背景技術(shù)：

0、現(xiàn)有技術(shù)

1、專利申請wo?14/012934-a1中公開了各種5-氨基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸以及其在心血管和心肺疾病(如例如pah)中的藥物用途。

2、內(nèi)科藥理學(xué)研究出乎意料地揭示，與也公開在wo?2014/012934中的相似5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸相比，wo?2014/012934的實(shí)施例23，即式(i)的(5s)-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸具有改進(jìn)的藥理學(xué)性質(zhì)，如例如作用持續(xù)時間更長。因此式(i)的(5s)-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸適用于治療心肺疾病。

3、并未公開包含(5s)-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)]聯(lián)苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]-氨基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸與乳糖載體的干粉制劑的基于特定載體的吸入性藥劑用于治療心肺疾病(例如肺動脈高壓(pah)、慢性血栓栓塞性肺高壓(cteph)以及與慢性肺病相關(guān)的肺高壓(ph)(第3類ph)，例如慢性阻塞性肺病中的肺高壓(ph-copd)和伴有特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的肺高壓(ph-iip))。

4、為了提供用于治療心肺疾病的新穎、合適的吸入性劑型，需要包含(5s)-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)]聯(lián)苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]-氨基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸作為活性成分的吸入性劑型。由于干粉吸入性劑型的適用性、便利性以及患者順應(yīng)性和依從性，因此選擇了優(yōu)選的制劑選項(xiàng)干粉吸入劑型。干粉吸入劑型要求活性成分式(i)的(5s)-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)]聯(lián)苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]-氨基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸需要以單一的、明確的結(jié)晶形式提供。

5、然而，如wo?14/012934-a1的實(shí)施例23中所公開，式(i)的(5s)-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)]聯(lián)苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]-氨基}-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸只能以非晶形形式獲得，其不適合用于通過干粉吸入器施用的吸入性劑型。

6、因此，需要提供一種新穎、合適的基于干粉的吸入性劑型，供用于治療心肺疾病，特別是用于治療肺動脈高壓(pah)、慢性血栓栓塞性肺高壓(cteph)以及與慢性肺病相關(guān)的肺高壓(ph)(第3類ph)，例如慢性阻塞性肺病中的肺高壓(ph-copd)和伴有特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的肺高壓(ph-iip)。

7、供肺遞送的制劑

8、就吸入型療法來說，通常有三種藥品制劑選項(xiàng)可用，并且可根據(jù)所需劑量、患者群體和相關(guān)性質(zhì)、活性成分穩(wěn)定性來進(jìn)行選擇。如果活性成分的溶解度和穩(wěn)定性允許的話，一種形式的制劑是霧化溶液。霧化藥物的缺點(diǎn)通常是遞送效率不佳(生成吸入型液滴<5μm的比例低)、每次治療的施用時間長、缺乏用于按需治療的便攜式裝置選項(xiàng)(并且需要電源)。

9、第二個選項(xiàng)是加壓計量劑量吸入器(pmdi)，它提供更高的攜帶性、不需要電源并且有遞送低劑量的可能性(而更高劑量通常不可行)。缺點(diǎn)包括使用有機(jī)溶劑(推進(jìn)劑)、需要特殊的制造技術(shù)，而且非常重要的是，需要協(xié)調(diào)呼吸動作與設(shè)備啟動。這通常會導(dǎo)致藥物遞送(和治療)不足并且患者順應(yīng)性低。

10、干粉吸入器(dpi)具有重要的優(yōu)勢，例如小型便攜設(shè)計、可在廣泛的劑量范圍內(nèi)遞送藥物、不受藥物溶解度影響以及不用協(xié)調(diào)呼吸動作與設(shè)備啟動(被動設(shè)備)。因此，就許多施用和治療選項(xiàng)來說，dpi是首選技術(shù)。

11、干粉吸入器(dpi)經(jīng)常用于治療肺病如哮喘和肺感染，它由裝置中的粉末制劑組成，所述粉末制劑可以被吸入到下呼吸道。使吸入成為一種有吸引力的藥物遞送模式的關(guān)鍵特征是：通過將藥物直接靶向到作用部位來優(yōu)化藥物遞送、減少全身性副作用、開始快速作用、提高患者接受度、由于這個藥物施用途徑的非侵入性所產(chǎn)生的依從性和順應(yīng)性。吸入用干粉產(chǎn)品的遞送效率取決于藥物制劑、吸入器裝置和吸入技術(shù)。

12、當(dāng)使用肺遞送用的藥物制劑時，一般目標(biāo)是遞送的藥物量相對于一個單位劑量的標(biāo)稱含量要盡可能地高。相比之下，肺中非活性成分的沉積應(yīng)盡可能降至最低量并被證明是合理的?？晌胫苿┯胁煌耐ㄓ门渲撇呗?，所有這些策略都遵循優(yōu)化和增加藥物顆粒<5μm的活性成分細(xì)粒沉積的策略，同時使非活性成分的暴露降至最低。

