本發(fā)明涉及一種可用作藥物的對(duì)映異構(gòu)體純的(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚化合物新的藥學(xué)上可接受的鹽。
背景技術(shù)：
：活性藥物成分經(jīng)常例如以固態(tài)，作為批準(zhǔn)的劑型的一部分傳遞給患者。這些活性成分可以以多種不同的固體形式存在，并且它們各自具有獨(dú)特的生理化學(xué)性能，影響了生物利用度，例如藥物的溶出和吸收。所有這些技術(shù)特征對(duì)于開(kāi)發(fā)最終的藥物產(chǎn)品是關(guān)鍵的。具體的，對(duì)于是“活性”的藥物分子，它必須到達(dá)它在身體內(nèi)作用的位置。最經(jīng)常的，所述分子不是直接“生物可利用的”，并且因此不能被身體直接吸收。為了能夠吸收，該分子必須表現(xiàn)出足夠的溶解性和溶出速率。分子的溶出通常在胃中發(fā)生(對(duì)于口服劑型)，而吸收發(fā)生在腸中。在胃中，pH是相當(dāng)?shù)偷?從1到5變化，這取決于個(gè)體)，即，初始溶出是在相當(dāng)酸性的環(huán)境中發(fā)生的。因?yàn)樵S多藥物產(chǎn)品是酸性或者堿性的，因此意味著其溶解度/溶出度非常依賴于pH，因此當(dāng)評(píng)價(jià)藥物的生物利用度時(shí)，pH溶出度值起到了關(guān)鍵作用。吡吲哚，2，3，3a，4，5，6-六氫-1H-8-甲基-吡嗪[3，2，1-j，k]咔唑是藥物中公知的一種四環(huán)化合物，其是可逆的單胺氧化酶A抑制劑，用作抑郁癥治療的藥物中。此外，吡吲哚還已經(jīng)表現(xiàn)出可用于治療特征在于角化細(xì)胞和/或T細(xì)胞的增生的疾病，特別是牛皮癬和神經(jīng)性皮炎，如美國(guó)專利申請(qǐng)US2008/0254106所述。吡吲哚藥學(xué)活性形式包括其甲磺酸鹽和鹽酸鹽。但是，用吡吲哚的治療處理方法已經(jīng)表現(xiàn)出在提供可選擇的形式的母體化合物吡吲哚方面仍然存在著改進(jìn)的空間，其表現(xiàn)出改進(jìn)的足以用于藥物開(kāi)發(fā)目的的溶出速率和溶解度水平。本發(fā)明所以提供一種新的，可選擇的和穩(wěn)定形式的吡吲哚，其表現(xiàn)出在酸性環(huán)境中出人意料的優(yōu)異的溶出速率，這導(dǎo)致了所述活性成分的吸收率的增加和因此特別適用作藥物中。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)兩種對(duì)映異構(gòu)體：(S)-吡吲哚和(R)-吡吲哚的特定鹽在酸性環(huán)境中表現(xiàn)出出人意料的優(yōu)異的溶解度水平，因此提供了活性成分在胃中出人意料的優(yōu)異的溶出曲線，并且作為其結(jié)果，在腸中優(yōu)異的吸收。所以本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供用作藥物的吡吲哚對(duì)映異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽。所以，本發(fā)明的第一目標(biāo)是用作藥物的吡吲哚對(duì)映異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，特征在于該吡吲哚對(duì)映異構(gòu)體是對(duì)映異構(gòu)體純的(R)-吡吲哚或者(S)-吡吲哚。本發(fā)明再另一目標(biāo)是用作藥物的吡吲哚對(duì)映異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，特征在于(R)-吡吲哚或者(S)-吡吲哚的藥學(xué)上可接受的鹽是有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸或者光學(xué)活性酸的鹽。本申請(qǐng)的另一目標(biāo)是用作藥物的吡吲哚對(duì)映異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，特征在于這些鹽是(R)-吡吲哚或者(S)-吡吲哚的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的鹽，其中該有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸選自：鹽酸，氫溴酸(HBR)，硫酸，磷酸，檸檬酸，無(wú)水檸檬酸，扁桃酸，琥珀酸和甲烷磺酸。