發(fā)明領(lǐng)域本文提供了包含至少一種具有通式(a)或(a*)的化合物的藥物組合物及使用其用于治療神經(jīng)退行性疾病、特別是α-突觸核蛋白病的方法。

背景技術(shù)：

0、背景

1、已知大量神經(jīng)和神經(jīng)退行性疾病，其中許多目前是無法治愈的。神經(jīng)退行性疾病包括亨廷頓氏病(hd)、哈勒沃登-斯帕茨氏病(hallervorden-spatz?disease)、阿爾茨海默病(ad)、老年性癡呆、克雅病(cjd)、動脈硬化性癡呆、帕金森病(pd)、腦血栓閉塞性脈管炎(伯格氏病)和許多其他疾病。

2、一類神經(jīng)退行性疾病，即α-突觸核蛋白病，通過主要包含α-突觸核蛋白的蛋白質(zhì)聚集體、寡聚物、原纖絲(protofibril)和纖絲的細胞內(nèi)積聚來表征。α-突觸核蛋白病的實例是帕金森病(pd)、路易體癡呆(dlb)和多系統(tǒng)萎縮(msa)。

3、疾病表型取決于病理變化的定位，病理變化可以主要影響自主神經(jīng)系統(tǒng)、黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)、腦橋-小腦系統(tǒng)和皮質(zhì)系統(tǒng)。msa患者表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙合并主導(dǎo)性的帕金森綜合征(msa-p)或小腦共濟失調(diào)(msa-c)(gilman,?2008)。pd患者主要表現(xiàn)為運動功能減退-僵硬表型(berg,?2018)，而患有dlb的患者表現(xiàn)為認(rèn)知障礙和運動障礙的混合(mckeith,?2017)。沒有減緩疾病進展的有效療法(levin,?2016)。抑制α-突觸核蛋白聚集是針對α-突觸核蛋白病的關(guān)鍵病理生理過程的合理治療干預(yù)(wong,?2017；meissner,2019)。

4、據(jù)信，α-突觸核蛋白病對神經(jīng)細胞的病理影響是由α-突觸核蛋白(寡聚物)的小聚集體的形成和隨后的膜孔形成誘導(dǎo)的。α-突觸核蛋白寡聚物已經(jīng)被顯示是最相關(guān)的神經(jīng)毒性物質(zhì)，并且被國際專利申請?zhí)杙ct/ep2009/004144中公開的化合物所靶向。一種特定的化合物anle138b，一種小分子化合物，在α-突觸核蛋白病的動物模型中顯示出強烈的疾病改善作用。在那些研究中，anle138b顯示出高口服生物利用度和血腦屏障滲透，導(dǎo)致腦中anle138b的水平比血漿中高5倍(wagner,?2013)。在一系列不同的小鼠模型中，anle138b在體內(nèi)強烈抑制寡聚物積累、神經(jīng)元變性和疾病進展(wagner,?2013；martinez?hernandez,2018；wagner,?2015;?brendel,?2019；levin,?2014；heras-garvin,?2019；wegrzynowicz,2019)。

5、anle138b是一種高度親脂性分子，這可以解釋其穿過血腦屏障并進入靶細胞的能力，然而這是制劑開發(fā)的挑戰(zhàn)。具有低進食/禁食效應(yīng)的可用于人類施用的口服藥物組合物將是有益的。

技術(shù)實現(xiàn)思路

0、發(fā)明概述

1、本文提供了一種藥物組合物，包含：

2、至少一種具有通式(a)或(a*)的化合物

3、,?

4、(a)????????????????????????????(a*)

5、或其立體異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑化物，

6、其中

7、r選自氫；c1–4烷基；和-c1–4亞烷基-鹵素；

8、hal選自f、cl、br和i；并且

9、re7和re8獨立地是h或f；

10、和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述賦形劑包含脂肪酸和聚乙二醇的至少一種單酯和/或脂肪酸和聚乙二醇的至少一種二酯，

11、其中

12、脂肪酸獨立地選自c8-c22脂肪酸；并且

13、聚乙二醇獨立地選自包含約20個至約40個氧化乙烯單元的聚乙二醇。在一些實施方案中，peg包含約32個氧化乙烯單元。在一些實施方案中，脂肪酸獨立地選自c8-c18脂肪酸。

14、在特定實施方案中，藥物組合物包含化合物，其中r、re7和re8中的每一個是h并且hal是br，所述化合物具有通式(b)、(b*)