13、就dpi來說，要實(shí)現(xiàn)這個目標(biāo)，最簡單的方法是在沒有任何載體的情況下單獨(dú)遞送呈微粉化形式的活性成分，但由于藥物的性質(zhì)以及更重要的是目標(biāo)人類劑量通常為極低量，這個策略受到限制。然而，就dpi制劑來說，這種方法的實(shí)際重要性很低。

14、另一個策略是將微粉化藥物顆粒或溶解的藥物配制成工程化顆粒，其中藥物與非活性成分一起配制并產(chǎn)生成型顆粒(shaped?particle)，這些顆粒可能是包衣藥物微?；蚨嗫最w粒，或具有或多或少均質(zhì)或窄粒度分布在5μm或以下以增加被遞送到肺部深處和氣道的藥物量的基質(zhì)顆粒。這些制劑的一個缺點(diǎn)是載體和藥物結(jié)合在一起，并且將一起被遞送到作用部位。healy等人發(fā)表了基于非載體的干粉吸入制劑(設(shè)計顆粒)的綜合概述(advanced?drug?delivery?reviews?75(2014)第32-52頁。

15、有許多已發(fā)表的研究調(diào)查了變量對粘合性藥物載體混合物的影響，但基本了解仍然有限。由于有許多同時發(fā)生的潛在影響，并且可能具有競爭或協(xié)同或拮抗的可能，因此整體上仍然難以預(yù)測給定混合物的氣溶膠性能，不只是由于活性成分化合物顆粒本身的比表面積和物理性質(zhì)。

16、已耗費(fèi)多年研究和開發(fā)來調(diào)查涉及配制并分散基于載體的吸入用混合物。[deboer等人,在以下中:a?critical?view?on?lactose-based?drug?formulation?anddevice?studies?for?dry?powder?inhalation:which?are?relevant?and?whatinteractions?to?expect？advanced?drug?delivery?reviews?64(2012)257-274，grasmejier等人:recent?advances?in?the?fundamental?understanding?of?adhesivemixtures?for?inhalation；current?pharmaceutical?design?21(2015),5900-5914]。

17、然而，由于不同的因素和成分彼此影響，另外還高度依賴于原料藥性質(zhì)，目前還沒有明確的指導(dǎo)方針或指南，也沒有關(guān)于新穎原料藥如何設(shè)計新穎的基于載體的吸入用混合物的推論。因此，藥品開發(fā)領(lǐng)域的技術(shù)人員在面臨開發(fā)新穎的基于載體的吸入用混合物的任務(wù)時，必須針對每種新活性成分遵循從頭設(shè)計和開發(fā)方法。

18、大體上最常見的策略是將活性成分與非活性載體化合物配制成干粉摻合物，其中微粉化藥物顆粒粘附在非活性載體上，所述非活性載體在大多數(shù)情況下是乳糖或其他糖類相關(guān)化合物，例如糖醇如甘露糖醇。在此，藥物遞送的基本機(jī)制是微粉化藥物顆粒暫時粘附在非活性較大載體材料顆粒上，隨后受干粉吸入器內(nèi)產(chǎn)生的氣流能量所影響，活性微粉化藥物顆粒從載體上解聚或釋放以便施用制劑。大多數(shù)載體材料不希望被吸入，并且由于其尺寸，會沉積在上呼吸道，主要是口部和咽喉。在吸入期間，必須克服粘附力以便從載體釋放藥物顆粒，因此以允許大部分劑量變得可供藥物遞送到肺部深處內(nèi)而達(dá)到最佳釋放的方式來控制藥物對載體的粘附力是關(guān)鍵因素。

19、大多數(shù)dpi產(chǎn)品都是基于載體的制劑，其由經(jīng)精細(xì)研磨的藥物顆粒和通常為乳糖單水合物的粗載體顆?；旌隙伞Ｈ欢?，也會使用替代載體如葡萄糖、海藻糖、山梨糖醇和(冷凍干燥的)甘露糖醇，因?yàn)槿樘窃谟米鳛閐pi的賦形劑時有一些缺點(diǎn)。例如，乳糖與具有伯胺基的藥物不相容，因此不太適合用于包含敏感性藥物的下一代可吸入產(chǎn)品。

