背景技術(shù)：

1、缺氧是其中氧氣供應(yīng)不足以正常生活功能的狀況或狀態(tài)，例如其中存在低動(dòng)脈氧氣供應(yīng)。缺氧可能導(dǎo)致細(xì)胞的功能損傷和結(jié)構(gòu)組織損傷。在缺氧期間細(xì)胞防御機(jī)制的活化由hif(缺氧誘導(dǎo)因子)蛋白介導(dǎo)。在缺氧條件下，由于hifα脯氨酰羥基化作用的減少，大多數(shù)細(xì)胞中的hifα水平升高。hifα的脯氨酰羥基化由一類蛋白質(zhì)完成的，這些蛋白質(zhì)被稱為含脯氨酰羥化酶結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)(phd1、2和3)，也被稱為hif脯氨酰羥化酶(hph-3、2和1)或egln-2、1和3。phd蛋白是氧氣傳感器并且以氧氣依賴性方式調(diào)節(jié)hif的穩(wěn)定性。

2、因此，可以選擇性抑制一種phd同種型的化合物在新的靶向治療中可能特別有益。例如，phd1的抑制可能特別有利于治療骨骼肌細(xì)胞退化(美國(guó)專利7,858,593)，保護(hù)肌纖維免于缺血(aragones等人(2008)nat.genet.40:170–80)以及治療結(jié)腸炎和其他形式的炎性腸病(tambuwala等人(2010)gastroenterology?139:2093–101)。因此，本領(lǐng)域仍然需要作為phd1選擇性抑制劑的化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明特別提供了用于治療由phd1活性介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向受試者施用本文所述的化合物。在某些實(shí)施方案中，由phd1活性介導(dǎo)的疾病是缺血再灌注損傷(例如，中風(fēng)、心肌梗塞、急性腎損傷)、ibd、癌癥(例如，結(jié)直腸癌)、肝病、動(dòng)脈粥樣硬化或心血管疾病。

2、在一些實(shí)施方案中，向所述受試者施用式(i)的化合物：

3、

4、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

5、a是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基；

6、x是ch或n；

7、l是其中n是0、1或2；

8、r4a和r4b獨(dú)立地是h、任選地取代的c1–c6烷基或oh；

9、r5a和r5b獨(dú)立地是h、oh、任選地取代的c1–c6烷基、任選地取代的c1–c6烷氧基；或者

10、r5a和r5b與它們所附接的碳一起形成任選地取代的3元至5元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；

11、r1是h、oh或nh2；

12、r2是h或cn；并且

13、r3是oh或任選地取代的酯。

14、在一些實(shí)施方案中，向所述受試者施用式(ii)的化合物：

15、

16、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

17、a是任選地取代的芳基或雜芳基；

18、x是ch或n；

19、l是其中n是0、1或2；

20、r2是h或cn；

21、r4a和r4b獨(dú)立地是h、任選地取代的c1–c6烷基或oh；并且

22、r5a和r5b獨(dú)立地是h、oh、任選地取代的c1–c6烷基、任選地取代的c1–c6烷氧基，或者其中r5a和r5b與它們所附接的碳一起形成任選地取代的3元至5元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。

23、在一些實(shí)施方案中，向所述受試者施用式(iii)的化合物：

24、

25、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

26、a是任選地取代的芳基或任選地取代的雜芳基

27、x是ch或n；

28、r2是h或cn；

29、r4a和r4b獨(dú)立地是h、任選地取代的c1–c6烷基或oh；并且

30、r5a和r5b獨(dú)立地是h、oh、任選地取代的c1–c6烷基、任選地取代的c1–c6烷氧基，或者其中r5a和r5b與它們所附接的碳一起形成任選地取代的3元至5元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；

31、前提條件是r4a、r4b、r5a或r5b中的至少一者不是h。

32、在一些實(shí)施方案中，a是

33、其中

34、r6a、r6b和r6c獨(dú)立地是h、鹵基、芳基、雜芳基、ch2or12、or12、nhr12、ch2r13或so2r13；

35、r12是h、任選地被r14取代的芳基或任選地被r15取代的c1–c2烷基；

36、r13是雜環(huán)烷基；

37、r14是h、鹵基、or16或ch2ch2or16；

38、r15是任選地被鹵基取代的環(huán)烷基或芳基；并且

39、r16是任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵基取代的c1-c3烷基。

40、在一些實(shí)施方案中，r13是吡咯烷。

41、在一些實(shí)施方案中，a是

42、其中

43、u、v和t獨(dú)立地是ch或n；

44、r7a是任選地被r17取代的c1–c4烷基；任選地被h、鹵基、cf3取代的芳基；被co2r18任選地取代的雜環(huán)烷基；或者被co2r18任選地取代的雜芳基；

