指示，否則如本文所用，冠詞“一個/種(a/an)”應(yīng)理解為包括復(fù)數(shù)指示物。除非相反地指示或從上下文另外顯而易見，否則如果在給定的產(chǎn)物或過程中存在、采用或以其它方式涉及一個、多于一個或所有組成員，則認為滿足在組的一個或多個成員之間包括“或”的權(quán)利要求或描述。在一些實施方案中，在給定的產(chǎn)物或過程中存在、采用或以其它方式涉及組的僅一個成員。在一些實施方案中，在給定的產(chǎn)物或過程中存在、采用或以其它方式涉及多于一個或所有組成員。應(yīng)了解，除非另有指示或除非本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將顯而易見會出現(xiàn)矛盾或不一致，否則本發(fā)明涵蓋將來自一個或多個所列權(quán)利要求的一個或多個限制、要素、條款、描述性術(shù)語等引入從屬于同一獨立權(quán)利要求(或相關(guān)的任何其它權(quán)利要求)的另一權(quán)利要求中的所有變化、組合和排列。在要素以列表(例如，以馬庫什組(markush?group)或類似格式)呈現(xiàn)的情況下，應(yīng)了解，還公開要素的各子組，并且可從所述組中去除任何要素。應(yīng)了解，一般而言，在實施方案或方面被稱為“包含”特定要素、特征等的情況下，某些實施方案或方面“由此類要素、特征等組成”或“基本上由此類要素、特征等組成”。為簡單起見，那些實施方案并未在每種情況下在本文中用如此多的詞語具體闡述。還應(yīng)了解，任何實施方案或方面可從權(quán)利要求書中明確排除，無論本說明書中是否敘述特定排除情況。

51、施用：如本文所用，術(shù)語“施用”通常是指向受試者或系統(tǒng)施用組合物以實現(xiàn)劑向受試者或系統(tǒng)的遞送。在一些實施方案中，劑是組合物或包含于組合物中；在一些實施方案中，通過組合物或其一種或多種組分的代謝產(chǎn)生劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將了解在適當?shù)那闆r下可用于施用于受試者(例如人)的多種途徑。例如，在一些實施方案中，施用可以是眼部、口服、腸胃外、局部等。在一些特定實施方案中，施用可以是支氣管的(例如，通過支氣管滴注)、經(jīng)頰、皮膚(其可以是或包括例如局部施用于真皮、皮內(nèi)、皮間、透皮等中的一種或多種)、腸內(nèi)、動脈內(nèi)、皮內(nèi)、胃內(nèi)、髓內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)、心室內(nèi)、在特定器官內(nèi)(例如，肝內(nèi))、粘膜、經(jīng)鼻、口服、直腸、皮下、舌下、局部、氣管(例如，通過氣管內(nèi)滴注)、陰道、玻璃體等。在本公開所提供的許多實施方案中，施用是口服施用。在一些實施方案中，施用可僅涉及單個劑量。在一些實施方案中，施用可涉及施加固定數(shù)目的劑量。在一些實施方案中，施用可涉及間歇性(例如，時間上隔開的多個劑量)給藥和/或周期性(例如，由共同的時間段隔開的單獨劑量)給藥。在一些實施方案中，施用可涉及連續(xù)給藥(例如，灌注)持續(xù)至少選定的時間段。細胞的施用可通過任何適當?shù)耐緩竭M行，所述途徑使得遞送至受試者中的所需位置，其中所遞送的細胞或所述細胞的組分的至少一部分保持存活。施用于受試者后細胞的存活期可短至數(shù)小時，例如二十四小時、至數(shù)天、至長達數(shù)年，即長期植入。在一些實施方案中，施用包括遞送包含一種或多種細菌代謝物和/或副產(chǎn)物但缺乏完全存活細菌細胞的細菌提取物或制劑。

