本文中所描述的是穩(wěn)定的獸用驅(qū)蟲(chóng)制劑(配方)。更具體地，描述了包含至少一種大環(huán)內(nèi)酯和左旋咪唑作為活性驅(qū)蟲(chóng)劑，還可選地具有至少一種苯并咪唑類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥的穩(wěn)定的制劑。
背景技術(shù)：
由寄生蟲(chóng)引起的疾病給農(nóng)業(yè)生產(chǎn)造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。
用來(lái)對(duì)付內(nèi)部寄生蟲(chóng)的傳統(tǒng)獸藥產(chǎn)品通常被配制成口服施用-通常作為灌服劑(藥液，drench)銷(xiāo)售。伴隨著提高農(nóng)業(yè)效率并最小化勞動(dòng)和動(dòng)物處理的需要，已有趨勢(shì)將傳統(tǒng)口服灌服劑替換為局部施用的產(chǎn)品，通常被稱(chēng)為“澆潑(pour-on)”或“點(diǎn)涂(spot-on)”產(chǎn)品。這些產(chǎn)品通常作為噴霧被施用到諸如動(dòng)物背部的動(dòng)物皮膚區(qū)域，并且在該產(chǎn)品中的化合物起到轉(zhuǎn)移一種或多種活性物質(zhì)通過(guò)皮膚并進(jìn)入動(dòng)物的作用。配制這樣的產(chǎn)品需要解決許多問(wèn)題，包括：
(a)以穩(wěn)定的液體形式保持該活性物質(zhì)，特別是當(dāng)經(jīng)常在嘗試溫度和濕度條件下存儲(chǔ)一段時(shí)間時(shí)；
(b)具有易于使用以及可通過(guò)現(xiàn)有設(shè)備局部地施用的溶液粘度并且；
(c)確保大部分的(即使不是全部的)一種或多種活性物質(zhì)如所預(yù)期的穿過(guò)皮膚層；以及
(d)確保所使用的一種或多種活性物質(zhì)具有所需的功效。
鑒于驅(qū)蟲(chóng)活性物質(zhì)的不同化學(xué)性質(zhì)以及相對(duì)不相容性，制備制劑以達(dá)到上述目的可以是具有挑戰(zhàn)性的，特別是當(dāng)一種以上的活性物質(zhì)被包含在制劑中時(shí)。
出售的若干產(chǎn)品目前是可獲得的，其包括用于局部施用的大環(huán)內(nèi)酯驅(qū)蟲(chóng)劑。它們中的許多使用阿維菌素作為活性物質(zhì)。作為基于阿維菌素的局部產(chǎn)品的實(shí)例包括例如由Bayer公司出品的Donaghys ProAbamecTM澆潑劑和BaymecTM。一種可替換物是由Merial Ancare公司以商品名ExodusTM銷(xiāo)售的基于莫昔克汀(莫西菌素，moxidectin)的產(chǎn)品。
已經(jīng)進(jìn)行了若干嘗試以配制和商業(yè)化由源于不同化學(xué)類(lèi)別的一種以上的活性成分組成的澆潑產(chǎn)品。這些產(chǎn)品的成功已呈差別并且只有少數(shù)被成功地商業(yè)化。一個(gè)實(shí)例是由Alleva動(dòng)物健康有限公司出品的用于牛的由1％的阿維菌素和20％的左旋咪唑堿組成的產(chǎn)品BOSSTM澆潑劑。另一個(gè)實(shí)施是由Seneca控股有限公司出品的用于牛的由15％的奧芬噠唑和10％的左旋咪唑堿組成的組合CombinationTM澆潑劑。另外兩個(gè)實(shí)例是由Bayer出品的SaturnTM澆潑劑和由Merial Ancare出品的EclipseTM澆潑劑，二者都由1％的阿維菌素和20％的左旋咪唑堿組成。
如上所述，存在著制劑挑戰(zhàn)。在標(biāo)簽化的保存期限方面該產(chǎn)品必須保持在說(shuō)明書(shū)內(nèi)。此外，基于大環(huán)內(nèi)酯和左旋咪唑的產(chǎn)品是特別難以配制在一起的因?yàn)檫@兩種化合物是如此的化學(xué)不相容。與需要良好療效的更高濃度的左旋咪唑結(jié)合的這種不相容性使得許多普通的制劑途徑行不通。其他的挑戰(zhàn)是，在澆潑產(chǎn)品中的溶劑體系需要是對(duì)農(nóng)民和動(dòng)物無(wú)刺激的或低刺激的、穩(wěn)定的、無(wú)毒性的、非致癌性的。還優(yōu)選的是，成品具有足夠低的粘度以允許容易的劑量給藥，但不是低至該制劑從動(dòng)物的背部或該制劑所施用的其他區(qū)域流掉。最后，實(shí)現(xiàn)寄生蟲(chóng)的完全控制和防止任何可能的次級(jí)有害影響(諸如引起動(dòng)物疾病或造成在供人食用的動(dòng)物的肉或奶中殘留)也是必要的。