15、

16、(b)????????????????????????????????????(b*)

17、或其混合物。

18、賦形劑還可以包含脂肪酸的甘油單酯、脂肪酸的甘油二酯和/或脂肪酸的甘油三酯，其中脂肪酸獨立地選自c8-c22脂肪酸。賦形劑還可以包含聚乙二醇(peg)，其包含約20個至約40個氧化乙烯單元，并且在具體實施方案中包含約32個氧化乙烯單元。在一些實施方案中，脂肪酸獨立地選自c8-c18脂肪酸。

19、在一些實施方案中，賦形劑包含脂肪酸和聚乙二醇的單酯和/或脂肪酸和聚乙二醇的二酯的混合物，其中脂肪酸可以衍生自天然來源，例如包括椰子油和/或氫化椰子油的植物來源。在特定實施方案中，賦形劑包含脂肪酸和聚乙二醇的單酯和/或脂肪酸和聚乙二醇的二酯的混合物，其中脂肪酸包含高達15wt%的辛酸(c8)、高達12wt%的癸酸(c10)、30wt%至50wt%的月桂酸(c12)、5wt%至25wt%的肉豆蔻酸(c14)、4wt%至25wt%的棕櫚酸(c16)和5wt%至35wt%的硬脂酸(c18)。

20、在一些實施方案中，賦形劑包含約50wt%至約80wt%、優(yōu)選地約60wt%至約75wt%、更優(yōu)選地約72wt%的脂肪酸和聚乙二醇的至少一種單酯和/或脂肪酸和聚乙二醇的至少一種二酯。在一些實施方案中，賦形劑還包含約10wt%至約30wt%、優(yōu)選地約15wt%至約25wt%、更優(yōu)選地約20wt%的脂肪酸的甘油單酯、脂肪酸的甘油二酯和/或脂肪酸的甘油三酯。在一些實施方案中，賦形劑還包含約5wt%至約20wt%、優(yōu)選地約5wt%至約10wt%、更優(yōu)選地約8wt%的包含約20個至約40個氧化乙烯單元或約32個氧化乙烯單元的聚乙二醇。

21、賦形劑可以具有在約33℃至約64℃、優(yōu)選地約35℃至約55℃、更優(yōu)選地約42.5℃至約47.5℃、甚至更優(yōu)選地約44℃的范圍內(nèi)的熔融范圍。在一些實施方案中，賦形劑具有約1至約16、優(yōu)選地從約7至約14、約11或約14的親水親脂平衡(hlb)。

22、獲得賦形劑的工藝不受限制。賦形劑可以通過例如聚乙二醇和脂肪酸的甘油三酯之間的醇解反應(yīng)或通過氫化植物油(例如氫化椰子油)與peg或棕櫚仁油與peg(例如peg-32)的聚乙二醇解(polyglycolysis)獲得。

23、在一些實施方案中，藥物組合物包含基于100wt%的總藥物組合物約3wt%至約5wt%的具有通式(a)或(a*)的化合物或其混合物和約95wt%至約97wt%的賦形劑。在特定實施方案中，藥物組合物包含基于100wt%的總藥物組合物約3wt%至約5wt%的具有通式(b)或(b*)的化合物或其混合物和約95wt%至約97wt%的賦形劑。

24、還提供了包含本文所描述的藥物的口服劑型?？诜┬涂梢猿誓z囊的形式，所述膠囊例如hpmc膠囊或明膠膠囊。在一些實施方案中，口服劑型包含從約1mg至約100mg的化合物，即式(a)、式(a*)或其混合物或式(b)、式(b*)或其混合物的化合物，從約5mg至約50mg的化合物，或從約10mg至約30mg的化合物。

25、本文還提供了治療或預(yù)防與蛋白質(zhì)聚集相關(guān)的疾病和/或神經(jīng)退行性疾病例如α-突觸核蛋白病的方法，其中將治療有效量的本文公開的藥物組合物或口服劑型施用于有相應(yīng)需要的患者。還提供了用于治療或預(yù)防與蛋白質(zhì)聚集相關(guān)的疾病和/或神經(jīng)退行性疾病、例如用于治療或預(yù)防α-突觸核蛋白病的藥物組合物或口服劑型。此外，提供了選自式(a)、式(a*)或其混合物或式(b)、式(b*)或其混合物的化合物，以及包含脂肪酸和聚乙二醇的至少一種單酯和/或脂肪酸和聚乙二醇的至少一種二酯的藥學(xué)上可接受的賦形劑，

