本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種穩(wěn)定的前列地爾乳劑注射液。
背景技術(shù)：
：前列地爾即前列腺素e1，目前前列地爾已廣泛地應(yīng)用到臨床中，如治療動(dòng)脈閉塞性疾病、冠心病、心絞痛、心力衰竭、周圍血管性疾病等心血管疾病，治療急性腦梗塞、腦梗死、防止蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管痙攣等腦血管疾病，呼吸系統(tǒng)疾病，肝炎等消化系統(tǒng)疾病，腎功能不全等腎功能疾病，糖尿病以及勃起功能障礙。臨床上前列地爾乳劑注射液入壺后大約5—6min時(shí)，手部穿刺部位沿血管走向出現(xiàn)l0—15cm發(fā)紅的現(xiàn)象，部分患者訴疼痛及瘙癢，另外前列地爾靜脈給藥后在體內(nèi)的生物穩(wěn)定性差，為維持有效血藥濃度，須大劑量持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間靜脈給藥，導(dǎo)致對(duì)局部血管刺激過大，造成靜脈炎的副作用。前列地爾在體內(nèi)經(jīng)15羥-前列腺素脫氫酶的作用下，首先形成15-酮-前列地爾，而后在一系列酶的作用下形成代謝終產(chǎn)物，其中15羥-前列腺素脫氫酶廣泛存在于肺、肝、腎和脂肪等組織中，肺臟是主要的代謝場(chǎng)所，因而前列地爾經(jīng)肺循環(huán)后，給藥量60％～90％因被代謝而失去藥理活性，因此極大的影響了前列地爾臨床效價(jià)。為解決前列地爾傳統(tǒng)制劑靜脈制劑存在的問題，現(xiàn)已開發(fā)并應(yīng)用于臨床的前列地爾注射乳液，該制劑有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)靶向性和高效性注射乳液易聚集于血管炎癥部位，可使病變處的藥物濃度達(dá)到傳統(tǒng)制劑的10～20倍，從而降低全身毒副作用；(2)減少藥物的代謝失活前列地爾注射乳液將藥物分子溶解、分散于乳劑的內(nèi)油相與油水界面，可在一定程度上避免藥物分子與肺部酶的直接接觸，進(jìn)而降低其在肺部的代謝失活。前列地爾除了易被體內(nèi)15羥-前列腺素脫氫酶的代謝，另外前列地爾的化學(xué)性質(zhì)也不穩(wěn)定，由于前列地爾的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-羥基酮，在酸、堿條件下易脫水生成前列腺素a1，并在堿性條件下繼續(xù)發(fā)生重排發(fā)應(yīng)生成前列腺素b1而失去藥理活性。而目前的注射乳液大多采用熱壓滅菌法，在121℃高熱高壓下處理后，前列地爾易被降解，降解率有時(shí)超過30％，而且在熱壓滅菌中，由于受熱也容易導(dǎo)致乳滴破裂或者合并的現(xiàn)象，進(jìn)而使前列地爾從乳滴中泄露。且現(xiàn)有市售前列地爾注射乳液通常需要再0～5℃的環(huán)境下進(jìn)行保存和運(yùn)輸，有效期也僅有1年。目前前列地爾的制劑涉及到脂質(zhì)體、注射乳劑、微球、膠束、凝膠、鼻粉、凍干制劑以及外用乳劑等各種劑型。脂質(zhì)體劑型方面，通常將藥物包裹于形成的脂質(zhì)雙層膜中，制備成可供注射的前列腺素e1脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，如美國(guó)專利us94/12579報(bào)道的前列地爾的普通脂質(zhì)體制劑，cn1739525所公開的采用加入聚乙二醇衍生化磷脂所制的長(zhǎng)循環(huán)前列地爾納米給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以延長(zhǎng)脂質(zhì)體在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，但包封效果較差。cn101108188也公開了采用加入聚乙二醇衍生化磷脂所制的長(zhǎng)循環(huán)前列地爾納米脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，并加大磷脂用量和膽固醇，提高了包封率，但并未說明其穩(wěn)定性情況。微球制劑，主要是采用高分子聚合物為載體如聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、聚乙二醇與聚乳酸共聚物、聚乙二醇與乙交酯丙交酯共聚物再與磷脂類物質(zhì)共同包載前列地爾，如cn101088493，但是該類制劑不易達(dá)到相應(yīng)的有效血藥濃度，且體內(nèi)可降解的聚合物所要求的技術(shù)、成本都較高。