本發(fā)明涉及一種醫(yī)用超聲耦合劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：目前，醫(yī)學(xué)超聲診療上普遍使用超聲耦合劑作為媒介，用于加強(qiáng)超聲探頭和人體皮膚之間的耦合以及隔絕超聲探頭和被檢查部位皮膚之間的空氣，使聲波傳導(dǎo)過程中降低衰減，以獲取準(zhǔn)確的檢查結(jié)果。因此，超聲診療圖像的清晰度和分辨力，除了與設(shè)備相關(guān)，還與超聲耦合劑的質(zhì)量密切相關(guān)。超聲診療中，由于超聲探頭與受檢者身體皮膚或腔道粘膜進(jìn)行接觸，連續(xù)超聲診療時(shí)超聲探頭頻繁接觸不同患者，存在醫(yī)源性交叉感染的潛在危險(xiǎn)?！夺t(yī)院超聲探頭及市售耦合劑產(chǎn)品》(中國消毒學(xué)雜志，2012,29(4)，209-291)中公開了沈芃等人抽檢多種市售耦合劑產(chǎn)品，細(xì)菌總數(shù)超標(biāo)率為40％，其中一種耦合劑檢出綠膿桿菌?，F(xiàn)有的耦合劑很多配方中僅僅通過加入殺菌劑實(shí)現(xiàn)超聲耦合劑殺菌的作用，殺菌劑與其他組分匹配不佳，不但殺菌效果不理想，甚至殺菌劑的加入會(huì)影響整個(gè)超聲耦合劑的性能，例如CN101658680B中公開了一種超聲耦合劑，該超聲耦合劑使用碘、碘化鉀、碘酸鉀、過氧化氫作為殺菌成分，強(qiáng)氧化性殺菌劑的加入會(huì)引起皮膚的過敏甚至皮膚灼傷，以及影響超聲耦合劑制劑的穩(wěn)定性。CN103007305B、CN105327369A等在其公開的超聲耦合劑中均使用“三氯生”(二氯苯氧氯酚)作為殺菌劑添加至超聲耦合劑中，而三氯生具有肝腎毒性、致癌性，美國、歐盟以及我國均對(duì)三氯生的使用作出了限制。超聲探頭作為精密部件，一般處理方法對(duì)超聲探頭會(huì)有損傷，醫(yī)院普遍采用不做消毒處理。現(xiàn)有的大量使用的醫(yī)用超聲耦合劑一般大都不具備消毒殺菌功能，導(dǎo)致超聲探頭達(dá)不到消毒水平。特別地，當(dāng)超聲探頭與有創(chuàng)傷的皮膚或者腔道粘膜進(jìn)行接觸時(shí)，超聲探頭本身的消毒處理變得尤為重要，如何開發(fā)一種適合有創(chuàng)傷的皮膚或腔道粘膜并且能夠促進(jìn)創(chuàng)傷的接觸面愈合用的超聲耦合劑顯得尤為重要。鑒于醫(yī)學(xué)超聲設(shè)備的優(yōu)異的診療效果以及其廣泛的應(yīng)用，本領(lǐng)域亟需開發(fā)一種具有強(qiáng)殺菌作用和能夠促進(jìn)創(chuàng)傷的接觸面愈合的超聲耦合劑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的超聲耦合劑殺菌性能不佳以及不適用于有創(chuàng)傷的接觸面的缺陷，提供一種具有強(qiáng)殺菌作用和能夠促進(jìn)創(chuàng)傷的接觸面愈合的超聲耦合劑及其制備方法。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，將瓜爾膠在碘化鈉存在下與2-氯乙基三甲基硅烷、二乙胺進(jìn)行反應(yīng)能夠得到改性瓜爾膠，改性瓜爾膠為有機(jī)硅和季銨鹽改性的產(chǎn)物，與聚乙二醇、丙三醇、L-天門冬氨酸以及水配合能夠強(qiáng)殺菌以及促進(jìn)創(chuàng)傷的接觸面愈合。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種醫(yī)用超聲耦合劑，其中，該醫(yī)用超聲耦合劑由以下成分組成：改性瓜爾膠、聚乙二醇、丙三醇、L-天門冬氨酸以及余量的水；所述改性瓜爾膠為瓜爾膠在碘化鈉存在下與2-氯乙基三甲基硅烷、二乙胺反應(yīng)得到。優(yōu)選地，該醫(yī)用超聲耦合劑重量組成百分比為：改性瓜爾膠1～12％聚乙二醇2～8％丙三醇3～10％L-天門冬氨酸0.1～2％以及余量的水。進(jìn)一步優(yōu)選地，該醫(yī)用超聲耦合劑重量組成百分比為：改性瓜爾膠3～8％聚乙二醇2～5％丙三醇5～10％L-天門冬氨酸0.3～1％以及余量的水。