本發(fā)明的另一目標(biāo)是用作藥物的吡吲哚對(duì)映異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，特征在于該形成(R)-吡吲哚或者(S)-吡吲哚的藥學(xué)上可接受的鹽的光學(xué)活性酸選自：(S)-扁桃酸、(R)-扁桃酸、(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸、(S)-(-)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸、(1S，3R)-(-)-樟腦酸、(1R，3S)-(+)-樟腦酸、L-(-)-蘋(píng)果酸、D-(+)-蘋(píng)果酸或者類似的本領(lǐng)域公知的光學(xué)活性酸。本發(fā)明的另一目標(biāo)是用作藥物的吡吲哚對(duì)映異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，特征在于所述鹽選自：(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽，(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸鹽，(R)-吡吲哚氫溴酸鹽，(S)-吡吲哚氫溴酸鹽，(S)-吡吲哚檸檬酸鹽，(R)-吡吲哚檸檬酸鹽，(S)-吡吲哚甲磺酸鹽和(R)-吡吲哚甲磺酸鹽。本發(fā)明再另一目標(biāo)是用作藥物的藥物組合物，其包含根據(jù)前述的吡吲哚對(duì)映異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體、媒介或者賦形劑。本發(fā)明最后的目標(biāo)是藥物組合物，其適于以片劑、顆粒、細(xì)顆粒、膠囊、粉末和藥丸的形式口服給藥。具體實(shí)施方式吡吲哚具有非對(duì)稱的碳原子，這意味著所述分子可以存在兩種對(duì)映異構(gòu)體形式：(S)-吡吲哚和(R)-吡吲哚。但是，迄今為止，不存在用于任何那些對(duì)映異構(gòu)體的藥物產(chǎn)品，無(wú)論是已經(jīng)批準(zhǔn)的還是待批的，并且僅僅使用外消旋酸鹽的形式，如鹽酸鹽，其是藥物中已知的。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)兩種對(duì)映異構(gòu)體：(S)-吡吲哚和(R)-吡吲哚的特定鹽在酸性環(huán)境中表現(xiàn)出出人意料的優(yōu)異的溶解度水平，因此提供了活性成分在胃中出人意料的優(yōu)異的溶出曲線，在腸中優(yōu)異的吸收和作為其結(jié)果，活性成分出人意料的優(yōu)異的生物利用度曲線。(S)-吡吲哚和(R)-吡吲哚的這些鹽是新化合物，現(xiàn)有技術(shù)之前未公開(kāi)，因?yàn)楦鶕?jù)可利用的現(xiàn)有技術(shù)，不存在提供這些光學(xué)活性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的合適的方法。在這方面，公開(kāi)文獻(xiàn)Chirality11：261-266(1999)未能通過(guò)用光學(xué)活性酸在工業(yè)規(guī)模上選擇性結(jié)晶，來(lái)獲得吡吲哚對(duì)映異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽。該文獻(xiàn)描述了使用衍生技術(shù)結(jié)合制備性色譜法。但是，在本發(fā)明中，本申請(qǐng)的發(fā)明人能夠通過(guò)用光學(xué)活性酸結(jié)晶，來(lái)獲得對(duì)映異構(gòu)體純的(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚，其處于藥學(xué)上可接受的鹽的形式。獲得吡吲哚對(duì)映異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，使得本發(fā)明人獲得了本申請(qǐng)基于其的發(fā)現(xiàn)。吡吲哚外消旋混合物的鹽，(外消旋)-吡吲哚鹽酸鹽，是迄今唯一的鹽形式，其目前用于藥物劑型中。在這方面，公知的是所述的活性藥物成分具有一些與溶解度有關(guān)的難點(diǎn)，特別是當(dāng)對(duì)于具有pH大約1-2的高酸性胃的受測(cè)試者給藥時(shí)更是如此，并且作為其結(jié)果，用這樣的活性成分的治療處理是與活性成分差的吸收和因此治療劑低的生物利用度相關(guān)聯(lián)的。在這方面，生物利用度描述了在具體的給藥途徑之后，達(dá)到體循環(huán)的未變化的藥物物質(zhì)的給藥劑量的分?jǐn)?shù)。生物利用度受到首過(guò)代謝，溶解度和不穩(wěn)定性的影響。當(dāng)藥物物質(zhì)通過(guò)靜脈途徑給藥時(shí)，它的生物利用度是100％。但是，當(dāng)藥物物質(zhì)經(jīng)由其他途徑(例如口服)給藥時(shí)，它的生物利用度由于不完全吸收和首過(guò)代謝而降低。