若干溶劑或溶劑的組合在本領(lǐng)域中已被描述為適于驅(qū)蟲(chóng)活性物質(zhì)的局部轉(zhuǎn)移。
例如，WO2004/089239描述了一種局部施用的驅(qū)蟲(chóng)制劑，其包含至少一種大環(huán)內(nèi)酯和選自吡喹酮、甲噻吩嘧啶和噻吩嘧啶的至少一種化合物。這些活性物質(zhì)溶解于包含異丙醇、聚乙二醇、甘油縮甲醛、C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯、二乙二醇單乙醚、丙二醇單月桂酸酯、二甲基甲酰胺和其他化合物的非水性溶劑或溶劑混合物中。
WO2008/0249153描述了一種包括在包括選自2-吡咯烷酮和液態(tài)聚乙二醇的至少一種溶劑的溶液溶劑體系中的三氯苯唑(triclabenzadole)的驅(qū)蟲(chóng)制劑。
WO 2013/043064公開(kāi)了一種阿維菌素和左旋咪唑的混合物。然而，該混合物快速地降解，并因此將該藥劑保持分離狀態(tài)(例如，通過(guò)一個(gè)兩部分的容器)，且直至即將使用前才將其混合。
NZ248486涉及一種穩(wěn)定的驅(qū)蟲(chóng)制劑，其包含一種基于乙二醇的溶劑連同有效量的氯氰碘柳胺和有效量的一種或多種阿弗菌素(阿維菌素，avermectins)或米爾倍霉素。優(yōu)選的基于乙二醇的溶劑含有水、丙二醇、聚乙二醇或甘油縮甲醛中的至少兩種。
NZ535644涉及一種左旋咪唑堿和阿維菌素的澆潑制劑，其中這兩種活性物質(zhì)都溶解在包含N-甲基-2-吡咯烷酮和二乙二基正丁基醚的溶劑體系中。
NZ336139描述了一種獸藥組合物，其包含至少一種在性質(zhì)上是親脂性的成分、至少一種承載大部分親脂性成分中的有機(jī)溶劑和溶解于水中的左旋咪唑。
在NZ515772中描述了一種類(lèi)似的方法，其中使用了大環(huán)內(nèi)酯、左旋咪唑和苯并咪唑，其中該大環(huán)內(nèi)酯溶解于有機(jī)相并且左旋咪唑和苯并咪唑承載于pH緩沖的水溶液體系中以確保左旋咪唑的穩(wěn)定性。
雖然上述溶劑可能起作用，但是存在著諸如處理問(wèn)題、潛在的毒性問(wèn)題和所描述的制劑可能缺乏通用性的缺陷，例如只限于使用左旋咪唑堿形式或鹽形式，而不是兩種形式，或者僅用一種活性物質(zhì)起作用。
如應(yīng)該被理解的，雖然已經(jīng)參考了局部施用的制劑，但是類(lèi)似的制劑問(wèn)題可能存在于通過(guò)其他途徑(例如口服的或腸胃外的給藥途徑)的遞送，并且關(guān)于上述局部給藥的討論不應(yīng)視為是限制性的。此外，當(dāng)一些產(chǎn)品存在時(shí)，包括提供改變的溶劑體系的多種驅(qū)蟲(chóng)活性物質(zhì)的制劑可能提供了可替換的優(yōu)點(diǎn)或至少可為公眾提供一種選擇。
該制劑、方法和用途的其他方面從僅通過(guò)實(shí)施例給出的隨后的描述中將變得顯而易見(jiàn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本文中所描述的是一種穩(wěn)定的獸藥制劑，其包含至少一種大環(huán)內(nèi)酯和左旋咪唑作為活性驅(qū)蟲(chóng)劑，還可選地具有至少一種苯并咪唑類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥。
在第一方面，提供了一種獸藥制劑，其在溶液中包含治療有效量的活性物質(zhì)：
(i)至少一種大環(huán)內(nèi)酯驅(qū)蟲(chóng)化合物；以及
(ii)左旋咪唑；
其中該活性物質(zhì)在包含二甲基亞砜(DMSO)和至少一種保濕劑的溶劑體系中一起溶解。
上述制劑還可包括至少一種選自苯并咪唑類(lèi)的化合物的其他驅(qū)蟲(chóng)活性化合物。
在第二方面，提供了一種獸藥制劑，其在溶液中包含治療有效量的以下活性物質(zhì)：
(i)至少一種大環(huán)內(nèi)酯驅(qū)蟲(chóng)化合物；以及
(ii)左旋咪唑；
其中所述活性物質(zhì)被一起溶解在包含二甲基亞砜(DMSO)的溶劑體系中。
在第三方面，提供了一種穩(wěn)定的獸藥制劑，其包含：
(a)按重量計(jì)0.5％至1％的至少一種大環(huán)內(nèi)酯；
(b)以左旋咪唑堿的重量計(jì)算的10-20％的左旋咪唑；以及
(c)50-80％的二甲基亞砜。
在第四方面，提供了一種通過(guò)給予基本上如上所述的制劑來(lái)治療在需要其的非人類(lèi)動(dòng)物中的內(nèi)部的和/或外部的寄生蟲(chóng)的方法。