45、r17是h、任選地被鹵基取代的芳基、或雜環(huán)烷基；并且

46、r18是叔丁基。

47、在一些實(shí)施方案中，a是

48、其中

49、u是ch或n；

50、r7a是任選地被r17取代的c1–c4烷基；任選地被h、鹵基或cf3取代的芳基；或者被co2r18任選地取代的雜芳基或雜環(huán)烷基；

51、r17是h、任選地被鹵基取代的芳基、或雜環(huán)烷基；并且

52、r18是叔丁基。

53、在一些實(shí)施方案中，a是

54、其中

55、u、v和t獨(dú)立地是ch或n；

56、r7b是任選地被r17取代的c1–c4烷基；任選地被h、鹵基或cf3取代的芳基；或者被co2r18任選地取代的雜芳基或雜環(huán)烷基；

57、r17是h、任選地被鹵基取代的芳基、或雜環(huán)烷基；并且

58、r18是叔丁基。

59、在一些實(shí)施方案中，a是

60、其中

61、u是ch或n；

62、r7b是任選地被r17取代的c1–c4烷基；任選地被h、鹵基或cf3取代的芳基；或者被co2r18任選地取代的雜芳基或雜環(huán)烷基；

63、r17是h、任選地被鹵基取代的芳基、或雜環(huán)烷基；并且

64、r18是叔丁基。

65、在一些實(shí)施方案中，a是

66、其中

67、b、d、e、g和i獨(dú)立地為c、ch或n；

68、r8a、r8b、r8c和r8d獨(dú)立地是h、c1–c3烷基、鹵基、or19或nhr20，r8e不存在，是h或＝o；

69、r19是h、任選地被鹵基取代的芳基、或任選地被r21取代的c1–c3烷基；

70、r20是so2ch3；

71、r21是任選地被鹵基取代的芳基；并且

72、-------是任選的鍵。

73、在一些實(shí)施方案中，a是

74、其中

75、r8a是h或甲基；

76、r8d是h、or19或nhr20，

77、r19是h、任選地被鹵基取代的芳基、或任選地被r21取代的c1–c3烷基；

78、r20是so2ch3；并且

79、r21是任選地被鹵基取代的芳基。

80、在一些實(shí)施方案中，a是

81、其中

82、d是ch或n；

83、i是c、ch或n；

84、r8a是h、或鹵基、或c1-c3烷基；

85、r8b是h或c1–c3烷基；

86、r8c是h、＝o或c1–c3烷基；

87、r8d是h、or19、nhr20、或c1–c3烷基；

88、r19是h、任選地被鹵基取代的芳基、或任選地被r21取代的c1–c3烷基；

89、r20是so2ch3；

90、r21是任選地被鹵基取代的芳基；并且

91、------是任選的鍵。

92、在一些實(shí)施方案中，a是

93、其中e是ch、ch2、n或nh；

94、g和b獨(dú)立地是ch或n；

95、r8e是h或c1-c3烷基、或＝o；并且------是任選的鍵。

96、在一些實(shí)施方案中，a是其中

97、r9是h、c1–c3烷基或苯基。

98、在一些實(shí)施方案中，a是其中

99、j是c、ch、或n；

100、k是ch、ch2、n或nh；

101、r10是h、鹵基、c1–c4烷基或co2r22；r22是叔丁基；并且-------是任選的鍵。

102、在一些實(shí)施方案中，a是其中

103、k是ch或n；并且

104、r10是h、鹵基、或c1–c4烷基。

105、在一些實(shí)施方案中，a是其中

106、j是ch或n；

107、r10是h或co2r22；并且

108、r22是叔丁基。

109、在一些實(shí)施方案中，a是其中

110、r11a和r11b獨(dú)立地為h、c1–c3烷基或c1–c3烷氧基。

111、在一些實(shí)施方案中，a是

112、

113、

114、在另一個(gè)方面，本發(fā)明還提供了對(duì)phd2具有選擇性的phd1的新型小分子抑制劑，其中所述化合物是化合物1–62中的任一者，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。

115、

116、

117、

118、

119、

120、在一些實(shí)施方案中，在化合物1–62中，至少一個(gè)氫原子被氘原子取代。

121、在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物(例如，化合物1–62)，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，可用于治療疾病，所述疾病包括缺血再灌注損傷(包括但不限于中風(fēng)、心肌梗塞和急性腎損傷)炎性腸病、癌癥(包括結(jié)直腸癌)和肝臟疾病。