在本發(fā)明中，所述改性瓜爾膠的制備方法包括：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將瓜爾膠、碘化鈉、氯甲基三甲基硅烷、二乙胺加入到反應(yīng)瓶中，40～60℃反應(yīng)10～15小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮，正己烷重結(jié)晶得到改性瓜爾膠。在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，在改性瓜爾膠的制備方法中，瓜爾膠、碘化鈉、氯甲基三甲基硅烷、二乙胺的用量重量比為1:0.35～0.45:0.4～0.5：0.2～0.3。進(jìn)一步優(yōu)選地，瓜爾膠、碘化鈉、氯甲基三甲基硅烷、二乙胺的用量重量比為1:0.45:0.4:0.2。在本發(fā)明的制備方法制備的改性瓜爾膠配制成超聲耦合劑效果更佳。本發(fā)明還提供一種上述的醫(yī)用超聲耦合劑的制備方法，該制備方法包括：1)將聚乙二醇、丙三醇以及水混合，加熱至75～85℃，保溫10分鐘；2)將L-天門冬氨酸、改性瓜爾膠依次加入步驟1)的熱的混合溶液中，趁熱過濾；3)將步驟2)過濾得到的濾液冷卻至室溫，超聲處理5～10min，得到醫(yī)用超聲耦合劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的超聲耦合劑除了達(dá)到Y(jié)Y0299-2008標(biāo)準(zhǔn)要求外，優(yōu)點(diǎn)還表現(xiàn)在：本發(fā)明的超聲耦合劑不需要額外加入殺菌劑，避免了現(xiàn)有殺菌劑對(duì)超聲耦合劑穩(wěn)定性等的影響；本發(fā)明的超聲耦合劑對(duì)作用部位不刺激；本發(fā)明的超聲耦合劑應(yīng)用范圍更廣，可以用于有創(chuàng)傷的皮膚、有創(chuàng)傷的粘膜等，并且同時(shí)具有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的作用；本發(fā)明的超聲耦合劑在探頭和皮膚之間形成良好浸潤(rùn)，涂覆后不干化，能夠保持粘性，探頭沿檢測(cè)部位順暢滑移，并且呈水溶性，易清洗。本發(fā)明的超聲耦合劑制備工藝簡(jiǎn)單，特別適合大規(guī)模生產(chǎn)。具體實(shí)施方式以下結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。試驗(yàn)所用原料均為商購得到。在本發(fā)明中，所有統(tǒng)計(jì)均在SPSS19.0軟件中進(jìn)行，其中，計(jì)量資料用成組t檢驗(yàn)，等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)。制備例1在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將100g瓜爾膠、45g碘化鈉、40g氯甲基三甲基硅烷、20g二乙胺加入到反應(yīng)瓶中，50℃反應(yīng)13小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮，正己烷重結(jié)晶得到105g改性瓜爾膠G1。制備例2在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將100g瓜爾膠、35g碘化鈉、45g氯甲基三甲基硅烷、20g二乙胺加入到反應(yīng)瓶中，40℃反應(yīng)10小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮，正己烷重結(jié)晶得到98g改性瓜爾膠G2。制備例3在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將100g瓜爾膠、40g碘化鈉、50g氯甲基三甲基硅烷、30g二乙胺加入到反應(yīng)瓶中，60℃反應(yīng)10小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮，正己烷重結(jié)晶得到112g改性瓜爾膠G3。