在第五方面，提供了基本上如上所述的制劑在制備用于治療在需要其的動(dòng)物中的內(nèi)部的和/或外部的寄生蟲(chóng)的藥物中的應(yīng)用。
在第六方面，提供了基本上如上所述的制劑，用于治療在需要其的動(dòng)物中的內(nèi)部的和/或外部的寄生蟲(chóng)。
上述制劑及其方法和用途提供了許多優(yōu)點(diǎn)，包括在一種溶液(或懸浮液)中遞送兩種或多種驅(qū)蟲(chóng)活性物質(zhì)的能力，同時(shí)當(dāng)存儲(chǔ)過(guò)一段時(shí)間還保持了制劑穩(wěn)定性。具有不同活性的不同驅(qū)蟲(chóng)藥在一次性遞送中允許幾類(lèi)寄生蟲(chóng)將被靶向?？墒褂米笮溥驂A或者鹽。對(duì)諸如如穩(wěn)定劑、緩沖劑和表面活性劑的其他試劑的需要也被最小化或完全避免。此外，該制劑粘度保持在仍然可容易地通過(guò)諸如噴霧槍的傳統(tǒng)設(shè)備來(lái)給藥的水平，而不低至如果局部施用而從動(dòng)物上流掉的水平。
具體實(shí)施方式
如上所述，本文中所描述的是穩(wěn)定的獸藥制劑，其包含至少一種大環(huán)內(nèi)酯和左旋咪唑作為活性驅(qū)蟲(chóng)劑，還可選地具有至少一種苯并咪唑類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥。
出于本說(shuō)明書(shū)的目的，術(shù)語(yǔ)“約”或“大約”及其語(yǔ)法變體是指相對(duì)于參考的量、水平、程度、值、數(shù)、頻率、百分比、量度(度量/維數(shù)，dimension)、大小、量、重量或長(zhǎng)度變化多達(dá)如30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1％的量、水平、程度、值、數(shù)、頻率、百分比、量度、大小、量、重量或長(zhǎng)度。
術(shù)語(yǔ)“基本上”或其語(yǔ)法變體是指至少約50％，例如75％、85％、95％或98％。
術(shù)語(yǔ)“包含”和其語(yǔ)法變體應(yīng)具有包括的含義-即，它將被用來(lái)表示不僅包含其直接引用的所列的組分，而且還包含其他未確定的組分或元素。
術(shù)語(yǔ)“治療(treat)”或“處理(treatment)”或其在本說(shuō)明書(shū)上下文中的其他語(yǔ)法變體是指：預(yù)防寄生蟲(chóng)生長(zhǎng)、減少寄生蟲(chóng)數(shù)量、殺寄生蟲(chóng)，殺增殖(incoming)的寄生蟲(chóng)幼蟲(chóng)、降低增殖的寄生蟲(chóng)幼蟲(chóng)的數(shù)量以及它們的組合。
術(shù)語(yǔ)“溶劑體系”或其語(yǔ)法變體是指一種化合物或化合物的組，該一種或多種驅(qū)蟲(chóng)劑可溶解或懸浮在該化合物或化合物的組中。
如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“溶液”或其語(yǔ)法變體是指一種在其中基本上不存在任何微粒的液體或連續(xù)均勻的混合物，其明顯不同于是乳劑、分散劑和特定的膠束制劑的制劑/藥劑。
術(shù)語(yǔ)“非水性的”或其語(yǔ)法變體是指該制劑含有一種或多種溶劑并且基本上不含或完全不含水。
術(shù)語(yǔ)“懸浮液”或其語(yǔ)法變體是指懸浮在液體溶液中的微粒。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”或其語(yǔ)法變體，關(guān)于本文中所述的組合物的量或劑量，指的是足以引起寄生蟲(chóng)治療效果的組合物的量。
術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的”或其語(yǔ)法變體是指當(dāng)存儲(chǔ)過(guò)一段時(shí)間時(shí)，該制劑中活性劑或藥劑的濃度保持在基本上相同的濃度。
術(shù)語(yǔ)“保濕劑”或其語(yǔ)法變體是指通過(guò)吸收吸引和保持水分的吸濕性物質(zhì)。
在第一方面，提供了一種獸藥制劑，其在溶液中包含治療有效量的活性物質(zhì)：
(i)至少一種大環(huán)內(nèi)酯驅(qū)蟲(chóng)化合物；以及
(ii)左旋咪唑；
其中所述活性物質(zhì)在包含二甲基亞砜(DMSO)和至少一種保濕劑的溶劑體系中一起溶解。
