一種黑色二氧化鈦腫瘤診療劑及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種黑色二氧化鈦腫瘤診療劑及其制備方法和應(yīng)用，屬于納米材料和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]二氧化鈦半導(dǎo)體由于具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、光催化活性、儲量豐富、價廉低毒等優(yōu)點在能源和環(huán)境領(lǐng)域，比如染料敏化太陽能電池、超級電容器、光解水產(chǎn)氫、降解有機物染料等方面得到了廣泛應(yīng)用。但由于二氧化鈦的禁帶寬度大(銳鈦礦相為3.2eV，金紅石相為3.0eV)，僅能吸收太陽光譜中的紫外光，器件性能和效率受到了極大的限制。2011年美國勞倫斯-伯克利國家重點實驗室首次利用氫氣還原得到了性能優(yōu)異的黑色二氧化鈦。該方法使得二氧化鈦的禁帶寬度減小到了 1.54eV，大大拓展了二氧化鈦的可見光響應(yīng)范圍，在光催化、鋰電池、紅外吸波、超級電容器等領(lǐng)域中得到了廣泛應(yīng)用。目前黑色二氧化鈦的制備方法有H2還原法、鋁熱還原法、水熱法、溶膠凝膠法等。其中，鋁熱還原法由于操作簡單、重復(fù)性好、成本低等優(yōu)點而得到廣泛關(guān)注。
[0003]癌癥已成為威脅人類健康的重大疾病之一?，F(xiàn)代納米生物材料的發(fā)展為癌癥的診斷和治療提供了有效輔助。為了實現(xiàn)有效地、精準(zhǔn)地對癌癥進行早期診斷并及時治療這一目標(biāo)，設(shè)計和制備具有診療一體化功能的納米診療劑是最理想的途徑之一。近年來，近紅外光誘導(dǎo)的近紅外熱成像、光聲成像、光熱治療和光動力學(xué)治療在癌癥診斷和治療中備受矚目。
[0004]黑色二氧化鈦由于其禁帶寬度減小，從而在近紅外光到紫外光區(qū)域具有全譜光學(xué)吸收特性，是一種潛在的近紅外熱成像和光聲成像造影劑，同時是一種潛在的光熱和光動力學(xué)治療劑。
[0005]由于目前所制備的黑色二氧化鈦在水中分散性差，在生理環(huán)境中不穩(wěn)定，極大限制了其生物應(yīng)用。因此，開拓用于腫瘤診療劑的一種黑色二氧化鈦的親水改性方法對拓展二氧化鈦在生物領(lǐng)域的應(yīng)用尤其重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]針對以上需求，本發(fā)明的目的在于提供一種黑色二氧化鈦腫瘤診療劑及其制備方法和在生物領(lǐng)域中的新應(yīng)用。
[0007]一方面，本發(fā)明提供一種黑色二氧化鈦腫瘤診療劑，所述黑色二氧化鈦腫瘤診療劑為聚乙二醇修飾的黑色二氧化鈦納米顆粒。