52、類似物：如本文所用，術(shù)語“類似物”是指與參考物質(zhì)共享一種或多種特定結(jié)構(gòu)特征、元素、組分或部分的物質(zhì)。通常，“類似物”顯示與參考物質(zhì)的顯著結(jié)構(gòu)相似性，例如共享核心或共有結(jié)構(gòu)，但也以某些離散方式不同。在一些實施例中，類似物是可以例如通過參考物質(zhì)的化學操作而由參考物質(zhì)產(chǎn)生的物質(zhì)。在一些實施方案中，類似物是可通過執(zhí)行與產(chǎn)生參考物質(zhì)的合成過程基本上類似(例如，與其共享多個步驟)的合成過程產(chǎn)生的物質(zhì)。在一些實施方案中，可通過執(zhí)行與用于產(chǎn)生參考物質(zhì)的合成過程不同的合成過程來產(chǎn)生類似物。

53、大約：在應(yīng)用于一個或多個所關(guān)注值時，包括類似于所闡述的參考值的值。在某些實施方案中，除非另外說明或以另外的方式從上下文顯而易見(這種數(shù)值將超過可能值的100％的情況除外)，否則術(shù)語“大約”或“約”是指落在所闡述參考值的(大于或小于)±10％以內(nèi)的值的范圍。

54、可比較的：如本文所用，術(shù)語“可比較的”是指兩種或更多種劑、實體、情形、條件組、受試者等，它們可能彼此不相同但足夠相似以允許它們之間進行比較，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，可基于觀察到的差異或相似性合理地得出結(jié)論。在一些實施方案中，可比較的條件組、環(huán)境、個體或群體的特征在于多個基本上相同的特征和一個或少量的不同特征。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解，在上下文中，在任何給定情況下，對于兩種或更多種此類劑、實體、情況、條件組等需要怎樣的一致性程度才被認為是可比較的。例如，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，當以足夠數(shù)量和類型的基本相同的特征為特征時，環(huán)境、個體或群體組彼此可比，以保證合理結(jié)論，即在不同的環(huán)境、個體或群體組的情況下獲得的結(jié)果或觀察到的現(xiàn)象的差異是由那些變化的特征的變化引起或指示的。

55、保守：如本文所用，是指描述保守氨基酸取代時的情況，包括氨基酸殘基由具有有類似化學特性(例如，電荷或疏水性)的側(cè)鏈r基團的另一個氨基酸殘基取代。一般而言，保守氨基酸取代實質(zhì)上不會改變蛋白質(zhì)的所關(guān)注功能特性，例如，受體結(jié)合至配體的能力。具有有類似化學特性的側(cè)鏈的氨基酸組的實例包括：脂族側(cè)鏈，諸如甘氨酸(gly、g)、丙氨酸(ala、a)、纈氨酸(val、v)、亮氨酸(leu、l)和異亮氨酸(ile、i)；脂族羥基側(cè)鏈，諸如絲氨酸(ser、s)和蘇氨酸(thr、t)；含酰胺側(cè)鏈，諸如天冬酰胺(asn、n)和谷氨酰胺(gln、q)；芳族側(cè)鏈，諸如苯丙氨酸(phe、f)、酪氨酸(tyr、y)和色氨酸(trp、w)；堿性側(cè)鏈，諸如賴氨酸(lys、k)、精氨酸(arg、r)和組氨酸(his、h)；酸性側(cè)鏈，諸如天冬氨酸(asp、d)和谷氨酸(glu、e)；以及含硫側(cè)鏈，諸如半胱氨酸(cys、c)和甲硫氨酸(met、m)。保守氨基酸取代組包括例如纈氨酸/亮氨酸/異亮氨酸(val/leu/ile、v/l/i)、苯丙氨酸/酪氨酸(phe/tyr、f/y)、賴氨酸/精氨酸(lys/arg、k/r)、丙氨酸/纈氨酸(ala/val、a/v)、谷氨酸/天冬氨酸(glu/asp、e/d)和天冬酰胺/谷氨酰胺(asn/gln、n/q)。在一些實施方案中，保守氨基酸取代可以是用丙氨酸取代蛋白質(zhì)中的任何天然殘基，例如，用于丙氨酸掃描誘變中。在一些實施方案中，進行保守取代，其在gonnet,g.h.等人,1992,science256:1443-1445中公開的pam250對數(shù)似然矩陣中具有正值，所述文獻以引用的方式整體并入本文。在一些實施方案中，取代是適度保守取代，其中所述取代在pam250對數(shù)似然矩陣中具有非負值。