在上述制劑中使用的溶劑體系可以是非水性的。在一種實(shí)施方式中，該溶劑體系至少在制備時(shí)不含水。在本發(fā)明人的經(jīng)驗(yàn)中，使用非水性的溶劑體系似乎避免了在水性溶液中大環(huán)內(nèi)酯和左旋咪唑之間的不相容的問(wèn)題，諸如活性物質(zhì)的親脂性和親水性以及pH挑戰(zhàn)。
該制劑可包含按重量計(jì)大約0.5或0.6或0.7或0.8或0.9或1.0或1.1或1.2或1.3或1.4或1.5或1.6或1.7或1.8或1.9或2.0％的至少一種大環(huán)內(nèi)酯化合物。該制劑可包含按重量計(jì)大約0.5至2.0％的大環(huán)內(nèi)酯。在一種實(shí)施方式中，該制劑可包含按重量計(jì)大約0.5至1.0％的大環(huán)內(nèi)酯。該大環(huán)內(nèi)酯化合物可選自阿弗菌素、米爾倍霉素和它們的組合。該阿弗菌素可選自由以下組成的組：伊維菌素、阿巴美汀、多拉克汀、西地可汀(cydectin)、?，斁?、司拉克汀、莫昔克汀以及它們的組合。該米爾倍霉素可以是莫昔克汀。在一種實(shí)施方式中，該大環(huán)內(nèi)酯可以是阿維菌素(阿巴汀)。
該制劑可包含以左旋咪唑堿重量計(jì)算的大約10或11或12或13或14或15或16或17或18或19或20或21或22或23或24或25％的左旋咪唑。該制劑可包含以左旋咪唑堿重量計(jì)算的大約10至25％的左旋咪唑。在一種實(shí)施方式中，該制劑可包含以左旋咪唑堿重量計(jì)算的大約10-20％的左旋咪唑。該左旋咪唑可以是堿的形式或者離子的形式。該離子的形式可以是鹽酸鹽的形式。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，不同于要求一種形式或另一種形式的大多數(shù)其他產(chǎn)品，可以使用任何一種形式。這允許本文所描述的制劑比許多本領(lǐng)域產(chǎn)品更通用，因?yàn)樽笮溥虻娜我环N形式可被使用，而不影響穩(wěn)定性或功效。
二甲基亞砜(本文中也稱(chēng)作DMSO)可以以按重量計(jì)大約50或55或60或65或70或75或80％的濃度存在于該制劑中。DMSO可以以按重量計(jì)大約50至80％的濃度存在。在一種實(shí)施方式中，DMSO可以以按重量計(jì)大約60至70％的濃度存在。
DMSO是在包括蔬菜、水果、谷物和動(dòng)物產(chǎn)品的許多產(chǎn)品中天然存在的化學(xué)物質(zhì)。治療的興趣始于1963年，當(dāng)時(shí)DMSO被報(bào)道為經(jīng)皮膚滲透并產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用、減少疼痛和促進(jìn)組織愈合。在人類(lèi)醫(yī)學(xué)中，DMSO局部地用于減少疼痛以及傷口、燒傷以及肌肉和骨骼損傷的愈合的速度。它還可用來(lái)局部地治療或解決病癥的癥狀(諸如頭痛、炎癥、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、白內(nèi)障和青光眼)。DMSO還可靜脈地用于治療膀胱感染和慢性炎性膀胱疾病。
美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)某些DMSO產(chǎn)品放置于膀胱內(nèi)以治療慢性炎性膀胱疾病的癥狀。DMSO還用作除草劑、殺真菌劑、抗生素和植物激素的溶劑。根據(jù)美國(guó)化學(xué)會(huì)(年會(huì)，八月20至24日2000年，華盛頓特區(qū))，DMSO的最顯著的特性之一是它的低毒性。環(huán)保局將DMSO描述為對(duì)環(huán)境相容的，歸類(lèi)為“實(shí)際無(wú)毒的”。
就三種動(dòng)物物種的LD50文獻(xiàn)平均值而言，DMSO的急性口服毒性由于種間推斷和其他檢測(cè)不確定性而被轉(zhuǎn)化為人類(lèi)相當(dāng)?shù)腄MSO的急性口服毒性以磅計(jì)具有的安全系數(shù)是10。
可得出兩個(gè)結(jié)論：
·殺死50％的攝取DMSO的那些人(LD50)所需的DMSO的人口服劑量是相當(dāng)高的；以及
·DMSO比N-甲基吡咯烷酮安全大約5倍，其是在其他上面描述的和商業(yè)化的驅(qū)蟲(chóng)局部制劑中使用的主要溶劑中的一種。
