本發(fā)明涉及改善睡眠的活性成分。該活性成分可作為經(jīng)口補充劑施用。

背景技術(shù)：

1、睡眠是健康和生活質(zhì)量的重要方面，并且是基本生理節(jié)律的一部分，其在人中以三種狀態(tài)為特征：覺醒(wakefulness)、非快速眼動(non-rapid?eye?movement，nrem)睡眠和快速眼動(rapid?eye?movement，rem)睡眠。

2、睡眠問題是世界范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的問題。睡眠損害可由對慣常睡眠模式和/或睡眠相關(guān)的認(rèn)知行為的干擾而引起。認(rèn)為30％至50％的個體在夜間過于頻繁地蘇醒(awake)。

3、此外，估計30％至50％的個體在早晨醒來時感覺精神不振(un-refreshed)或經(jīng)歷認(rèn)知表現(xiàn)降低，這顯示為與睡眠剝奪和/或睡眠質(zhì)量差有關(guān)。認(rèn)知功能損害在注意力、集中力和其他認(rèn)知領(lǐng)域(例如工作記憶力、反應(yīng)時間、對認(rèn)知干擾的敏感性、情景記憶和沖動抑制)方面是最明顯的。

4、因此，睡眠和睡眠質(zhì)量可被表征為考慮以下多種參數(shù)的整體體驗：例如入睡(睡眠起始)所需的時間、夜間頻繁地蘇醒或不頻繁地蘇醒(片段睡眠、睡眠蘇醒)、蘇醒太早(過早最終蘇醒)、醒來時感覺精神不振、日間嗜睡以及醒來時伴有認(rèn)知損害。

5、根據(jù)嚴(yán)重程度和持續(xù)時間，睡眠損害可表現(xiàn)為非病理性的(即非醫(yī)學(xué)病癥)或病理性的(即作為醫(yī)學(xué)病癥)。

6、在非病理性的情況下，睡眠的改善也可導(dǎo)致總體幸福感、健康和表現(xiàn)的改善。例如，已知急性睡眠剝奪和部分睡眠限制可引起與長期蘇醒相關(guān)的壓力，并且睡眠質(zhì)量下降影響情緒波動和易怒，并導(dǎo)致較低的積極情緒。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)睡眠的改善加快了學(xué)習(xí)能力(stickgold?et?al.nat?neurosci.2000december；3(12):1237-8)，提高了宿主防御和免疫系統(tǒng)的活性(irwin?et?al.faseb?j.1996april；10(5):643-53.)，并降低了葡萄糖不耐受和糖尿病的風(fēng)險(gottlieb?et?al.arch?intern?med.2005apr.25；165(8):863-7)。因此，即使在不存在睡眠相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥的情況下，也可存在為何(進(jìn)一步)改善睡眠和睡眠質(zhì)量是有益的不同原因。

7、睡眠改善也可以是醫(yī)學(xué)病癥(即睡眠障礙)所必需的。失眠是最常見的睡眠障礙，并且通常分為慢性失眠(例如持續(xù)時間超過三周)、短期失眠(例如持續(xù)時間為一至三周)或短暫性失眠(例如持續(xù)時間少于一周)(roth,int.j.clin.pract.2001；(補充)：3-8)。也可基于患有失眠的個體在何時最常發(fā)生睡眠困難來對他們進(jìn)行分類，即，分類為(1)睡眠起始失眠(入睡困難)；(2)睡眠維持性失眠(難以保持睡眠)；和(3)末期失眠(清晨蘇醒加上無法重新睡眠)。

8、施用數(shù)種成分來增強(qiáng)睡眠。例如，苯二氮類經(jīng)常用作睡眠增強(qiáng)劑，并通過與γ氨基丁酸(gamma?amino?butyric?acid，gaba)受體相關(guān)的苯二氮類結(jié)合位點相互作用來發(fā)揮其藥理作用。gaba是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。gaba在調(diào)節(jié)哺乳動物的睡眠、焦慮、驚厥、抑郁、精神病、認(rèn)知等狀態(tài)方面發(fā)揮作用。公知的苯二氮類包括地西泮(diazepam，valium)、勞拉西泮(lorazepam，temesta)、氯硝西泮(clonazepam，rivotril)和阿普唑侖(alprazolam，xanax)。gaba的壓力減輕和睡眠增強(qiáng)作用也已得到證實，并因此gaba存在于多種睡眠增強(qiáng)組合物中。用于改善睡眠的其他公知的活性成分包括鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥、抗精神病藥、抗組胺藥、非苯二氮類gaba調(diào)節(jié)劑、褪黑素受體激動劑、血清素受體激動劑和糖皮質(zhì)激素抑制劑(例如磷脂酰絲氨酸)。

9、作為目前睡眠增強(qiáng)劑的限制，它們中的許多具有非常不期望的副作用，包括以下中的一種或更多種：異常的想法和行為變化、幻覺、復(fù)雜的行為(例如睡眠駕駛(sleepdriving))、遺忘癥、焦慮、自殺想法、戒斷癥狀、抑郁作用、運動或認(rèn)知表現(xiàn)受損、味覺差、頭痛、異態(tài)睡眠(parasomnias)(例如夢游)、過敏性和過敏樣反應(yīng)和/或體重增加。