[0008]本發(fā)明采用聚乙二醇對黑色二氧化鈦進行親水改性而得到親水性黑色二氧化鈦，從而使黑色二氧化鈦納米顆粒在水溶液中的分散性和穩(wěn)定性得到顯著提高，而且增加黑色二氧化鈦納米顆粒的生物相容性、降低毒副作用并促進血液循環(huán)性能，促進在腫瘤組織中的分布。同時，該黑色二氧化鈦在近紅外光處有強吸收，采用同一波長激光激發(fā)，可以同時產(chǎn)生四大性能:一是用作近紅外熱成像造影劑，用于增強近紅外熱成像對比度，提高成像靈敏度和速度；二是用作光聲成像造影劑，用于增強光聲成像對比度，獲得對比度高，圖像清晰的光聲成像圖片；三是可用作光熱治療劑，用于增強光熱治療效果，徹底地、完全地消融腫瘤；四是產(chǎn)生單線態(tài)氧，可作為一種新型的光敏劑用于光動力學(xué)治療。因此，本發(fā)明制備的黑色二氧化鈦可作為一種新型的腫瘤診療劑，用于近紅外熱/光聲雙模式成像引導(dǎo)下的同時光熱/光動力學(xué)協(xié)同治療。
[0009]較佳地，在制備所述黑色二氧化鈦腫瘤診療劑中所使用的黑色二氧化鈦和聚乙二醇的質(zhì)量比為1:1?1:2。
[0010]較佳地，所述聚乙二醇為功能化聚乙二醇，其中的功能化官能團為氨基、巰基、和羧基中的至少一種。
[0011]較佳地，所述黑色二氧化鈦腫瘤診療劑的水合動力學(xué)粒徑為50?70nm，所述黑色二氧化鈦腫瘤診療劑中的黑色二氧化鈦的粒徑為20?30nm。
[0012]較佳地，所述黑色二氧化鈦腫瘤診療劑中的黑色二氧化鈦為銳鈦礦相。
[0013]另一方面，本發(fā)明還提供上述黑色二氧化鈦腫瘤診療劑的制備方法，將黑色二氧化鈦溶解在水中，加入功能化聚乙二醇，混合均勻后進行超聲以輔助改性，即可制得所述黑色二氧化鈦腫瘤診療劑。
[0014]本發(fā)明采用功能化的聚乙二醇在超聲作用下對黑色二氧化鈦進行親水改性，制備工藝簡單快捷、污染小、重復(fù)性好。超聲可以減少顆粒團聚，減小粒徑，增強分散性和穩(wěn)定性。
[0015]較佳地，黑色二氧化鈦和功能化聚乙二醇的質(zhì)量比為1:1?1:2。
[0016]較佳地，所述黑色二氧化鈦是鋁熱還原法制得的黑色二氧化鈦。
[0017]較佳地，所述超聲的時間為0.5?2小時，所述超聲在冰浴條件下在超聲細胞粉碎機中進行。
[0018]又一方面，本發(fā)明還提供上述黑色二氧化鈦腫瘤診療劑在生物領(lǐng)域中應(yīng)用。
[0019]進一步地，本發(fā)明提供上述黑色二氧化鈦腫瘤診療劑在制備腫瘤診療劑中的應(yīng)用。
[0020]進一步地，本發(fā)明提供上述黑色二氧化鈦腫瘤診療劑在制備近紅外熱/光聲雙模式成像造影劑中的應(yīng)用。
[0021]進一步地，本發(fā)明提供上述黑色二氧化鈦腫瘤診療劑在制備同時光熱/光動力學(xué)治療劑中的應(yīng)用。
[0022]進一步地，本發(fā)明提供上述黑色二氧化鈦腫瘤診療劑在制備近紅外熱/光聲雙模式成像引導(dǎo)下的同時光熱/光動力學(xué)納米診療劑中的應(yīng)用。
[0023]本發(fā)明所使用的化學(xué)試劑廉價易得，改性工藝簡單，重復(fù)性好，成功將水溶性差的黑色二氧化鈦通過超聲輔助法親水改性，提高了其在水溶液中分散性、穩(wěn)定性和生物相容性，并拓展了黑色二氧化鈦在生物領(lǐng)域的新應(yīng)用。
【附圖說明】
[0024]圖1為實施例1制得的黑色二氧化鈦(a, b)及親水性黑色二氧化鈦(c, d)分別分散在水中的透射電子顯微鏡照片和對應(yīng)的數(shù)碼照片；
圖2為實施例1制得的黑色二氧化鈦的EDS能譜圖； 圖3為實施例1制得的黑色二氧化鈦(a)及親水性黑色二氧化鈦(b)的XRD圖譜；