56、

57、對照：如本文所用，是指“對照”作為比較結(jié)果的標準的本領(lǐng)域理解的含義。通常，對照用于通過分離變量以得出關(guān)于此類變量的結(jié)論來增強實驗中的完整性。在一些實施方案中，對照是與測試反應(yīng)或測定同時進行以提供比較物的反應(yīng)或測定。“對照”還包括“對照動物”。“對照動物”可具有如本文所述的修飾、與如本文所述不同的修飾、或沒有修飾(即，野生型動物)。在一項實驗中，應(yīng)用了“測試”(即，所測試的變量)。在第二項實驗中，未應(yīng)用“對照”，即所測試的變量。在一些實施方案中，對照是歷史對照(即，之前進行的測試或測定，或之前已知的量或結(jié)果)。在一些實施方案中，對照是或包括印刷或以其它方式保存的記錄。對照可以是陽性對照或陰性對照。

58、確定、測量、評價、評估、測定和分析：確定、測量、評價、評估、測定和分析在本文中可互換使用以指任何形式的測量，并且包括確定要素是否存在。這些術(shù)語包括定量和/或定性確定。測定可以是相對或絕對的。“測定存在”可以是確定所存在的某物的量和/或確定其是否存在。

59、劑型：本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，術(shù)語“劑型”可用于指用于向受試者施用的劑(例如，治療劑)的物理離散單元。通常，每個這樣的單元含有預(yù)定量的劑。在一些實施方案中，這種量是適合根據(jù)給藥方案施用的單位劑量的量(或其整個部分)，所述給藥方案已被確定為與當施用至相關(guān)群體時的所需或有益結(jié)果(即，與治療劑量方案)相關(guān)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解，向特定受試者施用的治療性組合物或劑的總量由一名或多名主治醫(yī)師確定并且可能涉及多種劑型的施用。

60、給藥方案：本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，術(shù)語“給藥方案”可用于指通常相隔時間段來單獨施用于受試者的一組單位劑量(通常多于一個)。在一些實施方案中，給定的劑具有推薦的給藥方案，其可涉及一個或多個劑量。在一些實施方案中，給藥方案包括多個劑量，每個劑量在時間上與其它劑量分開。在一些實施方案中，單獨劑量彼此間隔相同長度的時間段；在一些實施方案中，給藥方案包括多個劑量，并且單獨劑量間隔至少兩個不同的時間段。在一些實施方案中，給藥方案內(nèi)的所有劑量具有相同的單位劑量量。在一些實施方案中，給藥方案內(nèi)的不同劑量具有不同的量。在一些實施方案中，給藥方案包括第一劑量量的第一劑量，然后是一個或多個不同于第一劑量量的第二劑量量的另外的劑量。在一些實施方案中，給藥方案包括第一給藥量的第一劑量，之后是一個或多個與所述第一給藥量相同的第二給藥量的其他劑量。在一些實施方案中，當跨相關(guān)群體施用時，給藥方案與所需或有益的結(jié)果相關(guān)。

61、工程化：一般而言，術(shù)語“工程化”是指已經(jīng)被人手工操縱的方面。舉例而言，如果已操縱細胞或生物體以改變其遺傳信息(例如，通過例如轉(zhuǎn)化、交配、體細胞雜交、轉(zhuǎn)染、轉(zhuǎn)導或其它機制已引入先前不存在的新遺傳物質(zhì)，或者通過例如取代或缺失突變或通過交配方案改變或移除先前存在的遺傳物質(zhì))，則所述細胞或生物體被視為“工程化”。按照慣例且如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解，工程化的多核苷酸或細胞的子代通常仍稱為“工程化”，即使實際操縱是對先前的實體進行。

62、賦形劑：如本文所用，是指可包含于藥物組合物中，例如以提供或有助于所需稠度或穩(wěn)定作用的無活性(例如，非治療性)劑。在一些實施方案中，適合的藥物賦形劑可包括例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。

63、功能性：如本文使用，“功能性”生物分子是呈表現(xiàn)出可借以對其進行表征的性質(zhì)和/或活性的形式的生物分子。生物分子可具有兩種功能(即，雙功能性)或多種功能(即，多功能性)。