膠束制劑，是指雙親性分子在水溶液中濃度超過臨界膠團(tuán)濃度時(shí)(cmc)，能夠自發(fā)聚合形成膠束，膠束不同于脂質(zhì)體，不具有雙分子層，其結(jié)構(gòu)為疏水部分向內(nèi)，形成疏水核，親水部分向外形成親水表面。如cn101278913公開了一種靜脈注射用具有高的包封率和低的初始釋放度的前列腺素e1膠束制劑，其含有治療有效量的前列腺素e1、peg衍生化磷脂、氫化磷脂、以及藥學(xué)上可接受的輔劑如注射用水，cn101439037也公開了一種前列地爾脂質(zhì)復(fù)合物及其注射用膠束組合物，該前列地爾脂質(zhì)復(fù)合物及其注射用膠束組合物由治療量的前列地爾、磷脂、膽固醇硫酸鹽或/和類似膽固醇衍生物、附加劑與注射用水組成。但是膠束制劑的藥物包載量相對(duì)較少，不利于前列地爾的臨床給藥。乳劑包括乳劑注射液以及乳劑凍干制劑是目前前列地爾臨床主流制劑，也是相關(guān)技術(shù)研究最多的一種制劑,通常由油相植物油類，乳化劑磷脂、膽固醇類，助乳化劑泊絡(luò)沙姆、油酸等，水相制備而成。如cn101496787a公開了一種荷電性的前列腺素e1脂微球注射液及其制備方法，藥用輔料包括5－20份重量的注射用油、0.2－5份重量的乳化劑、0－5份重量的助乳化劑、0.5－3份重量的等滲調(diào)節(jié)劑、適量的抗氧劑、適量的ph調(diào)節(jié)劑和適量的注射用水，臨床應(yīng)用時(shí)可以與10-20ml的葡萄糖、氯化鈉或無菌無熱源質(zhì)量可控的脂肪乳注射液配伍使用，配伍后各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，無明顯差異，生理相容性好。可以將85％以上的藥物包裹于油相和油/水界面膜相中，游離在水相中的藥物不到15％，提高了其制劑的穩(wěn)定性。粒徑范圍為50～500nm，平均粒度100～200nm。cn101664390公開了一種前列地爾脂微球的制備方法，由前列地爾，注射用油，乳化劑，穩(wěn)定劑，等張劑，和注射用水制成。通過將藥物和磷脂先溶解到適宜溶劑中，除去溶劑后再加入油相中，所制得的產(chǎn)品包封率有明顯的提高，藥物包封率在97％以上，游離在水中的前列地爾不到5％，并且減少了降解產(chǎn)物的生成。cn103655485公開了一種前列地爾脂微球制劑及其制備方法，由前列地爾和/或其鹽、注射用油、乳化劑、助乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬絡(luò)合劑、抗氧化劑、ph值調(diào)節(jié)劑和注射用水制成，包封率在93％以上，熱壓滅菌前列地爾降解率在6.8％-8.5％之間，高溫的降解率在50％左右。cn101091890公開了一種復(fù)合型乳化劑及用其制備的乳劑，該復(fù)合乳化劑可以由兩種或者三種或者三種以上的乳化劑進(jìn)行組合，其各成分在乳化劑中的濃度分別：0％～5％卵磷脂w/v、0％～5％泊洛沙姆w/v，0％～5％solutolhs15w/v，0％～5％維生素e聚乙二醇琥珀酸酯w/v，0％～5％的dspe-pegw/v，其中peg分子量為1000～10000。具有抗熱與凍融穩(wěn)定性，平均粒徑在50-100nm之間。cn101332182公開了一種供靜脈輸液用的含前列地爾乳劑，它包含：前列地爾、注射用油5、乳化劑、穩(wěn)定劑、等張劑、抗氧劑、ph調(diào)節(jié)劑適量、注射用水，注射用油選自大豆油、橄欖油、魚油、棕櫚油、芝麻油、茶油中的一種或兩種以上混合物，所述的乳化劑選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆中的一種或兩種以上混合物；所述的穩(wěn)定劑選自油酸、油酸鈉、膽酸中的一種或兩種以上混合物；所述的等張劑選自甘油。在60-80℃溫度段制得的乳劑，乳粒粒徑大小均勻，乳劑穩(wěn)定性高。cn101474150公開了一種穩(wěn)定的前列地爾注射乳液，它含有前列地爾為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的注射用油、乳化劑、注射用甘油、注射用水經(jīng)乳化技術(shù)制備而成。