本發(fā)明涉及用于可植入在人體內(nèi)的骨粘固劑(bonecement)的包含三元混合物的組合物，所述骨粘固劑例如生物醫(yī)學(xué)骨粘固劑，其可以在外科手術(shù)中用作骨黏合劑以用于固定關(guān)節(jié)假體并且一般用作合成材料，用作骨填料、用作用于制造間隔物裝置的材料，可用于在關(guān)節(jié)假體的兩個修正階段進行處理，等等；并且涉及用這樣的組合物獲得的骨粘固劑。

本發(fā)明還涉及用于制備包含上述三元混合物的骨粘固劑的方法，以及包含這樣的混合物并且能夠允許外科醫(yī)生改變由此獲得的骨粘固劑之黏度的試劑盒。

現(xiàn)有技術(shù)

基于聚合物的骨粘固劑已經(jīng)使用了很長時間。骨粘固劑的主要用途之一一般是將關(guān)節(jié)假體或植入物固定到患者的骨組織?；蛘?，骨粘固劑多用于制造用于在假體的修正階段期間維持關(guān)節(jié)間隙的間隔物裝置的全部或部分，或者用于涂覆假體或插入物的部分。

此外，骨粘固劑通常還在受損或骨質(zhì)疏松骨的兩種情況中用作骨填料，或者還用于填充椎骨。

骨粘固劑的常規(guī)化學(xué)組成基本上如下：粉體組分和液體組分。粉體組分包含一種或更多種聚合物，主要由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯或者其均聚物或共聚物(例如pmma，聚甲基丙烯酸甲酯)組成。此外，粉體組分可以包含在x射線下可見的粉狀不透射線劑(例如硫酸鋇或二氧化鋯)和自由基引發(fā)劑(通常包含bpo或過氧化苯甲酰)。

作為替代，液體組分通常包含例如甲基丙烯酸甲酯(mma)單體的反應(yīng)性有機液體。

可以存在激活劑或輔激活劑(通常為nndt或n-n二甲基-對甲苯胺)或者穩(wěn)定劑，例如氫醌及其衍生物。

這些組分的聚合反應(yīng)使得引發(fā)劑和輔激活劑反應(yīng)，形成攻擊單體之化學(xué)鍵的自由基，促進聚合物鏈的延伸。同時，單體使聚合物的一部分溶解或增溶，這最初導(dǎo)致混合物的黏度增加并且引起粉體和液體組分之間密切連接。

隨著時間的推移，通常為幾分鐘到半小時，混合物發(fā)生完全聚合。

由于基礎(chǔ)塑料樹脂對x射線是透明的，因此必須通過添加合適的生物相容性無機物質(zhì)來將骨粘固劑制成不透明的。元素對x輻射的不透明度與其原子量基本上成比例地增加。一般而言，尤其是對于重元素，其毒性也增加。碳酸鹽形式的鉍、硫酸鹽形式的鋇和氧化物形式的鋯曾經(jīng)并且目前在醫(yī)學(xué)上在元素和結(jié)合形式中通常用作碘型的對比元素。

使用例如鹽或氧化物的化合物，不透射線元素僅構(gòu)成添加劑的一部分。例如，硫酸鋇的金屬僅為58％，余量為基本上對x輻射透明的材料。

在已知的骨粘固劑中，這樣的不透射線劑材料通常由按重量計等于干聚合物的約10％至30％的量的硫酸鋇或氧化鋯的添加物組成。

同一申請人的專利申請ep1409032描述了用于矯形用途的不透射線的丙烯酸類骨粘固劑，其包含固相和液相，所述固相由包含由聚甲基丙烯酸甲酯制備的聚合物、自由基聚合引發(fā)劑和一種或更多種對x射線不透明的物質(zhì)的混合物組成，所述液相基本上由至少一種單體、一種加速劑和一種穩(wěn)定劑的混合物組成。

發(fā)明目的

本發(fā)明的一個目的是改進現(xiàn)有技術(shù)。

本發(fā)明的另一個目的是提供用于骨粘固劑的三元混合物，并且特別地提供具有高機械抗力特性的不透射線丙烯酸類骨粘固劑。

本發(fā)明的另一個目的是提供用于骨粘固劑的三元混合物，并且特別地提供具有可變黏度特性的不透射線丙烯酸類骨粘固劑。

本發(fā)明的另一個目的是提供制備包含制備簡單的三元混合物的不透射線丙烯酸類骨粘固劑的方法。

根據(jù)本發(fā)明的一個方面，根據(jù)權(quán)利要求1提供了不透射線的丙烯酸類骨粘固劑或用于骨粘固劑的三元混合物。

根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，根據(jù)權(quán)利要求14提供了用于制備不透射線丙烯酸類骨粘固劑或用于骨粘固劑的三元混合物的方法。