低的生物利用度是與藥物物質(zhì)在作用位置差的存在相關(guān)的(例如受體，酶，離子通道)和所以影響了藥理學(xué)活性。本發(fā)明的發(fā)明人還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(外消旋)-吡吲哚鹽酸鹽在0.1NHCl中的溶解度是大約1.6g/L，這將該產(chǎn)物歸類為溶劑介質(zhì)中是微溶的，和因此具有低的生物利用度。用于本發(fā)明目的中，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指的是(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚的那些鹽，其處于合理的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)范圍內(nèi)，適用于與人體和低等動(dòng)物的組織和器官接觸，而不表現(xiàn)出毒性，刺激，過(guò)敏反應(yīng)等，并且是與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比一致的。此外，吡吲哚分子具有仲胺基團(tuán)，其具有堿性屬性和因此可以形成酸加成鹽，其可以是藥學(xué)上可接受的酸。所以，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽包括用有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸所形成的那些藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和用光學(xué)活性酸形成的那些藥學(xué)上可接受的鹽。(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚的代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，二葡糖酸鹽，富馬酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，富馬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸，2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)，乳酸鹽，馬來(lái)酸鹽，甲烷磺酸鹽，煙堿酸鹽，2-萘磺酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過(guò)硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫代氰酸鹽，磷酸鹽，谷氨酸鹽，碳酸氫鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽和十一碳酸鹽?？梢杂糜谂c(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的非限定性例子包括無(wú)機(jī)酸例如鹽酸，氫溴酸(HBR)，硫酸和磷酸和有機(jī)酸例如檸檬酸，無(wú)水檸檬酸，扁桃酸，琥珀酸和甲烷磺酸。可以用于與(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的“光學(xué)活性酸”非限定性的例子包括(S)-扁桃酸，(R)-扁桃酸，(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸，(S)-(-)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸，(1S，3R)-(-)-樟腦酸，(1R，3S)-(+)-樟腦酸，L-(-)-蘋(píng)果酸，D-(+)-蘋(píng)果酸或者類似的本領(lǐng)域公知的光學(xué)活性酸。本發(fā)明的吡吲哚對(duì)映異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽包括：(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽，(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸鹽，(R)-吡吲哚氫溴酸鹽，(S)-吡吲哚氫溴酸鹽，(S)-吡吲哚檸檬酸鹽，(R)-吡吲哚檸檬酸鹽，(S)-吡吲哚甲磺酸鹽和(R)-吡吲哚甲磺酸鹽，(S)-吡吲哚(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸鹽，(S)-吡吲哚苯磺酸鹽，(R)-吡吲哚對(duì)甲苯磺酸鹽，(S)-吡吲哚硫酸氫鹽，(R)-吡吲哚草酸鹽，(R)-吡吲哚馬來(lái)酸鹽，(S)-吡吲哚乙酸鹽，(S)-吡吲哚谷氨酸鹽，(S)-吡吲哚乳酸鹽，(R)-吡吲哚己二酸鹽，(R)-吡吲哚苯甲酸鹽和(S)-吡吲哚蘋(píng)果酸鹽。