以另一種方式表達(dá)，在獸藥制劑中DMSO的使用可能比使用在獸藥制劑中所使用的其他溶劑的現(xiàn)有制劑是更安全的用于動(dòng)物和人類(lèi)處理。因此DMSO表現(xiàn)為對(duì)于動(dòng)物給藥和人類(lèi)處理都非常有用的可替換的溶劑，然而據(jù)本發(fā)明人所知，在驅(qū)蟲(chóng)局部遞送中的使用尚未被探究。
基于本發(fā)明人的工作，對(duì)于驅(qū)蟲(chóng)化合物使用DMSO所導(dǎo)致的若干意想不到的好處直至到由本發(fā)明人測(cè)試才明顯起來(lái)。
一個(gè)意想不到的發(fā)現(xiàn)是，DMSO允許來(lái)自不同活性類(lèi)別的和被溶解在一起經(jīng)常不相容的多種驅(qū)蟲(chóng)化合物，并且避免了與這樣的混合物有關(guān)的問(wèn)題。具體地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)制劑可以由至少大環(huán)內(nèi)酯和左旋咪唑的混合來(lái)制備。
還意外地發(fā)現(xiàn)，上述的溶劑體系允許使用左旋咪唑堿或鹽的形式，例如鹽酸的形式，而不會(huì)影響最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性或功效?，F(xiàn)有技術(shù)趨向偏離這樣容易的相容，其中可能需要特定的化學(xué)形式(堿或鹽)以便為延長(zhǎng)的時(shí)間段提供穩(wěn)定的制劑，特別是其中使用了緩沖劑或穩(wěn)定劑。
關(guān)于穩(wěn)定性，本發(fā)明人測(cè)試了所生產(chǎn)的制劑，并發(fā)現(xiàn)其在嘗試溫度和濕度中對(duì)于延長(zhǎng)的時(shí)間段保持穩(wěn)定。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該制劑在至少兩周的54℃和50％濕度的加速老化條件下是穩(wěn)定的。該結(jié)果是出乎意料的，因?yàn)楝F(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)了不同類(lèi)別的驅(qū)蟲(chóng)劑之間的相容性問(wèn)題，特別是左旋咪唑當(dāng)在潮濕條件下時(shí)容易減少濃度。此外，DMSO不表現(xiàn)為必然具有所發(fā)現(xiàn)的提高的穩(wěn)定性的溶劑。對(duì)于所注意到的意外的穩(wěn)定性一種可能性是，DMSO是高度吸濕的并且能夠吸收高達(dá)30％的水分，因此該制劑作為一個(gè)整體表現(xiàn)為更適應(yīng)暴露于潮濕。
正如上所述，該制劑還可包括至少一種保濕劑。所選的一種或多種保濕劑還可以基于具有溶劑性質(zhì)并且對(duì)于動(dòng)物皮膚是生理上可接受的來(lái)選擇。一種或多種保濕劑可被增加至體積100％。在所選擇的實(shí)施方式中，一種或多種保濕劑可以以按重量計(jì)大約5或6或7或8或9、10或11或12或13或14或15或16或17或18或19或20％的濃度被加入。所使用的一種或多種保濕劑的選擇可以部分地由它們的有效性決定，也可由它們對(duì)于處理和對(duì)于施用該制劑的動(dòng)物的安全性決定。一般公認(rèn)安全(GRAS)批準(zhǔn)的保濕劑可能是特別有用的。在已選擇的實(shí)施方式中，至少一種保濕劑可選自：丙二醇、己二醇、丁二醇、至少一種糖醇化合物以及它們的組合。該糖醇可選自：甘油、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇以及它們的組合。在已選擇的實(shí)施方式中，至少一種保濕劑可以是以大約10:1至6:1w/w(丙二醇比山梨醇/甘油)的比例的丙二醇與山梨醇或者甘油的混合物。在一種實(shí)施方式中，該保濕劑可以是丙二醇。在所述的制劑的情況下，丙二醇具有除了包括用作溶劑、用作防腐劑以及是GRAS批準(zhǔn)的僅僅是保濕劑的性質(zhì)以外的多種有用的性質(zhì)。這樣的保濕劑還可具有潤(rùn)膚特性。此外，這樣的保濕劑可通過(guò)在給藥部位防止皮膚干燥而起到協(xié)助作用。