根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，根據(jù)權(quán)利要求25提供了包含上述三元混合物和另外組分的試劑盒，其具有允許外科醫(yī)生依據(jù)患者的需求來改變所得骨粘固劑的黏度的優(yōu)勢。

從屬權(quán)利要求涉及本發(fā)明的一些有利實施方案。

具體實施方式

本發(fā)明涉及用于骨粘固劑的三元混合物，并且特別是用于外科手術(shù)或矯形用途的不透射線丙烯酸類骨粘固劑。

這樣的骨粘固劑包含固相和液相，其中固相至少部分地溶解于液相中。

骨粘固劑的固相包含由以下組成形成或具有以下組成的三元混合物：三種丙烯酸類聚合物，例如聚甲基丙烯酸甲酯(或pmma)均聚物、甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯(或mma-苯乙烯)共聚物和甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸甲酯(或mma-ma)共聚物。

這些聚合物全部都可溶于包含丙烯酸類單體的液相。

這樣的單體用作根據(jù)本發(fā)明骨粘固劑的固相或者特別是上述三元混合物的溶劑。

液相包含丙烯酸類單體。

在本發(fā)明的一個方案中，液相包含mma(甲基丙烯酸甲酯)單體。

在另一個方案中，液相包含不同丙烯酸類單體的混合物。

根據(jù)一個實例，液相可以包含mma(甲基丙烯酸甲酯)和/或bma(甲基丙烯酸丁酯)和/或ema(甲基丙烯酸乙酯)。

例如，在本發(fā)明的一個方案中，液相基本上包含50％的mma、25％的bma和25％的ema(按重量計的液相的總重量)。

在本發(fā)明的另一個方案中，液相的丙烯酸類組分基本上包含50％的mma、25％的bma和25％的ema(按重量計的丙烯酸類組分的總重量)。

這樣的化合物為類似于mma但具有不同親水性和聚合率的丙烯酸類單體，并且在一些方面，其可優(yōu)選為單獨mma。

在本發(fā)明的另一個方案中，液體可以不包含mma但僅包含bma和/或ema和/或另外的丙烯酸類單體。

當(dāng)存在mma、bma和ema時，其可以以可變的重量比存在，其中每種組分為基于液相或丙烯酸類組分的總重量的1％至98％而變化，認為另外兩種單體基本上基于認為總量基本上等于100％而變化。

例如，在以式98∶1∶1的mma∶bma∶ema比例存在的情況下，有98％mma，1％bma和1％ema。

或者，在以式1∶1∶98的mma∶bma∶ema比例存在的情況下，有1％mma、1％bam和98％ema。

還如，式50∶45∶5意指有50％mma、45％bma和5％ema，等等。

當(dāng)然，本文中例示的單體的三單元組是使用可用的丙烯酸類單體分子的多種可能組合之一。為了用于根據(jù)本發(fā)明的骨粘固劑或組合物，這樣的分子必須是丙烯酸類單體。丙烯酸類單體可以通過例如由過氧化物促發(fā)的自由基反應(yīng)而聚合。

聚合物在單體中的溶解度為總計的，但溶解速率可變。溶解速率取決于多個參數(shù)，例如聚合物的分子量(molecularweight，mw)。mw越高，溶解速率越慢。例如，與具有mw200的聚合物相比，具有mw400的聚合物以超過兩倍的時間溶解。影響溶解速率的另一個參數(shù)為聚合物粒子尺寸：其越細小，其越早地溶解和增黏環(huán)境。關(guān)于共聚物，除mw和粒子尺寸之外，溶解速率還取決于兩種單體之間的相對比例。例如，具有6∶94比例的ma-mma共聚物(即包含6份的丙烯酸甲酯和94份的甲基丙烯酸甲酯)相較于相同但兩種單體之間的比例不同的共聚物(即例如42∶58)具有約三分之一的溶解度。ma-mma共聚物可以具有6∶94至42∶58的比例。