如前所述，本發(fā)明的發(fā)明人令人驚訝的發(fā)現(xiàn)吡吲哚對(duì)映異構(gòu)體((R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚)的藥學(xué)上可接受的鹽在高酸性pH中表現(xiàn)出出人意料的優(yōu)異的溶解度水平，和因此特別適用于藥物中。下面的試驗(yàn)顯示了本發(fā)明的(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚的藥學(xué)上可接受的鹽相比于現(xiàn)有技術(shù)已知的(外消旋)-吡吲哚鹽酸鹽的出人意料的優(yōu)異的溶解度水平。進(jìn)行來(lái)顯示本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)的溶解度測(cè)試是本領(lǐng)域公知的，并且基于“經(jīng)典飽和搖動(dòng)燒瓶方法”，其包含：在37℃在15h內(nèi)攪拌固體在HCl中的超飽和溶液(水溶液)0.1N，隨后過(guò)濾，用水稀釋和通過(guò)UV測(cè)量在267nm波長(zhǎng)量化。所獲得的結(jié)果顯示在下表1中。表1：在0.1NHCl中的數(shù)據(jù)溶解度化合物*溶解度(g/L)R-吡吲哚-S-扁桃酸鹽5.8S-吡吲哚-R-扁桃酸鹽5.4R-吡吲哚氫溴酸鹽4.8R-吡吲哚檸檬酸鹽5.9R-吡吲哚甲磺酸鹽6.4S-吡吲哚氫溴酸鹽4.7S-吡吲哚甲磺酸鹽7.0S-吡吲哚檸檬酸鹽6.8(外消旋)-吡吲哚，HCl1.6從表1給出的數(shù)據(jù)，可以容易的推出該新的吡吲哚的對(duì)映異構(gòu)體的鹽的溶解度比(外消旋)-吡吲哚鹽酸鹽高出了3-4倍，這是非常重要的和令人驚訝的結(jié)果。用于獲得本發(fā)明所涉及的(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚的藥學(xué)上可接受的鹽的方法包含在有機(jī)溶劑中用光學(xué)活性酸結(jié)晶游離堿形式的(外消旋)-吡吲哚，和任選的它隨后用藥學(xué)上可接受的酸鹽化來(lái)形成藥學(xué)上可接受的鹽。該方法包含下面的步驟：i)將(外消旋)-吡吲哚鹽酸鹽溶解在水性溶劑中，隨后用氯化的溶劑隨后萃取，并且完全除去溶劑來(lái)獲得處于游離堿形式的(外消旋)-吡吲哚；ii)將步驟i)所獲得的(外消旋)-吡吲哚溶解在有機(jī)溶劑中，隨后加入光學(xué)活性酸用于溶解；iii)將ii)中形成的懸浮液攪拌15min至2h，同時(shí)發(fā)生非對(duì)映異構(gòu)體鹽沉淀；iv)過(guò)濾所獲得的非對(duì)映異構(gòu)體鹽和通過(guò)懸浮在有機(jī)溶劑中來(lái)純化它，以獲得處于藥學(xué)上可接受的鹽的形式的，用光學(xué)活性酸形成的(S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚對(duì)映異構(gòu)體；除了詳細(xì)的方法步驟，和在打算獲得的產(chǎn)物是作為合適的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的(S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚對(duì)映異構(gòu)體的情況中，所述的方法預(yù)期任選的下面的步驟：v)通過(guò)將步驟iv)獲得的產(chǎn)物溶解在水性溶劑中，隨后用氯化的溶劑萃取和完全除去溶劑，來(lái)獲得作為游離堿的對(duì)映異構(gòu)體純(S)-吡吲哚和/或(R)-吡吲哚；和vi)如下來(lái)獲得處于藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式的S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚：用藥學(xué)上可接受的酸對(duì)步驟v)所獲得的處于游離堿形式的對(duì)映異構(gòu)體純(S)-吡吲哚和/或(R)-吡吲哚進(jìn)行成鹽，來(lái)形成S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚對(duì)映異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“水性溶劑”指的是例如去離子水。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“有機(jī)溶劑”指的是通常用于有機(jī)化學(xué)中的溶劑或者其任意比例的混合物。