作為激酶抑制劑的氨基喹啉的制作方法
【專利說明】作為激酶抑制劑的氨基喹啉
[0001] 發(fā)明背景 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及抑制RIP2激酶的4-氨基-喹啉及其制備和使用方法。具體地，本發(fā) 明涉及作為RIP2激酶抑制劑的取代的4-氨基-喹啉。
【背景技術(shù)】
[0003] 受體相互作用蛋白_2(RIP2)激酶，其也被稱為CARD3、RICK、CARDIAK或RIPK2， 是參與先天性免疫信號傳導(dǎo)的TKL家族絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。RIP2激酶由通過過 渡（頂）區(qū)域連接的N-末端激酶域和C-末端半胱天冬酶-募集域（CARD)組成（（1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300 ; (1998)Current Biology 8, 885-889 ;和（1998)J. Biol. Chem. 273, 16968-16975)。RIP2激酶的CARD域介導(dǎo)與其它含CARD的蛋白（例如NODl和 N0D2)間的相互作用（（2000) J. Biol. Chem. 275,27823-27831 和（2001)EMB0 r印orts 2， 736-742)。NODl和N0D2為細胞質(zhì)受體，其在先天性免疫監(jiān)視中起到重要作用。它們識別 出革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌病原體并分別通過特定的肽聚糖基序、二氨基庚二酸（即 DAP)和胞壁?；模∕DP)激活（(2007) J Immunol 178,2380-2386)。
[0004] 激活后，RIP2激酶結(jié)合NODl或N0D2,并且表現(xiàn)為主要地起到分子支架的功能，以 將參與NF- K B和分裂素激活蛋白激酶的活化的其它激酶（TAKl，IKK α / β / Y )連接在一起 ((2006)Nature Reviews Immunology 6,9_20)。RIP2 激酶經(jīng)歷了賴氨酸-209 上的 Κ63-連 接的多聚泛素化，其促進了 TAKl的募集（(2008)EMBO Journal 27,373-383)。這種翻譯后 修飾是信號傳導(dǎo)所必需的，因為該殘基突變阻止N0D1/2介導(dǎo)的NF-kB的激活。RIP2激酶 還在絲氨酸-176和其它可能的殘基上發(fā)生自磷酸化作用（(2006) Cellular Signalling 18,2223-2229)。使用激酶失活突變體（K47A)和非選擇性小分子抑制劑的研究已經(jīng)證明了 RIP2激酶的活性對調(diào)節(jié)RIP2激酶表達和信號傳導(dǎo)的穩(wěn)定性是重要的（(2007) Biochem J 404,179-190 和（2009)J. Biol. Chem. 284,19183-19188)。
[0005] RIP2-依賴性信號傳導(dǎo)的失調(diào)已經(jīng)與自身炎癥性疾病相關(guān)聯(lián)。在N0D2的 NACHT-域中的功能增強（Gain-of-function)突變引起B(yǎng)lau綜合征、早發(fā)性結(jié)節(jié)病、特 征在于葡萄膜炎、皮炎和關(guān)節(jié)炎的兒科肉芽腫?。?2001)Nature Genetics 29,19-20; (2005)Journal of Rheumatology 32, 373-375 ； (2005)Current Rheumatology Reports 7, 427-433 ； (2005)Blood 105,1195-1197 ； (2005)European Journal of Human Genetics 13,742-747 ； (2006)American Journal of Ophthalmology 142,1089-1092 ； (2006) Arthritis&Rheumatism 54,3337-3344 ; (2009)Arthritis&Rheumatism 60, 1797-1803 ;和 (2010)Rheumatology 49, 194-196)。在N0D2的LRR-域中的突變已經(jīng)與節(jié)段性回腸炎的易 感性密切相關(guān)（（2002)Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857 ;(2004)European Journal of Human Genetics 12, 206-212 ； (2008)Mucosal Immunology(2008)I(Suppl I),S5 - S9. I, S5-S9 ； (2008)Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302 ； (2008)Experimental Dermatology 17, 1057-1058 ； (2008)British Medical Bulletin 87, 17-30 ； (2009)Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145 - 1154 和（2009)Microbes and Infection 11,912-918)。NODl 中的突 變已經(jīng)與哮喘（(2005)Hum. Mol. Genet. 14,935-941)、早發(fā)性和腸外炎性腸病相關(guān)（(2005) Hum. Mol. Genet. 14,1245-1250)。遺傳和功能學(xué)研究也已經(jīng)指出RIP2-依賴性信號傳導(dǎo)在 多種其它肉芽腫病，例如結(jié)節(jié)?。?2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89 和 (2006)Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23,23_29)和韋格納肉芽腫 ((2009) Diagnostic Pathology 4, 23)中的作用。
[0006] RIP2激酶活性的強效性、選擇性小分子抑制劑將阻斷RIP2-依賴的促炎性信號傳 導(dǎo)，從而在特征在于RIP2激酶活性增加和/或失調(diào)的自身炎癥性疾病中提供治療益處。 [0007] 發(fā)明概述
[0008] 本發(fā)明涉及6, 7-二取代-4-氨基-喹啉。具體地，本發(fā)明涉及式（I)化合物：
【主權(quán)項】
1.式（I)化合物：
其中： Ri為（Ci-Ce)焼基、團代（Ci-Ce)焼基、（Cs-Ce)環(huán)焼基，或4-6元雜環(huán)焼基，其中： 所述咕-〔6)焼基任選被選自W下的一個基團取代；氛基、輕基、咕-〔6)焼氧基、 (CrCe)焼氧基（C2-Ce)焼氧基、-c〇2H、-c〇2(Ci-C4)焼基、-s〇2(Ci-C4)焼基、（Cs-Ce)環(huán)焼基，W 及4-6元雜環(huán)焼基，其中所述（Cs-Ce)環(huán)焼基或4-6元雜環(huán)焼基任選被各自獨立選自W下的 1或2個基團取代；團素、-CFs、輕基、氨基、（(C1-C4)焼基）氨基-、（(C1-C4)焼基）（(C1-C4) 焼基）氨基-、咕-〔4)焼基、輕基咕-〔4)焼基和咕-〔4)焼氧基， 所述（Cs-Ce)環(huán)焼基或4-6元雜環(huán)焼基任選被各自獨立選自W下的1-3個基團取代；團 素、-CFg、輕基、氛基、氨基、（咕-〔4)焼基）氨基-、（咕-〔4)焼基）（咕-〔4)焼基）氨基-、 (C1-C4)焼基、輕基（C1-C4)焼基-、氧代和（C1-C4)焼氧基，W及 R2為氣、輕基、（Ci-Ce)焼氧基-、團代咕-〔6)焼氧基-、咕-〔4)焼氧基咕-〔6)焼氧 基-、團代（C1-C4)焼氧基（C2-Ce)焼氧基-、輕基（C2-Ce)焼氧基-、（Cs-Ce)環(huán)焼基（C1-C4) 焼氧基-、（Cg-Ce)環(huán)焼基-氧基-、4-6兀-雜環(huán)焼基（C1-C4)焼氧基-，或4-6兀-雜環(huán)焼 基-氧基-， 其中所述團代（Ci-Ce)焼氧基-的團代（Ci-Ce)焼基部分和所述團代（C1-C4)焼氧基 咕-。6)焼氧基-的團代咕-。4)焼基部分含有1、2或3個氣原子， 其中所述咕-〔6)環(huán)焼基咕-〔4)焼氧基-或咕-〔