64、基因：如本文所用，是指染色體中編碼產(chǎn)物(例如，rna產(chǎn)物和/或多肽產(chǎn)物)的dna序列。在一些實施方案中，基因包括編碼序列(即，編碼特定產(chǎn)物的序列)。在一些實施方案中，基因包括非編碼序列。在一些特定實施方案中，基因可包括編碼(例如，外顯子)和非編碼(例如，內(nèi)含子)序列兩者。在一些實施方案中，基因可包括例如可控制或影響基因表達的一個或多個方面(例如，細胞類型特異性表達、誘導性表達等)的一個或多個調(diào)控序列(例如，啟動子、增強子等)和/或內(nèi)含子序列。為了清楚起見，注意到，如本技術(shù)中所用，術(shù)語“基因”通常是指編碼多肽或其片段的核酸的一部分；所述術(shù)語可任選地涵蓋調(diào)控序列，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)上下文將顯而易見。此定義不意圖排除將術(shù)語“基因”應(yīng)用于非蛋白質(zhì)編碼表達單元，而是意圖澄清在大多數(shù)情況下，如本文獻中所用的術(shù)語是指編碼多肽的核酸。

65、改善、增加、增強、抑制或減少：如本文所用，術(shù)語“改善”、“增加”、“增強”、“抑制”、“減少”或其語法等效物指示相對于基線或其它參考測量值的值。在一些實施方案中，值與基線或其它參考測量值具有統(tǒng)計顯著差異。在一些實施方案中，適當參考測量值可以是或包括在特定系統(tǒng)中(例如，在單個個體中)，在不存在/存在特定劑或治療(例如，之前和/或之后)其它方面可比較的條件下，或在適當可比較的參考劑存在下的測量值。在一些實施方案中，適當參考測量值可以是或包括在已知或預(yù)期以特定方式作出反應(yīng)的可比較系統(tǒng)中在相關(guān)劑或治療存在下的測量值。在一些實施方案中，適當參考是陰性參考；在一些實施方案中，適當參考是陽性參考。

66、分離的：如本文所用，是指物質(zhì)和/或?qū)嶓w已(1)與它在最初產(chǎn)生時(無論在自然界中和/或在實驗環(huán)境中)與其締合的至少一些組分分離，和/或(2)經(jīng)人手動設(shè)計、產(chǎn)生、制備和/或制造。在一些實施方案中，可富集分離的物質(zhì)或?qū)嶓w；在一些實施方案中，分離的物質(zhì)或?qū)嶓w可以是純的。在一些實施方案中，分離的物質(zhì)和/或?qū)嶓w可與約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％或多于約99％的它們最初與其締合的其它組分分離。在一些實施方案中，分離的劑是約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％或大于約99％純。如本文所用，如果物質(zhì)基本上不含其它組分，則所述物質(zhì)為“純的”。在一些實施方案中，如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，在與某些其它組分例如像一種或多種載體或賦形劑(例如，緩沖劑、溶劑、水等)組合后，物質(zhì)仍可被認為是“富集的”、“分離的”或甚至“純的”；在此類實施方案中，在不包括此類載體或賦形劑的情況下計算物質(zhì)的分離百分比或純度。本領(lǐng)域技術(shù)人員意識到用于分離(例如，富集或純化)物質(zhì)或劑(例如，使用分餾、萃取、沉淀或其他分離中的一種或多種)的多種技術(shù)。

67、水平：如本文所用，術(shù)語“水平”是指物質(zhì)(例如，代謝物)的數(shù)量或量的標度。在一些實施方案中，水平可簡單地是物質(zhì)的存在或不存在。物質(zhì)的水平可以多種方式或形式表示。例如，在一些實施方案中，水平可以表示為百分比(％)、重量測量值(例如，mg、μg、ng等)、濃度測量值(例如，mg/ml、μg/ml、ng/ml等)、體積測量值(例如，ml、μl、nl等)、變化％等。