所述的乳化劑中含泊洛沙姆1883g～30g和注射用卵磷脂1g～6g，與現(xiàn)有前列地爾注射乳液相比，可顯著增強(qiáng)前列地爾的熱穩(wěn)定性，延長(zhǎng)前列地爾注射乳液的有效期，同時(shí)可顯著減少前列地爾在肺部的降解。cn101829054公開了一種注射用前列地爾亞微乳，由前列地爾，注射用油，乳化劑，穩(wěn)定劑，凍干保護(hù)劑制成。所制備的注射用前列地爾亞微乳粒徑均一穩(wěn)定，降解產(chǎn)物降至10％，有效期延長(zhǎng)至24個(gè)月。所述亞微乳凍干前和復(fù)溶后溶液ph值為6.0～7.5，亞微乳的平均粒徑范圍為120～280nm。cn101843594公開了一種注射用前列地爾凍干乳劑，該凍干乳劑采用環(huán)糊精類物質(zhì)和多糖類物質(zhì)作為凍干保護(hù)劑，制得一種穩(wěn)定性較高的注射用前列地爾凍干乳劑，還包括油性溶劑、乳化劑、助乳化劑、凍干保護(hù)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、ph調(diào)節(jié)劑，按冷凍干燥前或復(fù)溶后，降低了注射用前列地爾凍干乳劑中游離pge1的水平，從而進(jìn)一步減少前列地爾的降解。cn102038639公開了一種前列地爾注射制劑，注射劑包含前列地爾，大豆油，磷脂，甘油，油酸。初乳調(diào)節(jié)ph值5.4-6.0，在50mpa過納米機(jī)5次，制得粒徑均一、平均粒徑在100nm-280nm的脂質(zhì)微球。隨著ph值的降低，藥物的包封率逐漸升高，但是zeta電位絕對(duì)值降低，不利于制劑穩(wěn)定。將ph值范圍定為5.4-6.0，確保藥物包封率在90％以上，并且保持了合適的zeta電位值，增加乳劑的穩(wěn)定性。cn102178650a公開了一種前列地爾注射液，其處方組成如下：(a)主藥前列地爾其濃度范圍是5μg～15μg/ml；(b)油相為大豆油，其濃度范圍分別為10.0～12.0％；(c)乳化劑選用大豆磷脂和泊洛沙姆188，其濃度范圍分別為1.0～1.8％和0.02％～0.2％；(d)ph調(diào)節(jié)劑枸櫞酸，其濃度范圍是5mm至50mm，ph的范圍是5.0至6.0；(e)滲透壓調(diào)節(jié)劑甘油，其濃度范圍分別為2.0～2.5％；其余為注射用水。熱壓滅菌后前列地爾降解率在11％-12％之間。cn103599066公開了一種前列地爾注射液及其制備方法，由如下配比的原料制備而成：每1000ml注射液中，含有前列地爾5mg、大豆油90～110g、磷脂15～20g、油酸2～3g、等滲劑22.1-25g、適量ph調(diào)節(jié)劑，ph調(diào)至5.0～6.0為準(zhǔn)；存放12月后含量、包封率均在90％以上，有關(guān)物質(zhì)均低于0.5％。cn103610640公開了一種注射用前列地爾中長(zhǎng)鏈脂肪乳劑，由0.01～0.1重量份的前列地爾、10～100重量份的長(zhǎng)鏈甘油三酯、10～100重量份的中鏈甘油三酯、1～20重量份的磷脂、0.01～1重量份的油酸、5～20重量份的丙三醇和300～2500重量份的注射用水組成。通過將中鏈甘油三酯和長(zhǎng)鏈甘油三脂有效結(jié)合，得到的前列地爾中長(zhǎng)鏈脂肪乳劑包封率較高，且明顯減少了前列地爾注射液的血管刺激性，其粒徑為50～200nm，在ph值5.0～8.0的范圍內(nèi)具有較好的穩(wěn)定性，同時(shí)采用高效液相色譜法測(cè)得前列地爾的降解產(chǎn)物前列腺素a1和前列腺素b1的含量均在1％以下。cn105287376公開了前列地爾注射液，其包括前列地爾、注射用油、親油型乳化劑、注射用等張劑和穩(wěn)定劑，親油型乳化劑選自司盤類物質(zhì)(如司盤60、司盤80等)、卵磷脂、大豆磷脂和瓊脂中的一種或多種，其中所述前列地爾注射液含有平均粒徑在100-300nm之間且d90在150-350nm之間的前列地爾顆粒，所述前列地爾注射液在2-8℃放置12個(gè)月之后的粒徑變化小于等于10％。cn1872072公開了前列地爾納米乳注射劑及其制備方法，該注射劑包括：(1)注射用油；(2)親水型乳化劑；(3)親油型乳化劑；(4)等張劑；(5)穩(wěn)定劑。親水型乳化劑優(yōu)選為泊洛沙姆188、聚乙二醇-維生素e琥珀酸酯；親油型乳化劑優(yōu)選為卵磷脂、大豆磷脂。cn102764240公開了一種前列地爾凍干微乳，按重量百分比計(jì)算其包括：前列地爾0.001％-0.1％，油脂1.0％-10.0％，乳化劑1.0％-20.0％，助乳化劑1.0％-20.0％，穩(wěn)定劑0.3％-1.6％，凍干保護(hù)劑50.0％-90.0％，和ph調(diào)節(jié)劑0.005‰-5.0‰。