在本發(fā)明的另一個方案中，ma-mma共聚物可以在ma和mma之間具有任意相對比例。

當(dāng)然，溶解速率對誘發(fā)凝膠效應(yīng)的速度極其重要，凝膠效應(yīng)即在聚合前的階段，在該階段中骨粘固劑物料仍然是冷的但非常黏稠，具有例如橡皮泥的稠度，在該階段中操作是可能的并且非常舒適。由于易于操作，可以容易地將粘固劑放置在骨腔(甚至是最閉塞的骨腔)中，并且沒有碎片和滲漏物分散于組織中而帶來損害的風(fēng)險。

換句話說，通過適當(dāng)?shù)剡x擇聚合物和共聚物的mw，并且通過適當(dāng)?shù)剡x擇具有合適相對比例的單體對或其組分的共聚物，使用根據(jù)本發(fā)明的三元混合物，可以獲得從將粉體與液體組合開始在不到一分鐘內(nèi)產(chǎn)生可以操作并且立即應(yīng)用的高黏性凝結(jié)物的粘固劑，以及獲得保持高流動性并且因此可用注射器注射數(shù)小時但不受影響的粘固劑。

此方面的調(diào)節(jié)程度隨著所采用不同聚合物的數(shù)量增加而增加，并且根據(jù)本發(fā)明的三元混合物實現(xiàn)了最佳折衷方案。

特別地，pmma均聚物、mma-苯乙烯共聚物和mma-ma共聚物為固體粉末形式，并且因此構(gòu)成所討論骨粘固劑的固相。

在本發(fā)明的一個方案中，骨粘固劑的固相僅包含上述三元混合物的三種聚合物，即pmma均聚物、mma-苯乙烯共聚物和mma-ma共聚物作為聚合物或丙烯酸類組分。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，所討論的粘固劑在聚合之前僅包含以下丙烯酸類化合物：mma單體(在液相中)，pmma均聚物、mma-苯乙烯共聚物和mma-ma共聚物(在粉末固相中)。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，所討論的粘固劑在聚合之前僅包含以下丙烯酸類化合物：上述單體的混合物(在液相中)，pmma均聚物、mma-苯乙烯共聚物和mma-ma共聚物(在粉末固相中)。

所討論骨粘固劑的固相還包含催化劑或自由基聚合引發(fā)劑。

催化劑或聚合引發(fā)劑可以包含過氧化苯甲?；蚱渌线m的物質(zhì)，例如過氧化甲基乙基酮或其他被證明用于人的催化劑。

催化劑或聚合引發(fā)劑以按重量計基于固相的總重量的0.2至0.6％、或高至4％的濃度存在。

所討論骨粘固劑的固相還可以包含至少一種不透射線物質(zhì)。

在本發(fā)明的一個方案中，所討論骨粘固劑的固相還可以包含至少一種著色物質(zhì)。

至少一種不透射線物質(zhì)可以包含金屬形式的鋇和/或鎢和/或鉭鹽、其化合物、或其混合物，例如硫酸鋇和/或氧化鉍和/或氧化鋯。金屬鋇是有毒的，并且因此僅使用硫酸鋇，因為其不可溶并且因此是無毒的。相反，氯化鋇是可溶性的，并且因此是致命的。

此外，構(gòu)成至少一種不透射線物質(zhì)的粒子可以涂覆有由與所討論骨粘固劑相容的聚合物制成的涂層，所述聚合物例如基于pmma的丙烯酸類聚合物。

具有這樣的涂層的優(yōu)點之一是提高至少一種不透射線物質(zhì)在所討論骨粘固劑的固相中的混合物或分散體的均質(zhì)性或者提高其在液相中的溶解度的事實。

或者，構(gòu)成至少一種不透射線物質(zhì)的粒子可以未經(jīng)涂覆。

至少一種不透射線物質(zhì)以按重量計基于固相的總重量的約5至60％或約20至40％的濃度存在；該比例取決于不透射線劑的類型。

固體形式的至少一種不透射線性物質(zhì)以大于納米尺寸的粒子形式存在。納米粒子由于其可能具有毒性而不被使用。例如，硫酸鋇非常細小(約1微米的尺寸)，但是其沒有毒性風(fēng)險。然而，這些粒子聚集并形成尺寸從幾微米至數(shù)百不等的“聚簇”，并且因此難以確定其最終尺寸。