68、代謝物：如本文所用，術(shù)語“代謝物”是指在代謝過程中產(chǎn)生或使用的物質(zhì)(例如，小分子、大分子、有機化合物或無機化合物)。代謝通常被理解為物質(zhì)(例如食物、藥物、化學品、細胞或組織)被化學分解的過程。在一些實施方案中，代謝物是最終產(chǎn)物。在一些實施方案中，代謝物是中間體。示例性代謝物在本文中提供，例如在附錄1-1、1-3、3和4中提供。示例性代謝物途徑在本文中提供，例如在附錄1-2中提供。

69、藥物組合物：如本文所用，術(shù)語“藥物組合物”是指其中活性劑與一種或多種藥學上可接受的載體一起配制的組合物。在一些實施方案中，活性劑以適于在治療方案中施用的單位劑量存在，當向相關(guān)群體施用時，所述治療方案顯示出實現(xiàn)預(yù)定治療作用的統(tǒng)計顯著概率。在一些實施方案中，藥物組合物可被特別配制來以固體或液體形式施用，包括適合于以下的那些：眼部施用、玻璃體內(nèi)施用、脈絡(luò)膜上施用、口服施用、皮下施用、靜脈內(nèi)施用、肌內(nèi)施用、腦內(nèi)施用、鞘內(nèi)施用，例如灌服劑(水性或非水性溶液或混懸液)、片劑(例如以經(jīng)頰、舌下和全身性吸收為目標的那些)、大丸劑、粉末、顆粒劑、施用于舌的糊劑、膠囊、粉末等。在一些實施方案中，活性劑可以是或包含細胞或細胞群體(例如培養(yǎng)物，例如鞣花單寧酶合成(ees)微生物的培養(yǎng)物)；在一些實施方案中，活性劑可以是或包含細胞或細胞群體(例如培養(yǎng)物)的提取物或組分。在一些實施方案中，活性劑可以是或包含分離的、純化的或純的化合物。在一些實施方案中，活性劑可能已經(jīng)在體外合成(例如，通過化學和/或酶合成)。在一些實施方案中，活性劑可以是或包含天然產(chǎn)物(無論是從其天然來源分離還是在體外合成)。

70、藥學上可接受的：如本文所用，術(shù)語“藥學上可接受的”例如可用于指用于配制如本文公開的藥物組合物的載體、稀釋劑或賦形劑，意指所述載體、稀釋劑或賦形劑與所述組合物的其他成分相容且對其接受者無害。

71、藥學上可接受的載體：如本文所用，術(shù)語“藥學上可接受的載體”是指將主題化合物從身體的一個器官或部分攜帶或運輸至身體的另一器官或部分時涉及的藥學上可接受的材料、組合物或媒介物，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑或溶劑囊封材料。各載體在可與制劑的其它成分相容并且對受試者(例如患者)無害的意義上必須是“可接受的”。可充當藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液(ringer’s?solution)；乙醇；ph緩沖溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及其它用于藥物制劑中的無毒相容物質(zhì)。

72、益生元：如本文所用，“益生元”是指允許或促進可能(或可能不)賦予宿主益處的胃腸道微生物群的組成和/或活性方面的特定變化的成分。在一些實施方案中，益生元可包括以下的一種或多種：益生元包括梨果提取物、漿果提取物和核桃提取物。

73、預(yù)防：如本文所用，術(shù)語“預(yù)防”是指延遲特定疾病、病癥或疾患的發(fā)作，和/或降低所述疾病、病癥或疾患的一種或多種癥狀的頻率和/或嚴重性。在一些實施方案中，預(yù)防是在群體基礎(chǔ)上評估的，因此如果在易患特定疾病、病癥或疾患的群體中觀察到所述疾病、病癥或疾患的一種或多種癥狀的發(fā)展、頻率和/或強度在統(tǒng)計學上顯著降低，則認為劑“預(yù)防”所述疾病、病癥或疾患。在一些實施方案中，例如當疾病、病癥或疾患的發(fā)作已延遲預(yù)定時間段時，可認為預(yù)防是完全的。