以上所描述的制劑還可包括選自苯并咪唑類(lèi)化合物的至少一種其他的驅(qū)蟲(chóng)活性化合物。當(dāng)存在時(shí)，一種或多種苯并咪唑化合物可以以按重量計(jì)大約4或5或6或7或8或9或10或11或12或13或14或15或16或17或18或19或20％的濃度存在。該苯并咪唑可以以大約4至20％的濃度存在。在一種實(shí)施方式中，該制劑可包括按重量計(jì)大約15％的苯并咪唑。這種活性物質(zhì)的實(shí)例可包括：阿苯達(dá)唑、奧芬噠唑、芬苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、噻苯達(dá)唑、三氯苯達(dá)唑、氟苯咪唑以及它們的組合。本發(fā)明人的經(jīng)驗(yàn)是，當(dāng)一種或多種苯并咪唑被加入到上述溶液中時(shí)，該制劑變成懸浮液(非水性的)。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，通常與其他活性物質(zhì)不相容的苯并咪唑在此情況下與其他已溶解的活性物質(zhì)一起置于懸浮液中。此外，一種或多種苯并咪唑化合物對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性以及給藥、向動(dòng)物遞送有效劑量而在該動(dòng)物的肉或奶中不留下殘留物不產(chǎn)生影響。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，不像許多現(xiàn)有技術(shù)的制劑，苯并咪唑可直接被加入到左旋咪唑和大環(huán)內(nèi)酯溶液中，從而形成懸浮液而不改變制劑穩(wěn)定性或其他處理特性。DMSO的存在可能有助于使一種或多種苯并咪唑化合物相容。在本發(fā)明人的經(jīng)驗(yàn)中，DMSO還作為用于苯并咪唑驅(qū)蟲(chóng)藥的有效載體，從而以提供控制內(nèi)部寄生蟲(chóng)所需的治療有效的濃度促進(jìn)它們的經(jīng)皮吸收。
在包括一種或多種苯并咪唑化合物的情況下，該制劑可進(jìn)一步包含一種或多種分散劑和/或懸浮劑。以實(shí)例的方式，膨潤(rùn)土可被用作分散劑/懸浮劑?？墒褂玫钠渌衔锇ǜ视妥貦坝仓猁}(palmistearate)、黃原膠和膠態(tài)二氧化硅。其中，使用了分散劑/懸浮劑。該濃度可以是大約0.1％。
該產(chǎn)品可以包括在溶劑體系中是可溶的其他藥物或其他補(bǔ)充劑。該藥物或補(bǔ)充劑可以包括物質(zhì)(諸如驅(qū)蟲(chóng)劑、維生素、抗原、疫苗、微量礦物質(zhì)和/或維生素補(bǔ)充劑)和可能對(duì)促進(jìn)動(dòng)物的健康是有用的其他物質(zhì)。所使用的礦物質(zhì)可以選自以下一種或多種源：鈷、銅、碘、硒和鋅。所觀察到的相容性也延伸到使用其他試劑，正如可能被理解的，例如在一次性給藥多種活性物質(zhì)對(duì)通過(guò)一次性給藥而不是多次性給藥來(lái)減少勞動(dòng)力可能是有用的。
可以可選地加入諸如緩沖劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的另外的化合物，然而在本發(fā)明人的經(jīng)驗(yàn)中，這些不是必不可少的。還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，作為該溶劑體系的一部分的DMSO的使用顯著降低了成品的成本。這是因?yàn)?，DMSO似乎消除了或至少顯著減少了對(duì)在現(xiàn)有技術(shù)制劑中通常使用的另外的化合物的需要，包括(但不限于)：緩沖劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。在本發(fā)明人的經(jīng)驗(yàn)中，可以在不使用緩沖劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的情況下制造如上所述的制劑并仍然具有非?？山邮艿姆€(wěn)定性和效力的性質(zhì)。當(dāng)使用時(shí)，該緩沖劑、穩(wěn)定劑和防腐劑以按重量計(jì)該制劑的大約0.1或0.5或1.0或1.5或2.0％的濃度存在。該濃度可以是按重量計(jì)0.1至2.0％。
雖然不是必需的，但是該產(chǎn)品還可以包括一種或多種賦形劑。可以加入的賦形劑的實(shí)例包括染料、防腐劑、增稠劑和緩沖劑。