20、乳糖可以兩種基本異構(gòu)形式(即α-乳糖和β-乳糖)中的任一者獲得，或以非晶形形式獲得。α-乳糖以單水合物和無水形式存在，前者在熱力學(xué)上是最為穩(wěn)定的形式。α-乳糖單水合物是通過在低于93.5℃的過飽和溶液中結(jié)晶而制備的。它的結(jié)晶形狀可以是棱柱體、金字塔體或戰(zhàn)斧形，并且取決于沉淀和結(jié)晶方法。無水乳糖(通常含有70-80％無水β-乳糖和20-30％無水α-乳糖)最常在93.5℃以上通過滾筒干燥乳糖溶液而生產(chǎn)。接下來，將兩種所得產(chǎn)物研磨以縮小粒度并過篩以選擇適當(dāng)?shù)牧６确植?。噴霧干燥的乳糖是通過將α-乳糖單水合物晶體在乳糖溶液的水中的懸浮液噴霧干燥而獲得的。溫度高于93.5℃時，會形成無水β-乳糖，而低于這個溫度時，會得到α-乳糖單水合物。g.pilcer,n.wauthoz,k.amighi,lactose?characteristics?and?the?generation?of?the?aerosol,adv?drug?delreviews?64(2012)233-256]

21、有多種具有不同物理-化學(xué)性質(zhì)的乳糖可用于dpi配制。乳糖可以通過研磨、過篩、噴霧干燥或造粒進(jìn)行加工，從而產(chǎn)生不同的性質(zhì)。乳糖賦形劑是可商購的，因此有各種等級，它們具有與粗糙度、形狀、粒度、粒度分布、水含量、可壓縮性或表面積相關(guān)的不同物理-化學(xué)特征。粉末的氣溶膠性能很大程度上取決于乳糖特征，例如粒度分布和形狀與表面性質(zhì)。g.pilcer,n.wauthoz,k.amighi,lactose?characteristics?and?the?generation?ofthe?aerosol,adv?drug?del?reviews?64(2012)233-256]

22、也報道了乳糖顆粒工程化的其他工藝(例如種晶、結(jié)晶、涂布、成型、冷凝和沉淀)，并且還產(chǎn)生了具有不同物理-化學(xué)性質(zhì)的材料，這些性質(zhì)與例如粒度、尺寸分布、細(xì)粒含量、形狀、表面粗糙度、流動性質(zhì)、靜電荷、固態(tài)變化有關(guān)。x.kou,l.wah?chan,h.steckel,p.w.s.heng,physico-chemical?aspects?of?lactose?for?inhalation,adv.drugdel.reviews?64(2012)220-232]

23、在基于載體的吸入用混合物中，摻合物在儲存和處理期間的穩(wěn)定性與吸入期間的分散性之間必須建立適當(dāng)平衡。已經(jīng)證明，與這些過程相關(guān)的變量可能以不同的方式彼此影響，并且通過改變一個變量，其他一些變量的影響可能會被逆轉(zhuǎn)。這可能解釋了為什么在文獻(xiàn)中關(guān)于單一變量的影響會得到相反的結(jié)論。[de?boer,2012]

24、一致認(rèn)為，一系列后續(xù)工藝(其包含起始材料的選擇或生產(chǎn)、混合工藝、吸入器裝置中的分散和解聚，以及最終氣溶膠表征)對于確定合適的制劑是必要的，從而有益于體外沉積結(jié)果。

25、所需的載體性質(zhì)取決于待加工藥物的類型、混合物中的藥物濃度(％w/w)以及經(jīng)確定的藥物劑量和劑量系統(tǒng)所計量(或計量成)的粉末量，以及打算使用的混合工藝的類型。[de?boer,2012]

26、已經(jīng)與顆粒制備技術(shù)一起來討論藥物和載體之間的界面力，所述顆粒制備技術(shù)為例如研磨、冷凝、噴霧干燥、沉積和結(jié)晶，這些技術(shù)會產(chǎn)生可能直接影響藥物與載體相互作用的不同顆粒表面性質(zhì)。[de?boer,2012]

27、主要挑戰(zhàn)是要找到以下三種類型力之間的最佳平衡：控制干粉吸入器(dpi)系統(tǒng)的顆粒沉積：混合物中的微粒間力；吸入器裝置在吸入期間所產(chǎn)生的分散力和氣溶膠顆粒在呼吸氣道中的沉積力。[de?boer,2012]

28、dpi的設(shè)計控制設(shè)備中的粉末解聚。所有市售的被動式dpi都具有三個共同的設(shè)計特點(diǎn)：吸嘴、進(jìn)氣口和粉末儲存/分配系統(tǒng)。也可能存在其他特征(例如網(wǎng)格和旋轉(zhuǎn)膠囊)以促進(jìn)粉末解聚。[de?boer,2012]

29、其他因素可能是旋轉(zhuǎn)膠囊的作用和氣流速率在設(shè)備中的影響。de?boer等人描述了對基于載體的吸入用制劑的制備和分散工藝有影響并額外彼此相互作用的變量：藥物性質(zhì)、載體表面性質(zhì)、載體本體性質(zhì)、載體表面有效負(fù)載、混合工藝、混合物性質(zhì)、吸入過程、儲存和調(diào)節(jié)，僅舉幾例。[de?boer等人,在以下中:dry?powder?inhalation:past,presentand?future.expert?opinion?on?drug?delivery,2017第14卷,第4期,499-512]