74、參考：如本文所用描述相對于其進行比較的標準或?qū)φ?。例如，在一些實施方案中，將所關(guān)注標劑、動物、個體、群體、樣品、序列或值與參考或?qū)φ談?、動物、個體、群體、樣品、序列或值進行比較。在一些實施方案中，與所關(guān)注的測試或確定基本上同時測試和/或確定參考或?qū)φ?。在一些實施方案中，參考或?qū)φ帐菤v史參考或?qū)φ?，任選地體現(xiàn)在有形介質(zhì)中。通常，如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，在與評估條件或情況相當?shù)臈l件或情況下確定或表征參考或?qū)φ铡１绢I(lǐng)域技術(shù)人員將理解何時存在足夠的相似性來證明對特定可能的參考或?qū)φ盏囊蕾嚭?或比較。在一些實施方案中，參考是陰性對照參考；在一些實施方案中，參考是陽性對照參考。

75、風險：如將從上下文所理解，疾病、病癥和/或疾患的“風險”是指特定個體將發(fā)展疾病、病癥和/或疾患的可能性。在一些實施方案中，風險被表示為百分比。在一些實施方案中，風險為0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或高達100％。在一些實施方案中，風險被表示為相對于與參考樣品或參考樣品組相關(guān)的風險的一種風險。在一些實施方案中，參考樣品或參考樣品組具有疾病、病癥、病狀和/或事件的已知風險。在一些實施方案中，參考樣品或參考樣品組來自與特定個體相當?shù)膫€體。在一些實施方案中，相對風險為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。

76、樣品：如本文所用，術(shù)語“樣品”通常是指從所關(guān)注的來源獲得或衍生的材料的等分試樣。在一些實施方案中，所關(guān)注來源是生物或環(huán)境來源。在一些實施方案中，所關(guān)注來源可以是或包含細胞或生物體，諸如微生物、植物或動物(例如，人)。在一些實施方案中，所關(guān)注來源是或包含生物組織或流體。在一些實施方案中，生物組織或流體可以是或包含羊水、房水、腹水、膽汁、骨髓、血液、母乳、腦脊液、耳垢、乳糜、食糜(chime)、射精液、內(nèi)淋巴、滲出液、糞便、胃酸、胃液、淋巴、粘液、心包液、外淋巴、腹膜液、胸膜液、膿液、稀粘液、唾液、皮脂、精液、血清、包皮垢、痰液、滑液、汗液、淚液、尿液、陰道分泌物、玻璃體液、嘔吐物、血漿、粘液、消化液、糞便和/或其組合或一種或多種組分。在一些實施方案中，生物流體可以是或包括細胞內(nèi)液、細胞外液、血管內(nèi)液(血漿)、間質(zhì)液、淋巴液和/或跨細胞液。在一些實施方案中，生物流體可以是或包括植物分泌物。在一些實施方案中，生物組織或樣品可通過例如抽吸、活檢(例如，細針或組織活檢)、拭子(例如，口腔、鼻、皮膚或陰道拭子)、刮擦、手術(shù)、洗滌或灌洗(例如，支氣管肺泡、導管、鼻、眼、口腔、子宮、陰道或其他洗滌或灌洗)獲得。在一些實施方案中，生物樣品是或包括從個體獲得的細胞。在一些實施方案中，樣品是通過任何適當?shù)姆绞街苯訌乃P(guān)注的來源獲得的“原始樣品”。在一些實施方案中，從上下文中將清楚，術(shù)語“樣品”是指通過處理原始樣品(例如，通過去除一種或多種組分和/或通過向其中添加一種或多種劑)獲得的制劑。舉例而言，使用半透膜過濾。這種“經(jīng)加工的樣品”可包含例如從樣品中提取或通過使初級樣品經(jīng)受一種或多種技術(shù)，諸如核酸的擴增或逆轉(zhuǎn)錄、某些組分的分離和/或純化等而獲得的核酸或蛋白質(zhì)。

77、小分子：如本文所用，術(shù)語“小分子”是指分子量在約3,000道爾頓以下的小有機或無機分子。一般來說，小分子可具有小于3,000道爾頓(da)的分子量。小分子可以是例如至少約100da至約3,000da(例如，約100至約3,000da、約100至約2500da、約100至約2,000da、約100至約1,750da、約100至約1,500da、約100至約1,250da、約100至約1,000da、約100至約750da、約100至約500da、約200至約1500da、約500至約1000da、約300至約1000da或約100至約250da之間)。