，因而，該凍干pge1-me制劑在4℃和25℃條件下放置三個(gè)月后，其外觀、粒徑、復(fù)溶、ph及含量幾乎無變化，其中主要的原因是該凍干制劑為固體制劑，不存在乳液的液體制劑存在的各種不穩(wěn)定問題，滅菌也未采用加熱滅菌。cn103301076也公開了類似的凍干乳劑。cn103961356公開了注射用前列地爾凍干組合物及其制備方法，其組分按重量份數(shù)比為：前列地爾0.001-0.05份；乳化劑：聚乙二醇羥基硬脂酸酯、聚乙二醇羥基硬脂酸酯與磷脂的混合物1-50份；中鏈甘油三酸酯1-50份；其它可藥用輔料10-200份。該前列地爾凍干固體制劑顯示可陰涼處儲(chǔ)存2年，pga1含量低于10％；凍干前后粒徑變化小，復(fù)溶后外觀透明或微帶乳光，可檢查可見異物，平均粒徑在10-100nm之間，且不含大于1μm的乳滴。cn106176600公開了一種前列地爾凍干微乳劑，其原料組合物包括0.1～10mg/100ml的前列地爾、0.5～20g/100ml的油、0.5～30g/100ml的乳化劑、0.5～2g/100ml的助乳化劑、5～40mg/100ml的穩(wěn)定劑、5～20g/100ml的凍干保護(hù)劑。所述乳化劑為聚乙二醇十二羥基脂肪酸酯，或者為聚乙二醇十二羥基脂肪酸酯與蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、聚乙二醇化卵磷脂和氫化卵磷脂中的一種或幾種組成的復(fù)合乳化劑。us2008234376公開了前列腺素e1的乳化組成物，其包括前列腺素e1，高純度磷脂及可增進(jìn)pge1的穩(wěn)定性的非提供質(zhì)子的界面活性劑。在乳化組成物中使用非提供質(zhì)子的界面活性劑代替油酸作為輔助乳化劑，該非提供質(zhì)子的界面活性劑的濃度為該乳化組成物中油基劑的至少約1.6％(w/w)，此使得該乳化組成物中的pge1的穩(wěn)定性改良。另外，歐美國(guó)家的前列腺素e1乳劑主要用于外用治療男性勃起功能障礙，us2002045665公開了前列腺素組合物和治療男性勃起功能障礙的方法，該組合物包括血管活性前列腺素，滲透增強(qiáng)劑，剪切變稀的多糖，親脂性化合物，以及酸性緩沖體系。日本制藥企業(yè)對(duì)前列地爾的給藥進(jìn)一步發(fā)展成乳劑注射液，如jp5890599公開了含有前列腺素e1的穩(wěn)定的脂肪乳劑，在1ml的脂肪乳劑中含有5μg具有前列腺素e1活性的化合物、100mg精制大豆油、18mg高度精制蛋黃卵磷脂、2.4mg油酸以及22.1mg濃甘油。jp5193870公開了前列腺素脂肪乳劑及其制造方法、以及其穩(wěn)定化方法及乳化劑，含有前列腺素作為有效成分，并且含有含磷脂酰膽堿pc及磷脂酰甘油pg的磷脂，該磷脂中的pc和pg之比即pc:pg為85:15～99.7:0.3，由于有效成分的穩(wěn)定性及乳化穩(wěn)定性優(yōu)異，因此可以是實(shí)質(zhì)上不含游離的高級(jí)脂肪酸或其鹽。由于磷脂中含有pe雖然使乳化穩(wěn)定性升高，但是pge1的消減增大。jp2012214430公開了含有前列腺素的脂肪乳劑，脂肪乳劑是ph為4.5-6.0并且包含前列腺素、油成分、卵磷脂、水溶性酸或其鹽和水的脂肪乳劑，其中所述卵磷脂的量為所述油成分的質(zhì)量的0.15倍，所述水溶性酸具有可解離基團(tuán)且pka為4.0-6.0，水溶性酸為檸檬酸。有利于提高前列腺素的穩(wěn)定性、乳劑的穩(wěn)定性。雖然目前前列地爾的注射乳劑在一定程度上了提高了藥物以及乳劑的穩(wěn)定性，但是仍存在不少問題，上述專利技術(shù)中注射油雖然提到采用植物油，但也都采用大豆油，而大豆油存在自動(dòng)氧化的因素如光、熱、氧氣、金屬離子，以及體系中所采用的乳化劑、ph調(diào)節(jié)劑等都會(huì)對(duì)大豆油的穩(wěn)定產(chǎn)生復(fù)雜影響，而大豆油作為注射乳劑的主要成分，這些不利影響也將直接影響注射劑的穩(wěn)定性以及潛在不良副作用；另外，目前的乳化劑也都主要采用卵磷脂或者卵磷脂和其它助乳化復(fù)合，但是從jp5193870來看，不同的磷脂對(duì)藥物和乳化劑的穩(wěn)定性存在不同的影響，卵磷脂在酸性條件下也易水解，可能造成乳滴的磷脂膜的破裂使得油滴泄漏,同時(shí)目前的研究認(rèn)為前列地爾乳劑中的前列地爾大部分分布于乳劑的界面相，僅少量分布于油相和水相中，因而，乳滴的破裂合并，或者其它外加物質(zhì)或者受熱容易打破油水界面的平衡，比如目前對(duì)乳滴大小的分布均勻度偏差，是導(dǎo)致穩(wěn)定性的降低一個(gè)因素，如何達(dá)到更好的穩(wěn)定性、如何使乳液體系中各物質(zhì)相互兼容以及用藥的安全性仍是目前所需要解決的問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種穩(wěn)定的前列地爾乳劑注射液，具有均一而且穩(wěn)定的粒徑分布，對(duì)加熱滅菌以及在血漿中具有更加穩(wěn)定的粒徑大小和分布，減少了注射用油的降解氧化，也減少了溶血磷脂的產(chǎn)生，從而提高藥物的穩(wěn)定性和安全性，減少了藥物毒副作用。本發(fā)明解決該技術(shù)問題的技術(shù)方案是：本發(fā)明提供一種前列地爾乳劑注射液，所述注射液包括前列地爾、谷氨酸、卵磷脂、1，2-二油?；?sn-甘油-3-磷脂酸、注射用油和注射用水。所述注射液為納米乳。所述注射液不包含油酸、抗氧化劑、edta中的一種或多種，優(yōu)選不包含油酸和抗氧化劑，優(yōu)選不包含油酸和edta，優(yōu)選不包含抗氧化劑和edta。所述注射液還包含中鏈甘油三酯、甘油中一種或多種，優(yōu)選包含中鏈甘油三酯和甘油。其中谷氨酸和1，2-二油?；?sn-甘油-3-磷脂酸的重量比為1:1。所述卵磷脂選自蛋黃卵磷脂或者大豆卵磷脂，所述注射用油選自大豆油、芝麻油或者花生油中的一種或多種，優(yōu)選大豆油。所述注射液由前列地爾、谷氨酸、卵磷脂、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸、注射用油、中鏈甘油三酯、甘油和注射用水制成。每1000ml注射液中，含有前列地爾0.1-10mg、注射用油80～150g、中鏈甘油三酯10-30g、卵磷脂10～20g、1，2-二油?；?sn-甘油-3-磷脂酸0.1～3g、谷氨酸0.1～3g、甘油10-30g以及注射用水。優(yōu)選每1000ml注射液中，含有前列地爾5mg、注射用油100g、中鏈甘油三酯20g、卵磷脂15g、1，2-二油?；?sn-甘油-3-磷脂酸1g、谷氨酸1g、甘油20g，注射用水加至1000ml。所述注射液采用加熱滅菌，加熱滅菌優(yōu)選121℃滅菌10-15分鐘，優(yōu)選12分鐘。加熱滅菌后，平均粒徑在105-130nm之間，優(yōu)選110、111、112、113、114、115、116、117、118nm；粒徑的多分散指數(shù)在0.1-0.2，優(yōu)選0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16。所述注射液25℃下放置0-6個(gè)月，其過氧化值小于0.8，優(yōu)選小于0.7、0.6、0.5、0.4，進(jìn)一步優(yōu)選25℃下放置1個(gè)月過氧化值小于0.4，進(jìn)一步優(yōu)選25℃下放置2個(gè)月過氧化值小于0.4，進(jìn)一步優(yōu)選25℃下放置3個(gè)月過氧化值小于0.4，進(jìn)一步優(yōu)選25℃下放置6個(gè)月過氧化值小于0.4。所述注射液在2-8℃的恒溫恒濕環(huán)境下放置24個(gè)月，前列地爾含量在95％-99.9％之間，優(yōu)選95％，96％。本發(fā)明還進(jìn)一步提供一種前列地爾乳劑注射液的制備方法，所述方法包括如下步驟：(1)將卵磷脂、前列地爾、中鏈甘油三酯、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸加入到注射用油中，形成油相；(2)將甘油、谷氨酸加入注射用水中形成水相；(3)將油相緩慢加入水相中，形成初乳；(4)將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，高壓勻質(zhì)；(5)灌裝后、加熱滅菌。其中步驟(1)在高剪切分散乳化機(jī)下，高速剪切分散1-30分鐘，優(yōu)選10、15、20、25分鐘，形成油相；步驟(2)在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散1-20分鐘，優(yōu)選10、15、20分鐘，形成水相；步驟(3)在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散1-30分鐘，優(yōu)選10、15、20、25分鐘，形成初乳；步驟(4)中高壓均質(zhì)3次。本發(fā)明的有益效果：1、本發(fā)明的注射液為納米乳，平均粒徑在100-130納米之間，更加穩(wěn)定，具有均一而且穩(wěn)定的粒徑分布。