本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種新型抗氧化劑聯(lián)合助溶劑用于鹽酸屈他維林注射液的制備。

背景技術(shù)：

1、圖1為鹽酸屈他維林（drotaverine?hydrochloride）的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，化學(xué)名稱為1-（3，4-二乙氧基-苯甲基）-6，7-二乙氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽，本品為異喹啉衍生物。

2、鹽酸屈他維林注射液商品名為諾仕帕（rno-spa），是由法國賽諾菲公司在匈牙利的合資公司chinoin藥廠研制開發(fā)的一種新型解痙攣藥，目前國內(nèi)已有進口原研。

3、該藥是異喹啉類衍生物，與傳統(tǒng)山莨菪堿，阿托品等抗膽堿能解除痙攣藥不同，它直接作用于平滑肌細(xì)胞，其舒張平滑肌的作用機制為：作用于平滑肌細(xì)胞表面，改變細(xì)胞膜電位和通透性；抑制磷酸二酯酶，增加肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷（camp）水平；抑制細(xì)胞內(nèi)最初的鈣離子反應(yīng)，平滑肌舒張，解除痙攣。其特點是：（1）作用全面，療效持久，鹽酸屈他維林對平滑肌痙攣性收縮的每一環(huán)節(jié)都起作用，特別是高張力平滑肌有特效，屈他維林在肝臟代謝，其生物半衰期為8-10小時，靜脈給藥后原型藥物的終末消除半衰期為2.4小時；（2）不良反應(yīng)小，鹽酸屈他維林不影響自主神經(jīng)系統(tǒng)，對胃腸道正常的平滑肌無影響，沒有m受體拮抗劑的不良反應(yīng)。該藥的適應(yīng)癥包括冠脈功能不全、閉塞性動脈內(nèi)膜炎、心絞痛、胃腸道平滑肌痙攣、腸易激綜合征、膽絞痛、腎絞痛和泌尿道痙攣、子宮痙攣、痛經(jīng)等。其優(yōu)點在于無嚴(yán)重心血管反應(yīng)、無副交感神經(jīng)阻滯、無瞳孔放大、無青光眼的急性發(fā)作、無尿道膀胱的擴張，起效快，不良反應(yīng)少。

4、目前市售制劑鹽酸屈他維林注射液根據(jù)說明書描述處方組成為鹽酸屈他維林、焦亞硫酸鈉、乙醇和注射用水。其中焦亞硫酸鈉用作抗氧劑，乙醇作為溶劑。

5、說明書中明確提出：本品含有焦亞硫酸鹽，可能導(dǎo)致易感人群出現(xiàn)過敏反應(yīng)，包括過敏性癥狀和支氣管痙攣，尤其是對那些有哮喘或過敏史的患者。對于焦亞硫酸鈉過敏的患者，應(yīng)避免胃腸外途徑給藥。同時，多種輔料的應(yīng)用亦可能使產(chǎn)品雜質(zhì)種類及數(shù)量、不良反應(yīng)發(fā)生率增加。已有文獻報道，鹽酸屈他維林致嚴(yán)重肌肉疼痛2例，焦亞硫酸鈉在藥用輔料中為抗氧化劑，其可能導(dǎo)致易感人群出現(xiàn)過敏反應(yīng)，包括過敏性癥狀和支氣管痙攣。據(jù)估計，美國約5%哮喘患者對亞硫酸鹽敏感，接觸后產(chǎn)生喘息、呼吸困難等癥狀。而乙醇在藥用輔料中的作用為溶劑、共溶劑，乙醇肌內(nèi)注射或皮下注射時刺激性很大，注射部位產(chǎn)生燒灼感和強烈疼痛，若不慎注射部位接近神經(jīng)時，可引起神經(jīng)變性損傷。因此，以上兩例患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，文獻中分析認(rèn)為應(yīng)與鹽酸屈他維林注射液中的輔料焦亞硫酸鈉和乙醇有關(guān)。

6、中國專利cn202011430841公開了一種取代的β-環(huán)糊精穩(wěn)定的鹽酸屈他維林注射液及其制備方法，處方組成包括鹽酸屈他維林、焦亞硫酸鈉、增溶劑、ph調(diào)節(jié)劑和注射用水。本發(fā)明雖解決了針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供了一種取代的β-環(huán)糊精穩(wěn)定的鹽酸屈他維林注射液及其制備方法，將原研制劑中的增溶劑由乙醇改變?yōu)榛嵌』?β-環(huán)糊精，確保藥物溶解的同時，降低使用過程中的痛感，提高患者順應(yīng)性。但是抗氧化劑焦亞硫酸鈉的加入依然會導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的可能性，對哮喘患者人群使用會有一定的風(fēng)險。

7、中國專利cn200610119154公開了一種鹽酸屈他維林凍干粉針注射劑及其制備方法，該注射劑由活性成分鹽酸屈他維林與藥物可接受的載體成分組成，其中所述藥物可接受的載體為凍干賦形劑甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖；助溶劑乙醇；ph調(diào)節(jié)劑鹽酸，雖然凍干粉針劑一定程度上可減少有效成分氧化破壞，但存在處方組成和制備工藝復(fù)雜、生產(chǎn)工藝成本較高、臨床使用前需復(fù)溶等缺點。