78、受試者：如本文所用，術(shù)語“受試者”是指向其施用所提供的治療的個體。在一些實施方案中，受試者是動物。在一些實施方案中，受試者是哺乳動物，例如經(jīng)歷或易患如本文所述的疾病、病癥或疾患的哺乳動物。在一些實施方案中，動物是脊椎動物，例如哺乳動物，諸如非人靈長類動物(特別是高等靈長類動物)、綿羊、狗、嚙齒動物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、豬、貓、兔或牛。在一些實施方案中，動物是非哺乳動物，諸如雞、兩棲動物、爬行動物或無脊椎動物模型秀麗隱桿線蟲。在一些實施方案中，受試者是人。在一些實施方案中，受試者患有或易患如本文所述的一種或多種疾病、病癥或疾患。在一些實施方案中，受試者展現(xiàn)如本文所述的一種或多種疾病、病癥或疾患的一種或多種癥狀。在一些實施方案中，受試者已被診斷患有如本文所述的一種或多種疾病、病癥或疾患。在一些實施方案中，受試者正在接受或已經(jīng)接受某種療法以診斷和/或治療疾病、病癥或疾患。在另一個實施方案中，受試者是作為疾病模型的實驗動物或動物替代物。

79、基本上：如本文所用是指表現(xiàn)出所關(guān)注特性或性質(zhì)的總體或接近總體范圍或程度的定性條件。生物領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將了解生物和化學現(xiàn)象很少(如果曾發(fā)生)達到完全和/或進行至完全或達成或避免絕對結(jié)果。因此，本文使用術(shù)語“基本上”來獲得在許多生物現(xiàn)象和化學現(xiàn)象中固有的潛在完全性缺乏。

80、治療方案：如本文所用的術(shù)語“治療方案”是指其在相關(guān)群體中的施用可能與所需的或有益的治療結(jié)果相關(guān)的給藥方案。

81、治療有效量：如本文所用，是指施用時產(chǎn)生所需效果的量。在一些實施方案中，所述術(shù)語是指當根據(jù)治療給藥方案向患有或易患疾病、病癥和/或疾患的群體施用時，足以治療所述疾病、病癥和/或疾患的量。在一些實施方案中，治療有效量是降低疾病、病癥和/或疾患的發(fā)病率和/或嚴重性和/或延遲疾病、病癥和/或疾患的一種或多種癥狀的發(fā)作的量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，術(shù)語“治療有效量”實際上并不需要在特定個體中實現(xiàn)成功治療。而是，治療有效量可以是當施用于需要這種治療的受試者(例如患者)時，在極大量受試者中提供特定所需藥理學反應(yīng)的量。在一些實施方案中，提及治療有效量可以是提及如在一種或多種特定組織(例如，受疾病、病癥或疾患影響的組織)或流體(例如，血液、唾液、血清、汗液、眼淚、尿液等)中所測量的量。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解，在一些實施方案中，治療有效量的特定劑或療法可以單個劑量配制和/或施用。在一些實施方案中，治療有效劑可以多個劑量(例如，作為給藥方案的一部分)配制和/或施用。

82、治療：如本文所用，術(shù)語“治療(treatment)”(還有“治療(treat)”或“治療(treating)”)是指療法的任何施用，所述療法的施用部分或完全減輕、改善、緩解、抑制特定疾病、病癥和/或疾患的一種或多種癥狀、特征和/或病因，延遲其發(fā)作，降低其嚴重性，和/或降低其發(fā)生率。在一些實施方案中，這種治療可針對不展現(xiàn)相關(guān)疾病、病癥和/或疾患的體征的受試者和/或僅展現(xiàn)疾病、病癥和/或疾患的早期體征的受試者?；蛘呋蛄硗?，這種治療可針對展現(xiàn)相關(guān)疾病、病癥和/或疾患的一種或多種確定體征的受試者。在一些實施方案中，治療可針對已被診斷為患有相關(guān)疾病、病癥和/或疾患的受試者。在一些實施方案中，治療可針對已知具有一種或多種易感因素的受試者，所述易感因素在統(tǒng)計學上與相關(guān)疾病、病癥和/或病狀的發(fā)展風險的增加有關(guān)。