30、因此，在實(shí)際上，a)吸入用混合物的藥物配制與(b)合適載體的選擇，以及(c)吸入裝置的選擇或設(shè)計仍然是一種需要經(jīng)驗(yàn)的過程，其需要開發(fā)和采用和工程化某些參數(shù)以獲得有足夠穩(wěn)定性和優(yōu)異氣溶膠性能性質(zhì)的對應(yīng)原料藥的定制制劑。

31、這些構(gòu)成了無法從現(xiàn)有技術(shù)參考文獻(xiàn)中預(yù)測到的重要特性。

32、因此，需要提供一種新穎的、合適的基于干粉的吸入性劑型，用于治療心肺疾病，特別是用于治療肺動脈高壓(pah)、慢性血栓栓塞性肺高壓(cteph)以及與慢性肺病相關(guān)的肺高壓(ph)(第3類ph)，例如慢性阻塞性肺病中的肺高壓(ph-copd)和伴有特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的肺高壓(ph-iip)。

33、制造dpi基于載體的粉末通常包括多個步驟，例如在合適的尺寸范圍內(nèi)生產(chǎn)藥物和載體顆粒(通過過篩、研磨、噴霧干燥等)、在適當(dāng)?shù)膿胶蠗l件以及經(jīng)優(yōu)化的參數(shù)下將各種組分混合，如果有必要，還可以改變顆粒的表面性質(zhì)以增強(qiáng)氣溶膠性能。

34、需要最佳混合以獲得藥物均勻性，特別是針對含有微粉化藥物顆粒的低藥物劑量制劑。在粘性粉末的情況下(例如在吸入用干粉制劑中所遇到的那些)，存在與粗乳糖顆粒組合的小型藥物顆粒會促進(jìn)穩(wěn)定有序混合的形成，其中藥物顆粒粘附到充當(dāng)載體的較大顆粒上。然而，在添加特定比例的細(xì)粒賦形劑的三元混合物的情況下，會遇到一些混合問題，例如團(tuán)聚(由于這些小顆粒的內(nèi)聚性質(zhì)而形成細(xì)粒和/或藥物簇)和分離(或分層(demixing)，特征在于由于粒度、形狀和密度差異或顆粒的團(tuán)聚所引起的粗顆粒與細(xì)粒分離)。事實(shí)上，細(xì)粒賦形劑通過促進(jìn)藥物顆粒粘附到能量低于載體活性部位的部位來改善氣溶膠性能。這會降低活性成分粘附，因此影響藥物均勻性和再分散。對于最佳的干粉制劑來說，必須在足以保證藥物均勻性的粘附力與在處理上穩(wěn)定但弱到足以在吸入期間從載體快速釋放藥物顆粒的摻合物之間取得平衡。因此，混合期間發(fā)生的分離可能是開發(fā)吸入用干粉制劑的另一個障礙。

35、最佳混合取決于容器填充的優(yōu)化(以確保粉末床充分膨脹)、混合器和粉末特性，以及混合條件?；旌掀魇腔谝韵乱环N或多種機(jī)制：1)對流，其為成群相鄰顆粒在摻合物中從一處移動到另一處；2)剪切，其為成分在粉末床內(nèi)通過形成滑移面或剪切應(yīng)變的構(gòu)型變化；以及3)擴(kuò)散，其為單獨(dú)顆粒因?yàn)槠浔舜讼鄬﹄S機(jī)運(yùn)動而重新分布。混合器可分為分離式混合器和非分離式混合器?；旌掀鞯倪x擇取決于粉末摻合物分離和形成團(tuán)聚物的趨勢。就含有促進(jìn)顆粒分離的粉末摻合物的混合物來說，必須使用非分離式混合器，而任何類型的混合器都可用于不發(fā)生分層的混合物。在由于較小組分的內(nèi)聚性而團(tuán)聚的情況下，在混合期間需要額外的應(yīng)力(剪切)來破壞團(tuán)聚物。因此，高剪切混合器經(jīng)常用于制備粘性原料藥的預(yù)混物。需要最佳混合時間以獲得均質(zhì)的摻合物。增加混合時間可改善非分離式混合器的均質(zhì)性，但不一定會改善分層混合物的均質(zhì)性。使用預(yù)摻合步驟(即藥物與少量賦形劑摻合)可以減少總混合時間。相反，多組分混合物的實(shí)現(xiàn)可以增加混合時間以達(dá)到均質(zhì)性。g.pilcer,n.wauthoz,k.amighi,lactose?characteristics?and?the?generation?of?theaerosol,adv?drug?del?reviews?64(2012)233-256]。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路