2、在121℃滅菌后，仍具有穩(wěn)定的粒徑大小和均一分布。3、在體外血漿混合實(shí)驗(yàn)中，也仍具有穩(wěn)定的粒徑大小和均一分布。4、本發(fā)明的乳劑注射液體系減少了注射用油的氧化降解，在25℃下放置6個(gè)月過氧化值小于0.4。5、本發(fā)明的乳劑注射液體系減少了溶血磷脂的產(chǎn)生，在2-8℃下能穩(wěn)定貯存24個(gè)月，并且后無明顯溶血現(xiàn)象產(chǎn)生，對(duì)血管刺激也小。6、本發(fā)明的乳劑注射液具有較高的包封率，且包封率和藥物含量均比較穩(wěn)定，本發(fā)明的乳劑注射液體系有效控制了前列地爾的降解。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。實(shí)施例1：乳劑注射液處方按表1、2的處方，分別按處方稱取各原料，將卵磷脂、前列地爾、中鏈甘油三酯以及其它脂溶性成分如油酸、磷脂衍生物、泊洛沙姆等加入到植物油中，然后在高剪切分散乳化機(jī)下，高速剪切分散10～20分鐘，形成油相。將甘油、氨基酸以及其它水溶性物質(zhì)edta加入注射用水中，在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散10分鐘，形成水相。在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中，然后繼續(xù)高速剪切分散20分鐘，形成初乳。將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，高壓勻質(zhì)3次，灌裝，并在121℃下滅菌12分鐘。表1不同注射液處方配伍表2不同注射液處方配伍1.1乳劑粒徑以及粒徑均勻度采用ls230激光粒徑分析儀測(cè)定乳劑的粒徑及粒度分布,其原理是利用粒子被光照射時(shí)發(fā)生光散射以及光發(fā)生衍射的特征,并且光的散射強(qiáng)度和衍射強(qiáng)度與粒子大小以及光學(xué)特征有關(guān)的原理來測(cè)定粒子大小及粒度分布。表3滅菌前后粒徑以及分布情況其中多分散指數(shù)用來衡量乳劑粒徑分布的均一程度，數(shù)值越小，表示粒徑分布越均一越集中，粒徑的大小差異就越小。由上述檢測(cè)結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)，處方1-16所制備乳劑粒徑都較小，且滅菌前后平均粒徑變化不大，但是各處方的粒徑均一分布情況存在較大差別，且滅菌前后粒徑的均一分布情況也變大，與其它處方相比較，處方1的乳劑粒徑分布集中，粒徑差異小，且在加熱滅菌后，粒徑分布仍然較為集中。1.2體外血漿實(shí)驗(yàn)將0.2ml的上述處方1-14的乳劑與0.9ml人血漿在微量離心管中混合，將混合后樣品在37℃下培養(yǎng)6小時(shí)，分析培養(yǎng)前后粒徑變化。表4培養(yǎng)前后粒徑變化情況組別初始顆粒平均粒徑nm培養(yǎng)后1小時(shí)培養(yǎng)后2小時(shí)培養(yǎng)后4小時(shí)培養(yǎng)后6小時(shí)處方1118.2129.4140.5151.7162.1處方2135.1170.8197.4230.4275.9處方3132.7168.9201.3220.7287.5處方4152.1181.5210.4258.9301.4處方5123.4143.8197.6246.7304.6處方6146.8189.7267.1331.4378.1處方7158.9205.9258.4314.8365.2處方8130.4178.5240.7303.5355.7處方9127.8168.8224.7298.3351.6處方10128.3170.5218.9287.3347.2處方11132.8185.6238.4310.7375.4處方12139.7196.7248.1328.4401.5處方13150.1208.1274.6347.8411.2處方14153.4211.8296.4368.4421.41.3加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將處方1-14的樣品分別放置在溫度25℃左右條件下放置6個(gè)月，分別于實(shí)驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察包封率、pge1含量、過氧化值以及無菌情況等指標(biāo)。