圖4為實施例1制得的黑色二氧化鈦(a)及親水性黑色二氧化鈦(b)的Raman圖譜；圖5為實施例1制得的黑色二氧化鈦(a)及親水性黑色二氧化鈦(b)的DLS粒徑和Zeta電位圖。其中，a為粒徑分布圖，b為Zeta電位圖；
圖6為實施例1制得的黑色二氧化鈦(a)及親水性黑色二氧化鈦(b)的FTIR圖譜； 圖7為實施例1制得的不同濃度親水性黑色二氧化鈦水溶液的UV-Vis圖譜；
圖8為實施例1制得的不同濃度親水性黑色二氧化鈦水溶液在808nm不同功率密度激光照射下的近紅外熱成像圖片；
圖9為實施例1制得的不同濃度親水性黑色二氧化鈦水溶液的光聲信號與濃度的曲線和對應(yīng)的光聲成像圖片；
圖10為實施例1制得的不同濃度親水性黑色二氧化鈦水溶液在808nm激光照射下的升溫曲線；
圖11為實施例1制得的黑色二氧化鈦在808nm激光照射下產(chǎn)生單線態(tài)氧的量子產(chǎn)率曲線。
【具體實施方式】
[0025]以下結(jié)合附圖和下述實施方式進一步說明本發(fā)明，應(yīng)理解，附圖及下述實施方式僅用于說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
[0026]本發(fā)明的黑色二氧化鈦腫瘤診療劑是聚乙二醇修飾的黑色二氧化鈦納米顆粒。通過聚乙二醇親水改性，從而得到親水性黑色二氧化鈦納米顆粒。其中的黑色二氧化鈦可以是通過H2還原法、鋁熱還原法、水熱法、溶膠凝膠法等方法制得的黑色二氧化鈦。制備過程中，所用黑色二氧化鈦和聚乙二醇的質(zhì)量比可為1:1?1:2。通過調(diào)節(jié)二者的質(zhì)量比，可以調(diào)節(jié)納米顆粒的親水性。
[0027]進行修飾的聚乙二醇可為功能化聚乙二醇。其中的功能化官能團包括但不限于氨基、巰基、和羧基中的至少一種。這樣，黑色二氧化鈦中的Ti可與功能化官能團形成配位作用，從而增強與PEG之間的連接穩(wěn)定性。另外，聚乙二醇的分子量可為2000，4000或5000道爾頓。
[0028]本發(fā)明的親水性黑色二氧化鈦納米顆粒的粒徑小，分布窄，例如水合動力學(xué)粒徑為50?70nm。其中的黑色二氧化鈦的粒徑為20?30nm。
[0029]本發(fā)明中的親水性黑色二氧化鈦與未改性前的黑色二氧化鈦具有相同的晶相，例如均為銳鈦礦相。
[0030]本發(fā)明的親水性黑色二氧化鈦，一方面，黑色二氧化鈦在近紅外光處有強吸收，采用同一波長激光激發(fā)，可以同時產(chǎn)生四大性能:一是用作近紅外熱成像造影劑，用于增強近紅外熱成像對比度，提高成像靈敏度和速度；二是用作光聲成像造影劑，用于增強光聲成像對比度，獲得對比度高，圖像清晰的光聲成像圖片；三是可用作光熱治療劑，用于增強光熱治療效果，徹底地、完全地消融腫瘤；四是產(chǎn)生單線態(tài)氧，可作為一種新型的光敏劑用于光動力學(xué)治療；另一方面，由于通過PEG親水改性，黑色二氧化鈦在水溶液中的分散性和穩(wěn)定性得到顯著提高，且增加生物相容性、降低毒副作用并促進血液循環(huán)性能，促進在腫瘤組織中的分布。因此，本發(fā)明的親水性黑色二氧化鈦可作為一種新型的腫瘤診療劑，用于近紅外熱/光聲雙模式成像引導(dǎo)下的同時光熱/光動力學(xué)協(xié)同治療。本發(fā)明的親水性黑色二氧化鈦具有良好的生物安全性和顯著的成像、治療效果，可