10、另外，現(xiàn)有的睡眠增強(qiáng)劑可有助于改善睡眠起始或睡眠時間，但可能不能令人滿意地改善整體睡眠質(zhì)量，或者甚至可能對整體睡眠質(zhì)量具有副作用。例如，雖然苯二氮類和其他gaba調(diào)節(jié)劑通常可促進(jìn)睡眠起始，但是它們在促進(jìn)整夜睡眠方面的有效性有限，在減少早醒(early?awakening)方面沒有益處，并且通常甚至使早晨的行為和認(rèn)知功能惡化。還已知經(jīng)典的苯二氮類通常會降低慢波睡眠(slow?wave?sleep，sws)和快速眼動(rem)睡眠。

11、本發(fā)明的目的是提供較安全且改進(jìn)的睡眠增強(qiáng)劑。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)攝入(intake)膠原蛋白水解物改善了整體睡眠。與攝入與公知的睡眠增強(qiáng)化合物(例如γ-氨基丁酸、l-茶氨酸、5-羥色氨酸和/或l-色氨酸)組合的膠原蛋白水解物相比，攝入膠原蛋白水解物作為唯一活性成分導(dǎo)致整體睡眠改善。

2、不受理論的束縛，發(fā)現(xiàn)膠原蛋白水解物具有固有的強(qiáng)睡眠增強(qiáng)作用。然而，顯示出膠原蛋白水解物的睡眠增強(qiáng)作用被已知的睡眠增強(qiáng)化合物(例如γ-氨基丁酸(gaba)、l-茶氨酸、5-羥色氨酸和/或(l-)色氨酸，但特別是gaba)抵消。

3、本發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)是出乎意料的，因為現(xiàn)有的觀點是膠原蛋白水解物在單獨施用時作為睡眠增強(qiáng)劑是無效的。因此，在本領(lǐng)域中，將膠原蛋白水解物與其他睡眠增強(qiáng)化合物組合以具有睡眠增強(qiáng)作用。例如，us10568939b2公開了膠原蛋白肽在單獨使用時對睡眠起始、持續(xù)時間或質(zhì)量完全沒有作用，并因此應(yīng)與公知的睡眠化合物組合。

4、在本發(fā)明的情況下，本發(fā)明人已經(jīng)克服了本領(lǐng)域中存在的偏見。

5、發(fā)現(xiàn)膠原蛋白水解物在改善身體更活躍的個體的睡眠方面特別有效。最重要的是，運動員的整體睡眠質(zhì)量通過攝入膠原蛋白水解物得到了顯著改善。因此，膠原蛋白水解物優(yōu)選被身體活躍的個體，特別是運動員服用(take)。

6、此外，發(fā)現(xiàn)攝入膠原蛋白水解物已經(jīng)在一周內(nèi)導(dǎo)致了可測量的睡眠改善。相比之下，當(dāng)膠原蛋白水解物與gaba組合時，對睡眠的作用延遲。因此，當(dāng)單獨服用膠原蛋白水解物且沒有其他睡眠增強(qiáng)劑時，膠原蛋白水解物作為睡眠增強(qiáng)劑具有更快的益處。

7、發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的背景下，當(dāng)將膠原蛋白水解物相對接近就寢時間(例如就寢時間之前4小時內(nèi)，更優(yōu)選就寢時間之前2小時內(nèi)(例如就寢時間之前2小時至30分鐘))施用時是最有益的。不受理論的束縛，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了膠原蛋白水解物及其衍生組分在相對接近就寢時間經(jīng)口攝入之后的最佳生物利用度，并且這與睡眠改善(例如，與較早經(jīng)口攝入相比)相關(guān)。

8、本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在沒有其他公知的睡眠增強(qiáng)化合物的情況下使用膠原蛋白水解物是安全的，并且導(dǎo)致最低的不適，例如與疲勞、情緒或精神運動有關(guān)的不適。特別是，單獨使用膠原蛋白水解物導(dǎo)致在就寢時間之后最高的神經(jīng)認(rèn)知表現(xiàn)。

9、在本發(fā)明中使用膠原蛋白水解物作為睡眠增強(qiáng)劑總體上被認(rèn)為是安全的，并且可例如用作每日補充劑，既可作為治療性方法也可作為非治療性方法(例如，不需要醫(yī)學(xué)處方)。

10、在一個方面中，本發(fā)明涉及膠原蛋白水解物作為活性成分在改善睡眠中的用途。

11、在一個方面中，本發(fā)明涉及在改善睡眠障礙(例如選自失眠、不寧腿綜合征、發(fā)作性睡病和睡眠呼吸暫停)中用作活性成分的膠原蛋白水解物。

12、在一個方面中，本發(fā)明涉及適于改善睡眠的組合物，該組合物包含按組合物中能夠調(diào)節(jié)睡眠的化合物和/或活性成分計算為至少97.5重量％、優(yōu)選97.5重量％的膠原蛋白水解物作為活性成分，以及不超過2.5重量％、優(yōu)選2.5重量％的一種或更多種調(diào)節(jié)睡眠的另外的化合物。

13、在一個方面中，本發(fā)明涉及改善睡眠的組合物，其基本上由膠原蛋白水解物組成和/或基本上不包含能夠調(diào)節(jié)睡眠的另外的化合物。