在本發(fā)明的一個方案中，非常有用的不透射線物質(zhì)是?；牧蛩徜^，其包含尺寸為約200微米至約500微米的顆粒。顆粒通過其截面提供較好的不透射線性。此外，顆粒在混合物中流動并且不會引起給藥問題。在本發(fā)明的另一個方案中，作為固體形式的替代或補充，至少一種不透射線物質(zhì)為液體形式。在這種情況下，液體形式的至少一種不透射線物質(zhì)可以包含碘衍生物，例如已知名稱為iomeron的碘衍生物。

除mma單體或丙烯酸類單體混合物之外，液相基本上還由加速劑和至少一種穩(wěn)定劑組成。

mma單體或丙烯酸類單體混合物的濃度等于按重量計基于液相的總重量的約80至99.9％。

在本發(fā)明的一個方案中，加速劑可以包含n，n，二甲基對甲苯胺，加速劑以等于按重量計基于液相的總重量的0.4至3％的濃度存在。

在本發(fā)明的一個方案中，穩(wěn)定劑是基于液相的總重量的濃度為1至80ppm或10至150ppm的氫醌或甲基-氫醌。

根據(jù)本發(fā)明的骨粘固劑可以與一般地機械性能并且特別是疲勞強度的改進劑混合。特別有利的是引入尺寸為0.02至1微米的層狀或節(jié)段半微結(jié)構(gòu)形式的“石墨烯”。由于假設(shè)的有毒風(fēng)險，有意地避免使用石墨烯的納米粒子(納米粒子遷移到組織和體液中并且可以見于淋巴結(jié)中)。

石墨烯是由碳原子的單原子層組成的材料(即，其厚度等于單原子的尺寸但具有多個表面)。石墨烯具有金剛石的機械強度和塑料的柔性。

根據(jù)本發(fā)明的骨粘固劑是多孔的并且允許可能包含在其中的藥用或藥物物質(zhì)釋放。

在本發(fā)明的一個方案中，這種多孔性由相互連通的孔組成。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，多孔性由不相互連通的孔組成；這取決于例如其他和任何添加的輔助物質(zhì)。例如，如果添加水，則獲得相互連通的多孔性。另一方面，如果添加具有高蒸氣壓的有機溶劑(例如乙醚或戊烷)，則獲得不相互連通的多孔性。

在本發(fā)明的一個方案中，孔在聚合的骨粘固劑體積中占據(jù)0.05％至60％的體積。

因此，所討論的骨粘固劑包含一種或更多種藥用或藥物物質(zhì)，例如至少一種抗生素或促進有問題骨的愈合的物質(zhì)、或藥理學(xué)活性物質(zhì)。至少一種藥用或藥物物質(zhì)可以包含在所討論骨粘固劑的固相中：在這種情況下，至少一種藥用或藥物物質(zhì)為粉末形式。

或者，至少一種藥用或藥物物質(zhì)可以包含在所討論骨粘固劑的液相中：在這種情況下，至少一種藥用或藥物物質(zhì)可以為至少一種以下形式：

-分散在溶劑中的細小固體，或者

-溶解在合適溶劑中的固體，其與液相形成乳劑(例如mma)，

-與第二液體混合的液體，其中這兩種液體是不混溶的并且在攪拌下產(chǎn)生流體乳劑，或者

-液體溶液的形式。

在另一個方案中，至少一種藥用或藥物物質(zhì)可以包含在所討論骨粘固劑的固相和液相二者中：在這種情況下，至少一種藥用或藥物物質(zhì)為固體粉末形式和上述液體形式之一兩種皆有。

在這種情況下，固體形式的至少一種藥用或藥物物質(zhì)可以與液體形式的那些不同。

根據(jù)本發(fā)明的一個實例，藥用或藥物物質(zhì)包含至少一種抗生素，例如至少一種有機抗生素或慶大霉素和/或萬古霉素和/或克林霉素。

在這種情況下，骨粘固劑包含數(shù)種類型的藥用或藥物物質(zhì)。然而，通過將固體形式的不同物質(zhì)或液體形式的不同物質(zhì)混合在一起也存在這種可能性，只要不同物質(zhì)不彼此中和即可。

至少一種藥用或藥物物質(zhì)以基于所討論骨粘固劑的固相的總重量的高至60％或基于其液相的總重量的高至60％的濃度存在。

如果例如在本發(fā)明的一個方案中，藥用物質(zhì)為tcp或ha羥基磷灰石，還可以以基于固相的重量的按重量計60％添加這些物質(zhì)，即60gtcp和40g聚合物混合物。