過氧化值測(cè)定方法：取前列地爾乳劑注射液適量,準(zhǔn)確稱量后,置于250ml碘瓶中,作為供試品,加三氯甲烷-冰醋酸(2:3,v/v)混合液30ml,振搖分散,加入碘化鉀試液0.5ml,振搖1分鐘,然后加水30ml,用0.01mol/l硫代硫酸鈉滴定液滴定,緩緩加入滴定液并充分振搖至黃色幾乎消失,加淀粉指示液5ml,繼續(xù)滴定并充分振搖至藍(lán)色消失"同時(shí)做空白試驗(yàn),空白試驗(yàn)中硫代硫酸鈉滴定液(0.01mol/l)的消耗量不得過0.1ml。供試品的過氧化值＝10(a-b)/w。式中:a表示供試品消耗硫代硫酸鈉滴定液(0.01mol/l)的體積,ml；b表示空白試驗(yàn)消耗硫代硫酸鈉滴定液(0.01mol/l)的體積,ml；w表示供試品重量,g。包封率的測(cè)定：分別取前列地爾對(duì)照品溶液20ul注入色譜儀,作為對(duì)照；另取前列地爾乳劑注射液1ml,置5ml棕色量瓶中,以水定容,搖勻。取上述溶液1ml加入超濾管(膜截留分子量50kda),于4000*g，4℃下離心超濾45min,取濾液20ul注入色譜儀,記錄峰面積,并按外標(biāo)法計(jì)算游離藥物的量(w)；另取前列地爾乳劑注射液1ml,置5ml棕色量瓶中,甲醇定容,搖勻,取20ul注入色譜儀,記錄峰面積,并按外標(biāo)法計(jì)算總藥量(w0).按下列公式計(jì)算包封率:ee％＝(1-w/w0)*100％；其中ee表示包封率。表5加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表6加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果(續(xù))實(shí)施例2處方：制備方法：分別按處方稱取各原料，將卵磷脂、前列地爾、中鏈甘油三酯、1，2-二油?；?sn-甘油-3-磷脂酸加入到大豆油中，然后在高剪切分散乳化機(jī)下，高速剪切分散15分鐘，形成油相。將甘油、谷氨酸加入注射用水中，在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散15分鐘，形成水相。在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中，然后繼續(xù)高速剪切分散20分鐘，形成初乳。將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，高壓勻質(zhì)3次，灌裝，并在121℃下滅菌15分鐘即得。實(shí)施例3處方：制備方法：分別按處方稱取各原料，將卵磷脂、前列地爾、中鏈甘油三酯、1，2-二油酰基-sn-甘油-3-磷脂酸加入到大豆油中，然后在高剪切分散乳化機(jī)下，高速剪切分散20分鐘，形成油相。將甘油、谷氨酸加入注射用水中，在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散10分鐘，形成水相。在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中，然后繼續(xù)高速剪切分散20分鐘，形成初乳。將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，高壓勻質(zhì)3次，灌裝，并在121℃下滅菌10分鐘即得。實(shí)施例4處方：制備方法：分別按處方稱取各原料，將卵磷脂、前列地爾、中鏈甘油三酯、1，2-二油?；?sn-甘油-3-磷脂酸加入到大豆油中，然后在高剪切分散乳化機(jī)下，高速剪切分散15分鐘，形成油相。將甘油、谷氨酸加入注射用水中，在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散15分鐘，形成水相。在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中，然后繼續(xù)高速剪切分散20分鐘，形成初乳。將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，高壓勻質(zhì)3次，灌裝，并在121℃下滅菌10分鐘即得。實(shí)施例5處方：制備方法：分別按處方稱取各原料，將卵磷脂、前列地爾、中鏈甘油三酯、1，2-二油?；?sn-甘油-3-磷脂酸加入到大豆油中，然后在高剪切分散乳化機(jī)下，高速剪切分散20分鐘，形成油相。將甘油、谷氨酸加入注射用水中，在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散10分鐘，形成水相。