上述制劑的另一優(yōu)點(diǎn)是，粘度保持在足夠低的水平，以允許當(dāng)給藥時(shí)活性物質(zhì)的吸收以及在現(xiàn)有的應(yīng)用設(shè)備中的使用。另外，該粘度不會(huì)如此低以致該制劑從施用區(qū)域流掉。該制劑的預(yù)期粘度很可能會(huì)經(jīng)歷大范圍的變化，因?yàn)樵撝苿┙M分可能影響粘度，并且環(huán)境溫度也可能影響粘度。在一種實(shí)施方式中，該粘度可以是大約1.0或2.5或5.0或7.5或10或25或50或75或100或150或200或250或300或350或400或450或500或550或600或650或700或750或800或850或900或950或1000或1250或1500或1750或2000或2250或2500或2750或3000或3200cP。在一種實(shí)施方式中，該粘度可從1.0變化到3200cP。在一種實(shí)施方式中，該粘度可從250變化到2500cP。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本文所述的制劑是易于處理的，諸如當(dāng)澆注制劑(澆潑透皮遞送)時(shí)，或當(dāng)以點(diǎn)涂的形式遞送時(shí)。更低的粘度和低剪切速率意味著在制造期間更少的能量輸入且需要更少的力來(lái)給予該制劑以及對(duì)所需劑量更準(zhǔn)確的測(cè)量的更容易的混合。必須施加大量的能量，以便混合該制劑或者澆潑/點(diǎn)涂給藥可能是不理想的，因?yàn)槌艘言黾拥膭趧?dòng)力或能源成本，混合可能不是如所期望的那樣完全。特別是在低能量輸入時(shí)更低的粘度可能是有用的。
上述制劑可以進(jìn)一步包括按重量計(jì)0.25或0.5或0.75或1.0或1.25或1.5％的至少一種表面活性劑和/或潤(rùn)濕劑。該表面活性劑/潤(rùn)濕劑可以以按重量計(jì)0.25至1.5％的濃度存在。在一種實(shí)施方式中，該表面活性劑/潤(rùn)濕劑可以以按重量計(jì)0.25至1.0％的濃度存在?？赡苁褂玫谋砻婊钚詣?潤(rùn)濕劑的實(shí)例包括吐溫80和/或EO/PO嵌段共聚物。
在第二方面，提供了一種獸藥制劑，其在溶液中包含治療有效量的以下活性物質(zhì)：
(i)至少一種大環(huán)內(nèi)酯驅(qū)蟲(chóng)化合物；以及
(ii)左旋咪唑；
其中該活性物質(zhì)在包含二甲基亞砜(DMSO)的溶劑體系中一起溶解。
在第三方面，提供了一種以溶液形式的穩(wěn)定的獸藥制劑，其包括：
(a)按重量計(jì)0.5至1％的至少一種大環(huán)內(nèi)酯；
(b)以左旋咪唑堿的重量計(jì)算的10-20％的左旋咪唑；以及
(c)50-80％的二甲基亞砜。
如上所述，上述制劑還在懸浮液中包括至少一種苯并咪唑類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥。
下面的制劑的實(shí)例特別適于局部/經(jīng)皮給藥。這是因?yàn)樗鼈兓蛘呤且环N低粘度溶液或者是具有足夠的透皮滲透以至于能夠穿過(guò)真皮層的懸浮液。在一種實(shí)施方式中，上述制劑可以以用于對(duì)動(dòng)物的皮膚和毛皮或毛發(fā)給藥的澆潑或點(diǎn)涂產(chǎn)品出售。盡管以上所述，所描述的制劑也可口服或腸胃外給藥，并且關(guān)于局部應(yīng)用的上面的描述不應(yīng)視為是限制性的。
該活性化合物的上述劑量率是廣泛地基于每千克動(dòng)物的活重的施用率。該目的是治療正如本文所定義的動(dòng)物，是指：預(yù)防寄生蟲(chóng)生長(zhǎng)、減少寄生蟲(chóng)數(shù)、殺寄生蟲(chóng)、殺增殖的寄生蟲(chóng)幼蟲(chóng)、降低增殖的寄生蟲(chóng)幼蟲(chóng)的數(shù)量以及它們的組合。正如應(yīng)當(dāng)理解的，該劑量率可能取決于許多因素(諸如動(dòng)物物種、動(dòng)物代謝，諸如現(xiàn)有寄生蟲(chóng)飽和(loading)與預(yù)防相比的特定動(dòng)物因素等)而變化。鑒于潛在劑量的上述廣泛變化，所包括的活性物質(zhì)的上述濃度不應(yīng)視為是限制性的，并且可使用其他速率或劑量。
在第四方面，提供了一種通過(guò)給予基本上如上所述的制劑來(lái)治療在需要其的非人類(lèi)動(dòng)物中的內(nèi)部的和/或外部的寄生蟲(chóng)的方法。
在第五方面，提供了基本上如上所述的制劑在制備用于治療在需要其的動(dòng)物中的內(nèi)部的和/或外部的寄生蟲(chóng)的藥物中的使用。
在第六方面，提供了基本上如上所述的制劑，用于治療在需要其的動(dòng)物中的內(nèi)部的和/或外部的寄生蟲(chóng)。
該制劑可能是具有驅(qū)蟲(chóng)活性的所針對(duì)的寄生蟲(chóng)包括內(nèi)生寄生蟲(chóng)和外生寄生蟲(chóng)。在一種實(shí)施方式中，所治療的寄生蟲(chóng)可包括：Haemonconchus屬、奧斯特線蟲(chóng)屬、毛圓屬、Coopera屬、細(xì)頸線蟲(chóng)屬、夏伯特屬(Chabertia spp.)、食道口屬、鞭蟲(chóng)屬、圓線蟲(chóng)屬、仰口屬、發(fā)情期屬、反芻獸網(wǎng)尾線蟲(chóng)(Dictycaulus spp.)、片吸蟲(chóng)屬和Monezia屬。