在本發(fā)明的一個方案中，液相由80％的mma單體(或單體混合物)、1％的nndt加速劑和19％的水組成。

在本發(fā)明的一個方案中，根據(jù)本發(fā)明的三元混合物對應(yīng)于按重量計基于固相的總重量的約40％至95％、或約45％至95％、或約50％至95％、或者按重量計基于固相的總重量的59％至80％。

在三元混合物的此百分比內(nèi)，pmma均聚物、mma-苯乙烯共聚物和mma-ma共聚物以以下比例存在：80∶10∶10或高至10∶10∶80的所有中間值。

此外，在本發(fā)明的一個方案中，固相和液相以以下比例混合：2∶1。

在本發(fā)明的一個方案中，pmma均聚物以基于固相或三元混合物的總重量的等于60％的濃度存在。

本發(fā)明的一個方案中，mma-苯乙烯共聚物以基于固相或三元混合物的總重量的等于30％的濃度存在。

在本發(fā)明的一個方案中，mma-ma共聚物以基于固相或三元混合物的總重量的等于10％的濃度存在。

在本發(fā)明的一個方案中，pmma均聚物以基于三元混合物的總重量的等于60％的濃度存在，mma-苯乙烯共聚物以基于三元混合物的總重量的等于30％的濃度存在，并且mma-ma共聚物以基于三元混合物的總重量的等于10％的濃度存在。

關(guān)于構(gòu)成所討論骨粘固劑之固相的粉末的粒子尺寸，三元混合物如下：pmma均聚物的粒子尺寸為0.1至300微米，和/或mma-苯乙烯共聚物的粒子尺寸為0.1至300微米，和/或mma-ma共聚物的粒子尺寸為0.1至300微米。

根據(jù)本發(fā)明的骨粘固劑允許構(gòu)成固相的多種組分均勻地混合在一起。以此方式，當(dāng)將固相與液體組合時，導(dǎo)致開始聚合并且骨粘固劑硬化，獲得所得骨粘固劑的多種組分在體積或質(zhì)量方面盡可能均質(zhì)的分散體。

這樣的均質(zhì)分散體涉及至少一種藥用或藥物物質(zhì)和至少一種不透射線物質(zhì)。以此方式，所得骨粘固劑的特性可以在骨粘固劑本身的所有方面都是相當(dāng)?shù)摹?/p>

根據(jù)本發(fā)明的骨粘固劑根據(jù)其所用于的目的可以例如通過刮刀或其他適合于使用的方式注射或施用到目的部位。在本發(fā)明的另一個方案中，根據(jù)本發(fā)明的骨粘固劑可以以可固化的流體形式與特定的模具一起使用，以用于產(chǎn)生間隔物或假體裝置或者一般還用于產(chǎn)生骨替代物。

這樣的模塑發(fā)生在人體外部，因此這是所謂的體外模塑。

以可注射形式，根據(jù)本發(fā)明的骨粘固劑能夠可以在椎體成形術(shù)中用于填充受損的椎體。

根據(jù)本發(fā)明的組合物可以用作骨黏合劑，例如在外科手術(shù)中用于固定假體，或者一般用作合成材料。

根據(jù)本發(fā)明的骨粘固劑的另一特征在于其黏度可變和/或可調(diào)節(jié)的事實。

以此方式，根據(jù)本發(fā)明的骨粘固劑可以對外科醫(yī)生的具體需求做出最佳響應(yīng)，這取決于患者的外科手術(shù)和解剖需求可能需要其具有更大或更小黏度的骨粘固劑。

這種可變和/或可調(diào)節(jié)的黏度取決于所討論骨粘固劑的特定組合物或者特別是取決于構(gòu)成固相的三元混合物。

在本發(fā)明的一個方案中，可變和/或可調(diào)節(jié)黏度可由于根據(jù)本發(fā)明骨粘固劑的組合物中存在增黏度聚合物或添加劑而增加。

當(dāng)存在這樣的增黏度聚合物或添加劑時，根據(jù)與構(gòu)成所討論骨粘固劑的固相或者特別是其三元混合物的聚合物相比的較慢或較復(fù)雜或者可替選地較快動力學(xué)，其可溶于包含mma單體或丙烯酸類單體混合物的液相中。