實(shí)施例1一種超聲耦合劑，其制備方法如下：1)將5g聚乙二醇、8g丙三醇以及81g水混合，加熱至80℃，保溫10分鐘；2)將1gL-天門冬氨酸、5g改性瓜爾膠(制備例1G1)依次加入步驟1)的熱的混合溶液中，趁熱過濾；3)將步驟2)過濾得到的濾液冷卻至室溫，超聲處理10min，得到無色透明凝膠狀醫(yī)用超聲耦合劑S1。實(shí)施例2一種超聲耦合劑，其制備方法如下：1)將2g聚乙二醇、10g丙三醇以及79.7g水混合，加熱至80℃，保溫10分鐘；2)將0.3gL-天門冬氨酸、8g改性瓜爾膠(制備例1G1)依次加入步驟1)的熱的混合溶液中，趁熱過濾；3)將步驟2)過濾得到的濾液冷卻至室溫，超聲處理10min，得到無色透明凝膠狀醫(yī)用超聲耦合劑S2。實(shí)施例3一種超聲耦合劑，其制備方法如下：1)將3g聚乙二醇、5g丙三醇以及81g水混合，加熱至75℃，保溫10分鐘；2)將0.5gL-天門冬氨酸、3g改性瓜爾膠(制備例2G2)依次加入步驟1)的熱的混合溶液中，趁熱過濾；3)將步驟2)過濾得到的濾液冷卻至室溫，超聲處理5min，得到無色透明凝膠狀醫(yī)用超聲耦合劑S3。實(shí)施例4一種超聲耦合劑，其制備方法如下：1)將2g聚乙二醇、10g丙三醇以及86.9g水混合，加熱至85℃，保溫10分鐘；2)將0.1gL-天門冬氨酸、1g改性瓜爾膠依次加入步驟1)的熱的混合溶液中，趁熱過濾；3)將步驟2)過濾得到的濾液冷卻至室溫，超聲處理10min，得到無色透明凝膠狀醫(yī)用超聲耦合劑S4。實(shí)施例5一種超聲耦合劑，其制備方法如下：1)將3g聚乙二醇、3g丙三醇以及83.9g水混合，加熱至80℃，保溫10分鐘；2)將0.1gL-天門冬氨酸、10g改性瓜爾膠依次加入步驟1)的熱的混合溶液中，趁熱過濾；3)將步驟2)過濾得到的濾液冷卻至室溫，超聲處理5min，得到無色透明凝膠狀醫(yī)用超聲耦合劑S5。對(duì)比例1如實(shí)施例1所述的超聲耦合劑，所不同的是，制備方法中，使用相同的重量的瓜爾膠替代改性瓜爾膠，得到超聲耦合劑DS1。對(duì)比例2如實(shí)施例1所述的超聲耦合劑，所不同的是，制備方法中，不使用L-天門冬氨酸，得到超聲耦合劑DS2。測(cè)試?yán)?、超聲耦合劑性能測(cè)試對(duì)超聲耦合劑S1-S5以及DS1、DS2進(jìn)行了性能測(cè)試，具體結(jié)果如表1所示。表1性能指標(biāo)S1S2S3S4S5DS1DS2聲速(35℃)(m/s)1590158015901560154015601560聲特性阻抗(35℃)(106Pa·s/m)1.581.561.581.541.551.631.56聲衰減系數(shù)斜率(35℃)dB/(cm·MHz)0.0210.0230.0200.0200.0320.0580.023粘度(35℃)Pa·s23282622303424pH值6.97.16.86.57.56.16.8聲速按照GB/T15261的方法在35℃和4.0MHz下測(cè)量，樣品長(zhǎng)度為6cm；粘度按照《中華人民共和國藥典二部》2010年版附錄VIG“粘度測(cè)定法”旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)法在25℃進(jìn)行測(cè)定；pH值按照《中華人民共和國藥典二部》2010年版附錄VIH“pH值測(cè)定法”進(jìn)行測(cè)定；聲衰減按照GB/T15261中的方法在35℃和4.0MHz下用雙樣品法測(cè)定，并用水中聲衰減進(jìn)行修正，兩樣品長(zhǎng)度之差大于5cm。二、超聲耦合劑皮膚刺激性試驗(yàn)1、皮膚刺激試驗(yàn)試驗(yàn)方法：取56只健康家兔(2.0±0.2Kg，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供)，雌雄各半，按照性別隨機(jī)將家兔分成14組(每組雌雄各半，7組完整皮膚組、7組創(chuàng)傷皮膚組)，將家兔脊柱兩側(cè)的毛發(fā)剃除(單側(cè)剃毛面積約40cm2)，并均勻涂抹10％硫化鈉脫除剩余毛茬，觀察脫毛皮膚均無損傷，進(jìn)行造模。