在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中，然后繼續(xù)高速剪切分散20分鐘，形成初乳。將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，高壓勻質(zhì)3次，灌裝，并在121℃下滅菌15分鐘即得。實(shí)施例6處方：制備方法：分別按處方稱取各原料，將卵磷脂、前列地爾、中鏈甘油三酯、1，2-二油?；?sn-甘油-3-磷脂酸加入到大豆油中，然后在高剪切分散乳化機(jī)下，高速剪切分散15分鐘，形成油相。將甘油、谷氨酸加入注射用水中，在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散15分鐘，形成水相。在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中，然后繼續(xù)高速剪切分散20分鐘，形成初乳。將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，高壓勻質(zhì)3次，灌裝，并在121℃下滅菌10分鐘即得。實(shí)施例7處方：制備方法：分別按處方稱取各原料，將卵磷脂、前列地爾、中鏈甘油三酯、1，2-二油?；?sn-甘油-3-磷脂酸加入到大豆油中，然后在高剪切分散乳化機(jī)下，高速剪切分散15分鐘，形成油相。將甘油、谷氨酸加入注射用水中，在高剪切分散乳化機(jī)下，剪切分散15分鐘，形成水相。在高速剪切分散下，將油相緩慢加入水相中，然后繼續(xù)高速剪切分散20分鐘，形成初乳。將初乳補(bǔ)加注射用水至全量后，高壓勻質(zhì)3次，灌裝，并在121℃下滅菌15分鐘即得。實(shí)驗(yàn)例1長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察將實(shí)施例1中的處方1所得樣品放置在2-8℃的恒溫恒濕環(huán)境下放置24個(gè)月，并分別考察其平均粒徑、含量、包封率變化情況，結(jié)果見表7。表7長(zhǎng)期穩(wěn)定性結(jié)果檢測(cè)項(xiàng)0月3月6月12月18月24月平均粒徑nm118.2121.3124.6126.9127.2128.4含量％100.499.299.199.498.697.6包封率％98.797.996.895.794.994.5以上結(jié)果表明，本發(fā)明的乳液注射劑在2-8℃的條件下能穩(wěn)定的貯存24個(gè)月。實(shí)驗(yàn)例2特殊安全性實(shí)驗(yàn)血管刺激性實(shí)驗(yàn)：取健康家兔8只分別固定于兔箱內(nèi)，隨機(jī)分成2組，每組4只家兔，左耳緣靜脈分別滴注氯化鈉注射液和本發(fā)明處方1的乳劑注射液。滴注速度2.8ml·min-1，家兔靜滴量為25ml·kg-1。每日各滴注1次，連續(xù)3d，觀察兔耳緣靜脈刺激反應(yīng)。與氯化鈉注射組比較，處方1的中4只家兔的耳緣靜脈均管壁完整，血管無明顯擴(kuò)張，管壁以及周圍無明顯炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，管壁內(nèi)未見血栓形成等病變。溶血性試驗(yàn)：將實(shí)施例1中的處方1-9在2-8℃的恒溫恒濕環(huán)境下放置24個(gè)月后分別考察其溶血性情況，由于在貯存過程，其中的磷脂成分可能進(jìn)一步降解成溶血磷脂，以及其它降解產(chǎn)物可能產(chǎn)生溶血。用0.9％氯化鈉注射液配成2％紅細(xì)胞混懸液，0.9％氯化鈉溶液作為空白對(duì)照組，蒸餾水組為陽性對(duì)照組，在37℃溫育0.5、1、2、3小時(shí)后分別觀察結(jié)果。判定結(jié)果：全部溶血：溶液澄明紅色，管底無細(xì)胞殘留；部分溶血：溶液澄明紅色或棕紅色，管底有少量紅細(xì)胞；無溶血，紅細(xì)胞全部下沉，上層液乳白色。表8長(zhǎng)期穩(wěn)定性結(jié)果可見，本發(fā)明的前列地爾乳劑注射液獲得了較好的用藥安全性。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范圍，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù)實(shí)體或方法，若是與申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。當(dāng)前第1頁12