8、由于鹽酸屈他維林在水中的溶解度不大且穩(wěn)定性差，易發(fā)生氧化反應(yīng)，影響了其產(chǎn)品的安全性和有效使用?，F(xiàn)行的原研制劑以及其它上市鹽酸屈他維林注射液，由于采用焦亞硫酸鈉為抗氧化劑，乙醇作為增溶劑，在皮下和肌內(nèi)注射時，患者有劇烈痛感，順應(yīng)性較差，同時因焦亞硫酸鈉的加入，適應(yīng)人群也有所縮小，鑒于此，發(fā)明人需要尋找一種新型抗氧劑聯(lián)合使用非乙醇的助溶劑來制備質(zhì)量穩(wěn)定，相容性好，不良反應(yīng)發(fā)生率少的鹽酸屈他維林注射液。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的主要目的在于克服鹽酸屈他維林注射液現(xiàn)有技術(shù)方案的不足，提供一種抗氧化效果及安全性良好的抗氧劑。本發(fā)明還提供該注射液的處方和具體工藝制備方法，該工藝簡單高效，易于規(guī)?；a(chǎn)。

2、本發(fā)明的目的是通過以下方式實現(xiàn)的：

3、一種鹽酸屈他維林注射液，其特征為處方組成中含有l(wèi)-蘇氨酸。

4、l-蘇氨酸（l-threonine）是蘇氨酸通過作用于腸道微生物、腸道屏障和腸道免疫功能來維持腸道穩(wěn)態(tài)，維持腸道健康。

5、本試驗通過將l-threonine作為抗氧劑和β-環(huán)糊精作為增溶劑加入到鹽酸屈他注射液中，利用l-threonine含有的-oh基團抑制鹽酸屈他維林氧化降解，提升該注射液含量及ph的穩(wěn)定性，本處方工藝制備的鹽酸屈他維林注射液更加穩(wěn)定，同時蘇氨酸不僅是胃腸道粘蛋白的重要成分，而且還作為營養(yǎng)調(diào)節(jié)劑通過復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)影響腸道免疫系統(tǒng)，此外，它還支持心血管、肝、中樞神經(jīng)和免疫系統(tǒng)功能健康。加入到鹽酸屈他維林注射液處方中，對治療胃腸道疾?。ㄈ缥负褪改c潰瘍、胃炎/腸炎/結(jié)腸炎等炎癥）所致的平滑肌痙攣有一定的輔助作用。而且生產(chǎn)工藝簡單可行，所涉及原輔料成本低廉易得，各方面指標(biāo)都能夠達到理想要求，具有良好的開發(fā)前景。

6、圖2為l-蘇氨酸l-threonine結(jié)構(gòu)式。

7、圖3為羥丙基-β-環(huán)糊精結(jié)構(gòu)式。

8、它具有較好的水溶性，能提高難溶性藥物的溶解度，促進藥物的溶出度，還可用于減少藥物的副作用。

9、本發(fā)明中鹽酸屈他維林注射液的處方組成為：鹽酸屈他維林、l-蘇氨酸、β-環(huán)糊精、鹽酸、氫氧化鈉和注射用水。

10、l-蘇氨酸應(yīng)用于本發(fā)明產(chǎn)品中，作為一種新型氨基酸型抗氧化劑，安全性高，降低過敏等不良反應(yīng)發(fā)生率，應(yīng)用更安全，同時產(chǎn)品可以耐受f0＞12的終端滅菌，無菌保證水平高。本發(fā)明涉及的制備工藝所需設(shè)備均為業(yè)內(nèi)注射液生產(chǎn)常用設(shè)備，實用性高。

11、本發(fā)明鹽酸屈他維林注射液的制備方法包括如下步驟：

12、將處方量的有鹽酸屈他維林、l-蘇氨酸、β-環(huán)糊精、ph調(diào)節(jié)劑（鹽酸和氫氧化鈉）依次加入注射用水中，并通入保護氣體（二氧化碳），攪拌至溶解澄清，過濾，安瓿灌裝并熔封，熱壓滅菌，f0值≥12。

13、l-蘇氨酸的用量優(yōu)選2.8mg?/ml，更優(yōu)選2.4?mg/ml，進一步優(yōu)選2mg/ml。

14、β-環(huán)糊精的用量優(yōu)選0.14mg/ml。

15、當(dāng)l-蘇氨酸的用量最優(yōu)選為2mg/ml，β-環(huán)糊精的用量最優(yōu)選為0.14mg/ml，聯(lián)合使用的效果最佳，注射液質(zhì)量最穩(wěn)定。

16、原研制劑處方中使用焦亞硫酸鈉作為抗氧劑或抗氧增效劑，乙醇作為增溶劑，鑒于此，發(fā)明人在中國cn202011430841專利的基礎(chǔ)上，考慮在β-環(huán)糊精的增溶作用下，使用l-蘇氨酸作為穩(wěn)定劑和抗氧劑，選擇不同的抗氧化劑及用量的處方與原研處方比較所制得注射液的質(zhì)量指標(biāo)（性狀，可見異物，不溶性微粒，ph值，含量，最大單雜和總雜）。

17、