對(duì)創(chuàng)傷皮膚組，用滅菌的16號(hào)針頭在去毛皮膚上劃出約2cm的#4個(gè)，以不傷真皮、有輕微滲血為宜。試驗(yàn)采用自身對(duì)照，左側(cè)不處理做空白對(duì)照，7組完整皮膚組和7組創(chuàng)傷皮膚組中的家兔右側(cè)去毛區(qū)域分別涂抹S1、S2、S3、S4、S5、DS1、DS2，24小時(shí)后使用蒸餾水清洗，分別于清洗后1h、24h、48h、72h肉眼觀察涂抹部位皮膚，并記錄出現(xiàn)紅斑和水腫的情況。皮膚刺激反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如表2。表2皮膚刺激強(qiáng)度評(píng)價(jià)按照分值為：0～0.5為無刺激性；0.5～2.0為輕微刺激性；2.0～6.0為中度刺激性；6.0～8.0為強(qiáng)刺激性。皮膚刺激具體試驗(yàn)結(jié)果如表3所示。表3從上表可以看出本發(fā)明的超聲耦合劑(特別是實(shí)施例1-3中的超聲耦合劑)無論對(duì)完整皮膚還是對(duì)創(chuàng)傷皮膚都無刺激性。另外，根據(jù)上述紅斑及水腫情況，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的超聲耦合劑對(duì)完整皮膚以及創(chuàng)傷皮膚都無致敏性。三、超聲耦合劑殺菌效果測(cè)試將S1-S5以及DS1、DS2涂于超聲探頭，2分鐘后進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果如表4所示。表4殺菌性能按照GB/T15979-2002附錄C中C.3的規(guī)定進(jìn)行。從上表可以看出，本發(fā)明的超聲耦合劑對(duì)于各種常見細(xì)菌都具有超強(qiáng)的殺菌能力，從而保障了超聲探頭在頻繁使用過程中不會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生醫(yī)源性感染。四，超聲耦合劑的促凝血和促皮膚愈合測(cè)試1、將S1-S5以及DS1、DS2各1g分別加入到試管中，取家兔耳動(dòng)脈血，迅速注入試管，每試管1ml，加完后立即搖勻，計(jì)時(shí)。另外設(shè)置1空白對(duì)照試管，不加任何超聲耦合劑。每組平行四次試驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表5。表5開始凝血時(shí)間/s血液完全凝固時(shí)間/sS1345±38458±53S2356±44462±47S3363±41454±60S4393±38504±52S5397±49521±65DS1397±62547±36DS2410±53571±45空白對(duì)照448±41586±472、取32只健康家兔(1.8±0.5Kg，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供)，雌雄各半，按照性別隨機(jī)將家兔分成8組(每組雌雄各半)，將乙醚吸入麻醉，脫去被部毛，生理鹽水洗凈，干燥后用2％碘酊、75％酒精先后消毒，切除直徑為0.5cm的圓形全層皮膚。其中7組分別外敷S1-S5以及DS1、DS2，剩余一組不做處理，作為空白對(duì)照組。常規(guī)飼養(yǎng)，觀察傷口愈合情況，并記錄，具體結(jié)果如表6所示。表6涂抹物家兔數(shù)量/只平均結(jié)痂時(shí)間/h平均脫痂時(shí)間/hS1420142S2422150S3421145S4428185S5430190DS1442200DS2445216空白對(duì)照450262結(jié)痂時(shí)間為試管底部出現(xiàn)纖維蛋白絲的時(shí)間。從表5、表6可以看出，本發(fā)明的超聲耦合劑還具有促進(jìn)血液凝固以及傷口愈合的效果。綜上，本發(fā)明提供了一種超聲耦合劑，該超聲耦合劑具有強(qiáng)殺菌作用和能夠促進(jìn)創(chuàng)傷的接觸面愈合的超聲耦合劑。當(dāng)前第1頁1 2 3