因此，在存在這樣的增黏度聚合物或添加劑的情況下，與不存在其的骨粘固劑相比，根據(jù)本發(fā)明的骨粘固劑更具黏性；以此方式，對于可注射的骨粘固劑，降低了例如在椎骨水平泄露或損失粘固劑的風(fēng)險。同時，增加粘固劑的黏度縮短了操作時間窗，使得等待較少的時間即獲得骨粘固劑本身的硬化或粘固劑本身的稠化(以及由此粘固劑的可加工性)。

或者，對于相同的組合物，用于改變根據(jù)本發(fā)明骨粘固劑的黏度的另一方法為將構(gòu)成其固相的粒子制成與上述尺寸相比甚至更小。這種尺寸減小可以例如通過研磨固相以根據(jù)需求獲得最大直徑不大于30微米或不大于50微米的粒子而產(chǎn)生。

以此方式，更細小的粒子更加容易地被包含單體的液相溶解，并且所得骨粘固劑或混合物快速地變得非常黏稠，幾乎是固體。

以此方式，也就是說，能夠調(diào)節(jié)根據(jù)本發(fā)明的組合物的黏度的情況下，外科醫(yī)生對于相同組合物具有了更具流動性的骨粘固劑，其可以更加容易或迅速地到達人體內(nèi)的任何位點或者可以更加容易或迅速地填充任何外科手術(shù)部位。

例如，在本發(fā)明的一個方案中，在混合多種組分后4分鐘測量的黏度為200至300pa＊s。為了減小黏度并且使該值減小到低于200pa＊s，骨粘固劑會非常具流動性并且能夠到達甚至明顯不容易接近的部位，在這種情況下，骨粘固劑可能容易泄露或損失。

從外科醫(yī)生的角度來看，增加粘固劑混合物的黏度的可能性可能是非常令人感興趣的。因此，給予醫(yī)生按照需求增加黏度的機會是本發(fā)明的一個非常有用的特征。

在本發(fā)明的一個方案中，增黏度聚合物或添加物包含上述三元混合物的至少一種組分。在這種情況下，增黏度聚合物或添加劑的粒子尺寸可以小于三元混合物的組分的粒子尺寸。

為了加速所得凝結(jié)物的稠化(由此與在不存在增黏度聚合物或添加劑的情況下相比獲得更大的溶解速率)，根據(jù)需求，這些化合物的粒子尺寸可以為0.1至300微米、或0.5微米至200微米、或0.5微米至50微米。

在另一個方案中，增黏度聚合物或添加劑可以與上述三元混合物的組分不同。例如，其可以為具有非常高或瞬時溶解速率的、能夠立刻使混合物變得非常黏稠的聚合物。在這種情況下，存在降低所得粘固劑的機械特性的風(fēng)險。根據(jù)另一個實例，其為高分子量共聚物。在本發(fā)明的一個方案中，這種聚合物或添加劑為使用最具可溶性的聚合物來配制和/或還被研磨或者具有小尺寸粒子，以增強其增黏劑能力。

根據(jù)本發(fā)明的另一個方案，至少一種增黏度聚合物或添加劑可以包含水或鹽水溶液或適合目的的另一種溶劑。

例如，諸如水或水溶液的添加劑與根據(jù)本發(fā)明粘固劑的液體組分中存在的溶劑或單體不混溶，并且同時能夠極大地加速聚合物混合物的增黏反應(yīng)。

因此，增黏度聚合物或添加劑可以如此是由于其化學(xué)性質(zhì)和/或由于構(gòu)成其的粒子的小尺寸。

減小至少一種增黏度聚合物或添加劑的粒子尺寸的示例性方法為：粒子微粉化或研磨粒子或其他能夠減小粒子尺寸的技術(shù)，或者低溫研磨或乳化，等等。

乳化如下發(fā)生：將增黏度聚合物或添加劑混合在合適的溶劑中，產(chǎn)生一種由其獲得乳劑的“乳”。

例如，本發(fā)明提供了試劑盒，其中除上述固相粉末(通常以粘固劑粉末的40g袋劑存在)之外，還任選地存在另外量的增黏度聚合物或添加劑粉末(例如，第二5g袋劑)。

反之，通過例如使用上述增黏添加劑或聚合物將黏度增加至高于300pa＊s，可以例如用刮刀經(jīng)手工施加根據(jù)本發(fā)明的骨粘固劑，在此需要避免泄露或損失的風(fēng)險或者在此外科醫(yī)生認為用這樣的凝結(jié)物操作是合適的。