該動(dòng)物可是非人類(lèi)動(dòng)物。該動(dòng)物可能是牛、羊、鹿、豬、犬科動(dòng)物屬或貓科動(dòng)物屬。該動(dòng)物可能是奶牛、食用牛、小牛、綿羊或羔羊。但是此列表不應(yīng)被視為限制性的，因?yàn)樵撝苿┛赡軐?duì)各種動(dòng)物有效。
無(wú)論給藥途徑如何，一旦給藥，該劑量的動(dòng)力學(xué)與具有該動(dòng)物的血流中的驅(qū)蟲(chóng)濃度的初始尖峰(持續(xù)高達(dá)24小時(shí)，隨后伴隨著時(shí)間溶度逐漸降低)的口服灌藥制劑的動(dòng)力學(xué)可能是相等的。據(jù)預(yù)計(jì)，所有痕量的該驅(qū)蟲(chóng)藥將在給藥后的最多兩周內(nèi)消失。
上述制劑及其方法和用途提供了許多優(yōu)點(diǎn)，包括在一種溶液(或懸浮液)中遞送兩種或更多種驅(qū)蟲(chóng)活性物質(zhì)的能力，同時(shí)當(dāng)存儲(chǔ)過(guò)一段時(shí)間還保持了制劑穩(wěn)定性。具有不同活性的不同驅(qū)蟲(chóng)藥的一次性遞送允許了幾類(lèi)寄生蟲(chóng)將被靶向?？墒褂米笮溥驂A或者鹽。對(duì)其他試劑(諸如穩(wěn)定劑、緩沖劑和表面活性劑)的需要也被最小化或完全避免。此外，該制劑的粘度保持在仍然可容易地通過(guò)諸如噴霧槍的傳統(tǒng)設(shè)備來(lái)給藥的水平，但并不低至如果局部施用而從動(dòng)物流掉。
上述實(shí)施方式也可被廣泛地描述為特點(diǎn)在于本申請(qǐng)的說(shuō)明書(shū)單獨(dú)地或共同地提及的或顯示出的部分、元素和特征，以及任何兩種或更多種以上所述部分、元素或特征的任意或所有組合。
此外，當(dāng)在本文中提及具有本發(fā)明所涉及領(lǐng)域中公知的等同物的特定整體時(shí)，這種公知的等同物被認(rèn)為在本文中并入作為單獨(dú)闡述。
實(shí)施例
上述的制劑、方法和用途現(xiàn)在通過(guò)參考具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明。
實(shí)施例1
描述了實(shí)施例制劑用作澆潑透皮產(chǎn)品。
實(shí)施例2
完成了一個(gè)實(shí)驗(yàn)以證實(shí)該制劑的穩(wěn)定性。
兩個(gè)樣品被制備，并且當(dāng)經(jīng)受長(zhǎng)時(shí)間的高濕度條件和高溫時(shí)被測(cè)試以證實(shí)該制劑的穩(wěn)定性。
代表性的樣品為上述實(shí)施例1中的制劑1(樣品1)，并且作為基準(zhǔn)制劑，使用一種更傳統(tǒng)的溶劑(其中使用了相同的成分，除了DMSO被2-吡咯烷酮替代)制備了第二個(gè)比較樣品(樣品2)。
樣品在54℃、50％的濕度下存儲(chǔ)14天。正如可理解的，這表示非常有挑戰(zhàn)性的條件，并且是加速老化的明確代表。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，樣品1沒(méi)有經(jīng)歷顯著的降解。該制劑保持為溶液，并且兩種活性成分(阿維菌素和左旋咪唑)的濃度基于初始活性成分濃度所計(jì)算對(duì)于阿維菌素僅降低了0.25％且對(duì)于左旋咪唑降低了1％。這是在可允許的標(biāo)簽變化內(nèi)，并且療效的明顯差異將不會(huì)由這種變化而預(yù)期。相比之下，樣品2是更不穩(wěn)定的，伴隨著基于初始濃度所計(jì)算的左旋咪唑的濃度降低了3.5％，這一點(diǎn)是更難以接受的。對(duì)于樣品2阿維菌素沒(méi)有顯示出顯著的變化，僅降低了初始濃度的0.24％。
基于上述比較，含有DMSO的上面所描述的制劑是穩(wěn)定的，并且至少對(duì)于左旋咪唑是穩(wěn)定的，所描述的制劑也可提供優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的制劑的優(yōu)越的穩(wěn)定性。
已經(jīng)僅通過(guò)實(shí)施例的方式描述了該制劑、方法和用途的方面，并且應(yīng)該理解的是，在不脫離本文權(quán)利要求的范圍的情況下可對(duì)其進(jìn)行修改和增加。