26、其中脂肪酸獨立地選自c8-c22脂肪酸；并且

27、聚乙二醇獨立地選自包含約20個至約40個氧化乙烯單元的聚乙二醇，

28、用于制備用于治療或預(yù)防與蛋白質(zhì)聚集相關(guān)的疾病和/或神經(jīng)退行性疾病的藥物，例如用于治療或預(yù)防α-突觸核蛋白病的藥物。α-突觸核蛋白病可以選自多系統(tǒng)萎縮(msa)、帕金森病(pd)或路易體癡呆(dlb)，優(yōu)選地多系統(tǒng)萎縮(msa)。藥物組合物或藥物可以口服施用，并且在不考慮食物攝入的情況下被施用于受試者。

29、還提供了根據(jù)以下條款中任一項的藥物組合物、單位劑型和方法：

30、1.?一種藥物組合物，包含式(a)、式(a*)的化合物或其混合物以及賦形劑，所述賦形劑包含月桂?；垩趸?32甘油酯，所述月桂?；垩趸?32甘油酯包含甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯、peg脂肪酸單酯和/或peg脂肪酸二酯以及游離peg的混合物。

31、2.?根據(jù)條款1所述的藥物組合物，包含式(b)、式(b*)的化合物或其混合物以及賦形劑，所述賦形劑包含月桂?；垩趸?32甘油酯，所述月桂酰基聚氧基-32甘油酯包含甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯、peg脂肪酸單酯和/或peg脂肪酸二酯以及游離peg的混合物。

32、3.?根據(jù)條款2所述的藥物組合物，包含約50mg至約300mg的式(b)、式(b*)的化合物或其混合物。

33、4.?一種口服劑型，包含根據(jù)條款1-3，特別是根據(jù)條款2或3中任一項所述的藥物組合物。

34、5.?根據(jù)條款4所述的口服劑型，其中在單劑量施用于禁食健康受試者時，包含50mg化合物的口服劑型提供約54.3?ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax，包含100mg化合物的口服劑型提供約156ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax，包含200mg化合物的口服劑型提供約458ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax，或包含300mg化合物的口服劑型提供約704ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax。

35、6.?根據(jù)條款4或條款5所述的口服劑型，其中在單劑量施用于禁食健康受試者時，包含50mg化合物的口服劑型提供約113ng*h/ml的anle138b的幾何平均血漿auc(0-24)，包含100mg化合物的口服劑型提供約366ng*h/ml的anle138b的幾何平均血漿auc(0-24)，包含200mg化合物的口服劑型提供約1090ng*h/ml的anle138b的幾何平均血漿auc(0-24)，或包含300mg化合物的口服劑型提供約1650ng*h/ml的anle138b的幾何平均血漿auc(0-24)。

36、7.?根據(jù)條款4-6中任一項所述的口服劑型，其中在單劑量施用于禁食健康受試者時，包含50mg化合物的口服劑型提供約3.94小時的anle138b的幾何平均血漿t?，包含100mg口服劑型的組合物提供約10.79小時的anle138b的幾何平均血漿t?，包含200mg化合物的口服劑型提供約12.76小時的anle138b的幾何平均血漿t?，或包含300mg化合物的口服劑型提供約16.22小時的anle138b的幾何平均血漿t?。

37、8.?根據(jù)條款4所述的口服劑型，其中在持續(xù)至少7天每天一次施用于禁食健康受試者時，包含100mg化合物的口服劑型在第1天提供約135ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax，并且在第7天提供約70.9?ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax，包含200mg化合物的口服劑型在第1天提供約447ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax，并且在第7天提供約128ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax，或包含300mg化合物的口服劑型在第1天提供約910ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax，并且在第7天提供約307ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax。

38、9.?根據(jù)條款4或條款8所述的口服劑型，其中在持續(xù)至少7天每天一次施用于禁食健康受試者后，包含100mg化合物的口服劑型在第1天提供約261ng*h/ml的anle138b的幾何平均血漿auc(0-tau)，并且在第7天提供約141ng*h/ml的anle138b的幾何平均血漿auc(0-tau)，包含200mg化合物的口服劑型在第1天提供約905ng*h/ml的anle138b的幾何平均血漿auc(0-tau)，并且在第7天提供約308ng*h/ml的anle138b的幾何平均血漿auc(0-tau)，或包含300mg化合物的口服劑型在第1天提供約2210ng*h/ml的anle138b的幾何平均血漿auc(0-tau)，并且在第7天提供約633ng*h/ml的anle138b的幾何平均血漿auc(0-tau)。