這些黏度值應(yīng)被解釋為證明根據(jù)本發(fā)明組合物的作用機理的舉例說明性且一般性的值?？梢愿鶕?jù)具體的解剖或外科手術(shù)需求或者根據(jù)患者的需求確定其他黏度值。

根據(jù)本發(fā)明的骨粘固劑基本上通過根據(jù)以下步驟來制備：提供如上限定的固相和液相，將固相與液相混合使得液相完全濕潤固相。

在將固相與液相混合的步驟期間，形成固相的一部分的三元混合物開始溶解到至少部分地構(gòu)成液相的單體中。

制備方法可以提供以下另外的步驟：研磨構(gòu)成固相的粒子或者以其他方式減小其尺寸以減小構(gòu)成固相的粒子的尺寸，或者添加另外的增黏度聚合物或添加劑。

根據(jù)本發(fā)明的一個方案，研磨粒子或減小粒子尺寸的步驟發(fā)生在將固相與液相混合之前。

根據(jù)本發(fā)明的另一個方案，添加另外的增黏度聚合物或添加劑的步驟發(fā)生在將固相與液相混合的步驟之前或其之后。

在本發(fā)明的另一個方案中，研磨粒子或減小粒子尺寸的步驟和添加另外的增黏度聚合物或添加劑的步驟二者都存在。

一旦固相已經(jīng)與液相混合，開始聚合和使所得骨粘固劑硬化的步驟。

聚合和硬化的步驟可以基于構(gòu)成骨粘固劑的最終組分(例如，不管是否存在另外的增黏度聚合物)和/或其尺寸而根據(jù)不同時間發(fā)生。

影響聚合和硬化時機并且因此影響其中外科醫(yī)生可以操作所得骨粘固劑的時間窗之長度的上述黏度值被認為是在室溫下計算。

最后，外科醫(yī)生可以根據(jù)其具體需求通過選擇所討論骨粘固劑的固相組分粒子的期望尺寸或者決定添加增黏度聚合物來決定改變或調(diào)節(jié)所得骨粘固劑黏度。

例如，如果外科醫(yī)生具有的骨粘固劑的黏度不能滿足其需要粘固劑并且需要使骨粘固劑更加黏稠，則其可以根據(jù)至少兩種方法操作。

第一種方法為通過添加至少一種粘固劑可溶性增黏度聚合物或添加劑，其可能地還具有平均尺寸為0.1微米至300微米的粒子，其立即溶解并且使粘固劑的流動性變小。

根據(jù)第二種方法，外科醫(yī)生可以添加與第一種方法相比可溶性較低但是平均粒子尺寸為0.1或0.5至50微米的增黏度聚合物或添加劑：同樣地，在這種情況下，增黏度聚合物迅速地溶解并且使凝結(jié)物的流動性變小。

因此可以看出，根據(jù)本發(fā)明的骨粘固劑或構(gòu)成其的三元混合物解決了上文提及的已知丙烯酸類粘固劑的缺點。同時，根據(jù)本發(fā)明的骨粘固劑是生物相容性的，由于存在至少一種不透射線物質(zhì)而對x射線可見，由于其三元混合物的特定組成而具有良好的疲勞強度機械特性，并且同時通過迅速實施的裝置允許外科醫(yī)生根據(jù)具體的外科手術(shù)、施用和/或解剖需要改變或調(diào)節(jié)其黏度。

實際上，如提到的，對于根據(jù)本發(fā)明的組合物，可以對三元混合物的組分的特征(即，其粒子尺寸、分子量或每種共聚物的不同組分之間的比例，等等)進行選擇以調(diào)節(jié)所得骨粘固劑的黏度或者選擇最適于外科手術(shù)需要的黏度(即獲得黏度更大或更小的骨粘固劑)。

此外，這樣的黏度可以通過添加增黏度聚合物或添加劑來調(diào)節(jié)(例如增加)，所述增黏度聚合物或添加劑由于其特定特性而可以改變通過組合根據(jù)本發(fā)明組合物的固相和液相所產(chǎn)生之混合物的黏度。

可以對由此設(shè)想的本發(fā)明做出數(shù)種改變和變化，其所有都落在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。

特別地，在不脫離所附權(quán)利要求書的保護范圍的情況下，針對本發(fā)明一個方案描述的特征還可以與其他方案組合。