用于本發(fā)明方法的步驟ii)和iv)的有機(jī)溶劑的非限定性例子選自：甲醇，乙醇，丙醇，1-丁醇，2-丁醇，叔丁醇，2-丁酮，丙酮，乙基甲基酮，甲基異丁基酮，二甲基亞砜，1，2-二氯乙烷，二乙基醚，二甲基醚，二甲基甲酰胺，甲基叔丁基醚，2-丙醇，吡啶，甲苯，二甲苯等等，及其任意比例的混合物。優(yōu)選的是下面的溶劑：乙醇，甲醇，1-丁醇，2-丁醇，叔丁醇，丙酮，甲乙酮和異丙醇以及任意比例的混合物，例如異丙醇/丙酮(1：1)，乙醇/丙酮(1：1)，乙醇/甲基異丁基酮(1：1)和乙醇/1-丁醇(1：4)。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“氯化的溶劑”表示氯仿，二氯甲烷，二氯甲烷，三氯甲烷或者四氯化碳，或者其任意比例的混合物。用于本發(fā)明的目的中，當(dāng)通過(guò)手性光譜法或比旋光度所計(jì)算的對(duì)映異構(gòu)體純度等于或者大于97％時(shí)，它被認(rèn)為是對(duì)映異構(gòu)體純的。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種新的藥物劑型，其包含本發(fā)明的(R)-吡吲哚的新的藥學(xué)上可接受的鹽和(S)-吡吲哚的新的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體，媒介和/或合適的賦形劑。作為此處使用的，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體，媒介或者賦形劑”表示本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何種類的固體，半固體或者惰性流體賦形劑，填料，包封或者配制輔助材料。本發(fā)明的藥物組合物可以被配制來(lái)對(duì)于人和其他哺乳動(dòng)物進(jìn)行如下形式的給藥：口服，(處于液體或固體形式)直腸，胃腸外，顱內(nèi)，葉鞘內(nèi)，腹膜內(nèi)，局部(處于粉末，藥膏或者滴劑的形式)，面頰或者處于口服或者鼻噴劑的形式。作為此處使用的，術(shù)語(yǔ)“胃腸外”指的是給藥模式，包括靜脈內(nèi)，肌肉，腹膜內(nèi)，胸骨內(nèi)，皮下，關(guān)節(jié)間注射和灌注。用于腸胃外注射的藥物組合物包括水溶液或者非水溶液，分散體，懸浮液或者乳液，藥學(xué)上可接受的消毒的或者非消毒的，和用于消毒的注射溶液或分散體的重配的粉末。如果它需要，和為了更有效的分布，本發(fā)明的化合物可以植入長(zhǎng)期受控的釋放或者直接給藥系統(tǒng)，例如聚合物基質(zhì)，脂質(zhì)體和微球。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選是用于口服給藥的固體組合物，并且其具體例子包括片劑，顆粒，細(xì)顆粒，膠囊，粉末和藥丸。本發(fā)明的固體口服組合物可以具有加入其中的賦形劑，粘合劑，潤(rùn)滑劑等，以及(R)-吡吲哚或者(S)-吡吲哚的藥學(xué)上可接受的鹽，并且可以配制成各自的形式?？梢允褂玫馁x形劑的例子包括乳糖，玉米淀粉，微晶纖維素，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，山梨糖醇和碳酸鈣。粘合劑的例子包括羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基乙基纖維素，羥乙基甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇。潤(rùn)滑劑的例子包括硬脂酸鎂，硬脂酸，棕櫚酸，硬脂酸鈣和滑石。這樣的配料更詳細(xì)的描述在許多來(lái)源中，其是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的和容易獲得的。例如Remington的TheScienceandPracticeofPharmacy，編輯Allen，LoydV.，Jr，第22版描述了制造配料，其可以與本發(fā)明的主題相關(guān)來(lái)使用。此外，對(duì)于制備本發(fā)明的固體藥物組合物的方法沒(méi)有特別限制，但是例如在片劑的情況中，該片劑可以如下來(lái)生產(chǎn)：均勻混合上述不同的組分，并且通過(guò)通用濕造粒壓縮方法，直接粉末壓縮方法等生產(chǎn)片劑。此外，因此獲得的片劑可以進(jìn)一步經(jīng)歷包膜，包糖，緩釋涂覆等，例如植入長(zhǎng)期受控釋放或者直接給藥體系中，例如聚合物基質(zhì)，脂質(zhì)體和微球。在這種情況中，可能的涂覆劑的例子包括羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯醇，氧化鈦，滑石，聚乙二醇，檸檬酸三乙基酯，硬脂酸，水合二氧化硅和輕質(zhì)硅酸酐。