39、10.?根據(jù)條款4或條款8-9中任一項所述的口服劑型，其中在持續(xù)至少7天每天一次施用于禁食健康受試者后，包含100mg化合物的口服劑型在第7天提供約4.23小時的anle138b的幾何平均血漿t?，包含200mg化合物的口服劑型在第7天提供約9.48小時的anle138b的幾何平均血漿t?，或包含300mg化合物的口服劑型在第7天提供約6.07小時的anle138b的幾何平均血漿t?。

40、11.?根據(jù)條款4所述的口服劑型，其中在禁食條件下單劑量施用于健康受試者后，包含150mg化合物的口服劑型提供約442ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax和/或約896ng*h/ml的anle138b的幾何平均血漿auc(0-24)和/或約11.3小時的anle138b的幾何平均血漿t?。

41、12.?根據(jù)條款4所述的口服劑型，其中在進食條件下單劑量施用于健康受試者后，包含150mg化合物的口服劑型提供約196ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax和/或約641ng*h/ml的anle138b的幾何平均血漿auc(0-24)和/或約15.22小時的anle138b的幾何平均血漿t?。

42、13.?根據(jù)條款4所述的口服劑型，其中在進食條件下持續(xù)連續(xù)7天每天一次向患者施用包含150mg化合物的組合物后，在第1天提供約462ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax和/或約1040ng*h/ml的anle138b的auc(0-24)。

43、14.?根據(jù)條款4所述的口服劑型，其中在進食條件下持續(xù)連續(xù)7天每天一次向患者施用包含150mg化合物的口服劑型后，在第7天提供約160ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax和/或約388ng*h/ml的anle138b的auc(0-24)和/或約11.7?h的anle138b的t?。

44、15.?根據(jù)條款4所述的口服劑型，其中在進食條件下持續(xù)連續(xù)7天每天一次向患者施用包含300mg化合物的組合物后，在第1天提供約933ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax和/或約2500ng*h/ml的anle138b的auc(0-24)。

45、16.?根據(jù)條款4所述的口服劑型，其中在進食條件下持續(xù)連續(xù)7天每天一次向患者施用包含300mg化合物的組合物后，在第7天提供約365ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax和/或約722ng*h/ml的anle138b的auc(0-24)和/或約12.1?h的anle138b的t?。

46、17.?根據(jù)條款4所述的口服劑型，其中在禁食條件下持續(xù)連續(xù)7天每天兩次向患者施用包含150mg化合物的組合物后，在第1天提供約546ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax和/或約993ng*h/ml的anle138b的auc(0-24)。

47、18.?根據(jù)條款4所述的口服劑型，其中在禁食條件下持續(xù)連續(xù)7天每天兩次向患者施用包含150mg化合物的組合物后，在第7天提供約182ng/ml的anle138b的幾何平均血漿cmax和/或約297ng*h/ml的anle138b的auc(0-24)和/或約14.2小時的anle138b的t?。

48、19.?根據(jù)條款1-3中任一項所述的藥物組合物或根據(jù)條款4-18中任一項所述的口服劑型，用于治療或預(yù)防與蛋白質(zhì)聚集相關(guān)的疾病和/或神經(jīng)退行性疾病。

49、20.?根據(jù)條款19所述的用于使用的藥物組合物或用于使用的口服劑型，其中所述疾病是α-突觸核蛋白病，例如其中所述突觸核蛋白病是多系統(tǒng)萎縮(msa)、帕金森病(pd)或路易體癡呆(dlb)，優(yōu)選地多系統(tǒng)萎縮(msa)。

50、21.?一種治療或預(yù)防與蛋白質(zhì)聚集相關(guān)的疾病和/或神經(jīng)退行性疾病的方法，所述方法包括向有相應(yīng)需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)條款1-3中任一項所述的藥物組合物或根據(jù)條款4-18中任一項所述的口服劑型。

51、22.?根據(jù)條款21所述的方法，其中所述疾病是α-突觸核蛋白病，例如其中所述突觸核蛋白病是多系統(tǒng)萎縮(msa)、帕金森病(pd)或路易體癡呆(dlb)，優(yōu)選地多系統(tǒng)萎縮(msa)。

52、口服劑型可以以一個或更多個單位施用，其中每個單位包含約10mg至約50mg、或約10mg、或30mg的式(b)、式(b*)的化合物或其混合物。