糖涂層的例子包括阿拉伯樹(shù)膠，純化的凝膠，凝膠，純化的蔗糖，蔗糖，沉淀碳酸鈣，滑石和磷酸二氫鈣水合物。緩釋涂覆劑的例子包括甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D，乙基纖維素，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS和羥丙基甲基纖維素。本發(fā)明的活性成分對(duì)于個(gè)體的給藥劑量將取決于期望的反應(yīng)，并且可以取決于待治療的受測(cè)試者，他的年齡，健康，體重，治療頻率等，例如本發(fā)明所預(yù)期的劑量水平包含0.1-10mg/kg/口服給藥，0.01-10mg/kg/靜脈內(nèi)給藥。實(shí)施例下面的實(shí)施例目的是說(shuō)明本發(fā)明，并且不應(yīng)當(dāng)解釋為對(duì)其進(jìn)行限制。實(shí)施例1(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸鹽在室溫將100g(0.38mol)的(R，S)-吡吲哚鹽酸鹽溶解在16L去離子水中。向該溶液中加入42.4g(0.4mol)的無(wú)水碳酸鈉，并且攪拌1-2h。將上面的溶液用3x4L的二氯甲烷萃取，并且將合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥和在真空下蒸發(fā)干燥。向該濃縮物中加入2L丙酮。在攪拌下向上面的溶液中加入27.6g(0.18mol)的(S)-扁桃酸在150ml丙酮中的溶液。將沉淀的產(chǎn)物過(guò)濾，用2x100mL丙酮清洗和在真空下在35℃-45℃干燥。將上面的產(chǎn)物懸浮于乙醇(250mL)中，隨后過(guò)濾和在真空下在35℃-45℃干燥，產(chǎn)生48.5g(0.13mol)的(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸鹽(產(chǎn)率＝68％)。手性HPLC(對(duì)映異構(gòu)體純度＝98.2％)。實(shí)施例2(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽使用與實(shí)施例1相同的程序，由100g(0.38mol)的(R，S)-吡吲哚鹽酸鹽開(kāi)始和使用27.6g(0.18mol)的(R)-扁桃酸，產(chǎn)生了45.6g(0.12mol)的(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽(產(chǎn)率＝63％)。手性HPLC(對(duì)映異構(gòu)體純度＝98.7％)。實(shí)施例3(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽使用與實(shí)施例1相同的程序，除了將異丙醇/丙酮(1：1)的混合物用作有機(jī)溶劑之外，由10g(0.038mol)的(R，S)-吡吲哚鹽酸鹽開(kāi)始和使用2.8g(0.018mol)的(R)-扁桃酸，產(chǎn)生了4.1g(0.011mol)的(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽(產(chǎn)率＝57.9％)。手性HPLC(對(duì)映異構(gòu)體純度＝98.1％)。實(shí)施例4(S)-吡吲哚(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸鹽使用與實(shí)施例1相同的程序，除了將乙醇/丙酮(1：1)的混合物用作有機(jī)溶劑，和作為光學(xué)活性酸，使用(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸(8.3g)(0.018mol)之外，由10g(0.038mol)的(R，S)-吡吲哚鹽酸鹽開(kāi)始，產(chǎn)生了4.8g(0.010mol)的(S)-吡吲哚(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸鹽(產(chǎn)率＝52.6％)。手性HPLC(對(duì)映異構(gòu)體純度＝97.7％)。實(shí)施例5(R)-吡吲哚氫溴酸鹽將實(shí)施例1所獲得的產(chǎn)物(10g，0.027mol)溶解在550ml去離子水中。將水相用3x300ml的氯仿萃取。將合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，在真空下蒸發(fā)干燥和加入200ml丙酮。在攪拌下向上面的溶液中加入6ml的HBr溶液(48％水溶液)(0.04mol)。將該干燥的沉淀產(chǎn)物過(guò)濾，用2x10ml丙酮清洗和在真空下在35℃-45℃干燥。將上面的產(chǎn)物懸浮于乙醇/甲基異丁基酮(1：1)(250mL)中，隨后過(guò)濾和在真空下在35℃-45℃干燥，產(chǎn)生了6.5g(0.021mol)的(R)-吡吲哚氫溴酸鹽(產(chǎn)率＝77.8％)。手性HPLC(對(duì)映異構(gòu)體純度＝97.9％)。實(shí)施例6(R)-吡吲哚檸檬酸鹽將實(shí)施例1所獲得的產(chǎn)物(10g，0.027mol)溶解在550ml去離子水中。將水相用3x300ml的三氯乙烷萃取。將合并的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，在真空下蒸發(fā)干燥和加入200ml丙酮。在攪拌下向上面的溶液中加入7.7g無(wú)水檸檬酸(0.04mol)。將該干燥的沉淀產(chǎn)物過(guò)濾，用2x10ml丙酮清洗和在真空下在35℃-45℃干燥。將上面的產(chǎn)物懸浮于乙醇/1-丁醇(1：4)(250mL)中，隨后過(guò)濾和在真空下在35℃-45℃干燥，產(chǎn)生了9.2g(0.020mol)的(R)-吡吲哚檸檬酸鹽(產(chǎn)率＝74.1％)。手性HPLC(對(duì)映異構(gòu)體純度＝97.6％)。實(shí)施例7(R)-吡吲哚甲磺酸鹽由實(shí)施例1所獲得的10g的(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸鹽開(kāi)始和依照實(shí)施例5所述的程序，使用甲烷磺酸作為藥物可接受的酸，獲得了7.4g(0.023mol)的(R)-吡吲哚甲磺酸鹽(產(chǎn)率＝85.2％)。手性HPLC(對(duì)映異構(gòu)體純度＝98.0％)。實(shí)施例8(S)-吡吲哚氫溴酸由實(shí)施例2所獲得的10g的(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽開(kāi)始，使用氫溴酸作為藥物可接受的酸和依照實(shí)施例6所述的程序，獲得了7.4g(0.024mol)的(S)-吡吲哚氫溴酸鹽(產(chǎn)率＝88.9％)。手性HPLC(對(duì)映異構(gòu)體純度＝98.2％)。實(shí)施例9(S)-吡吲哚甲磺酸鹽由實(shí)施例2所獲得的10g的(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽開(kāi)始和依照實(shí)施例6所述的程序，使用甲烷磺酸作為藥物可接受的酸，獲得了6.8g(0.021mol)的(S)-吡吲哚甲磺酸鹽(產(chǎn)率＝77.8％)。手性HPLC(對(duì)映異構(gòu)體純度＝98.0％)。實(shí)施例10(S)-吡吲哚檸檬酸鹽由實(shí)施例2所獲得的10g的(S)-吡吲哚的(R)-扁桃酸鹽開(kāi)始和依照實(shí)施例6所述的程序，使用檸檬酸作為藥物可接受的酸，獲得了9.5g(0.021mol)的(R)-吡吲哚檸檬酸鹽(產(chǎn)率＝77.8％)。手性HPLC(對(duì)映異構(gòu)體純度＝98.5％)。實(shí)施例11藥物組合物(S)-吡吲哚甲磺酸鹽的小袋(量是作為相對(duì)于總組合物的％重量給出的)(S)-吡吲哚甲磺酸鹽....1-99％乳糖單水合物......99-1％小袋的制造包括將全部組分混合，將它們送過(guò)篩子，和將該混合物填充和填充到所述小袋中。(R)-吡吲哚甲磺酸鹽的小袋(量是作為相對(duì)于總組合物的％重量給出的)(R)-吡吲哚甲磺酸鹽....1.5-98.5％乳糖單水合物......98.5-1.5％小袋的制造包括將全部組分混合，將它們送過(guò)篩子，和將該混合物填充和填充到所述小袋中。(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽的小袋(量是作為相對(duì)于總組合物的％重量給出的)(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸鹽....1-99％乳糖單水合物......99-1％小袋的制造包括將全部組分混合，將它們送過(guò)篩子，和將該混合物填充和填充到所述小袋中。(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸鹽的小袋(量是作為相對(duì)于總組合物的％重量給出的)(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸鹽....2-98％乳糖單水合物....98-2％小袋的制造包括將全部組分混合，將它們送過(guò)篩子，和將該混合物填充和填充到所述小袋中。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3