一種地塞米松棕櫚酸酯脂肪乳濃縮液、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物學(xué)和制藥學(xué)領(lǐng)域，涉及地塞米松棕櫚酸酯脂肪乳濃縮液、其制備 方法及用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 地塞米松棕櫚酸酯（Dexamethasone Palmitate),是在活性成分地塞米松第21位 引入棕櫚酸酯，而獲得的高脂溶性的一種非特異性留體類抗炎藥，用于慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 的治療。臨床上使用的地塞米松棕櫚酸酯注射液，是一種以脂肪油為軟基質(zhì)而被磷脂膜包 封的脂質(zhì)微球分散系，在這體系中藥物溶解在脂肪油里，通過磷脂乳化作用將其包裹于磷 脂膜包封在粒徑為〇. 2 μ m的乳球中。給藥后，地塞米松棕櫚酸酯脂質(zhì)微球能夠迅速被炎癥 部位的巨噬細(xì)胞或白細(xì)胞所吞噬，在酯化酶作用下，地塞米松棕櫚酸酯脫酯形成地塞米松， 發(fā)揮抗炎作用（郭軍華、黃烽、張江林，等，（2012)中華風(fēng)濕病學(xué)雜志16:393-397)。
[0003] 脂肪乳劑，又稱脂質(zhì)微球，具有一定的靶向性，可降低非靶區(qū)藥物的濃度，其平均 粒徑0. 2 μ m左右，不會堵塞毛細(xì)血管，作為藥物載體具有明顯的淋巴系統(tǒng)和單核-巨噬細(xì) 胞系統(tǒng)(MPS)靶向性，能夠在具有滲漏性血管的組織(如腫瘤、炎癥區(qū)）聚集，即增強透過和 滯留效應(yīng)（enhanced permeability and retention effect，EPR)，從而具有天然的被動革巴 向作用。電子顯微鏡技術(shù)顯示，脂肪乳給藥體系可通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入活性炎性細(xì)胞(如 巨型吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞(如：MM46細(xì)胞，Kupffer' s細(xì)胞）； 流式細(xì)胞技術(shù)顯示脂肪乳給藥體系也可被活性T淋巴細(xì)胞攝取。脂肪乳給藥體系由于其優(yōu) 越的安全性、穩(wěn)定性及生物相容性，是一種理想的藥物載體。
[0004] 脂肪乳制劑制備過程包含初乳制備、均質(zhì)兩大過程，并且體系中含有大量的水。 作為注射用制劑，藥監(jiān)系統(tǒng)對安全性有著極高的要求，在輔料的選擇以及粒徑的控制要求 極嚴(yán)，如國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定平均粒徑不得過0. 4 μ m，90%粒徑累計值不得大于0. 6 μ m (1 μ m 等于1000納米)。因此初乳制備、均質(zhì)工藝中，需要對剪切速率、溫度、均質(zhì)壓力和循環(huán)次 數(shù)等參數(shù)嚴(yán)格控制，耗時耗力，大大增加了生產(chǎn)成本。這是由于直接將適當(dāng)組成條件下 (Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176 ；Dirk L. Teagarden, et al. (1996)Adv. Drug. Deliv. Rev. 20 :155-164)磷脂、油、水等物料混合后，會發(fā)生 油水分離現(xiàn)象，只有將這些物料，經(jīng)過專用的均質(zhì)設(shè)備處理，如高壓均質(zhì)機，才能形成穩(wěn)定 均一的乳液，在均質(zhì)過程中，物料受到高頻振動、空穴、剪切，以及沖擊等協(xié)調(diào)作用，最終被 打散或細(xì)化為液體中的不溶相顆粒。
[0005] 地塞米松棕櫚酸酯注射液與通常脂肪乳制劑一樣，存在著穩(wěn)定性差及制備工藝復(fù) 雜的不足：本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的，地塞米松棕櫚酸酯注射液等脂肪乳制劑，在外觀呈現(xiàn) 為不透明的乳白色狀液體，不能進(jìn)行澄明度檢測；產(chǎn)品儲存過程中易出現(xiàn)油水分層、凝聚、 絮凝等現(xiàn)象；制備工藝涉及初乳制備、高壓均質(zhì)，并且工藝不穩(wěn)定，溫度、乳化時間和生產(chǎn)設(shè) 備都對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，而造成乳粒不均勻；并且，現(xiàn)有的脂肪乳需要專門設(shè)備在高壓下 滅菌。
[0006] -種理想的地塞米松棕櫚酸酯制劑，是能保持脂質(zhì)微球的特性，同時具有制劑穩(wěn) 定性高、外觀透明清澈、工藝簡單、無需特殊設(shè)備，可以通過微孔濾膜方式除菌，以降低生產(chǎn) 成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明人經(jīng)過深入的研究和創(chuàng)造性的勞動，得到了一種地塞米松棕櫚酸酯脂肪乳 濃縮液，本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的地塞米松棕櫚酸酯脂肪乳濃縮液，與水混合后，不 經(jīng)過均質(zhì)手段，即可形成穩(wěn)定的乳液，可以有效地克服油-水分離現(xiàn)象。并且本發(fā)明產(chǎn)品能 有效地克服不同輔料間的密度差而帶來的制劑分層現(xiàn)象，由此獲得單相、透明、穩(wěn)定，遇水 后能夠自發(fā)乳化的地塞米松棕櫚酸酯脂肪乳濃縮液。由此提供了下述發(fā)明： 本發(fā)明的一個方面涉及一種地塞米松棕櫚酸酯脂肪乳濃縮液，其包含作為主藥的地塞 米松棕櫚酸酯，以及注射用油、助溶劑、低HLB值表面活性劑和高HLB值表面活性劑。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的地塞米松棕櫚酸酯脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的 (1) 一（4)項中的任意一項或者多項： (1) 所述注射用油選大豆油、紅花油、橄欖油、魚油和中鏈脂肪酸酯中的任一種或者多 種；優(yōu)選地，所述注射用油為大豆油和/或中鏈脂肪酸酯；具體地，所述中鏈脂肪酸酯為中 鏈脂肪酸甘油酯和/或中鏈脂肪酸丙二醇酯； (2) 所述助溶劑為選自丙二醇、甘油和PEG400中的一種或者多種；優(yōu)選地，所述助溶劑 包含丙二醇，可選地，還包含選自甘油和PEG400中的一種或者多種；具體地，所述丙二醇為 1，2-丙二醇； (3) 所述低HLB值表面活性劑為4彡HLB彡9的表面活性劑；具體地，其選自磷脂、聚 甘油油酸酯、司盤20、司盤60、司盤80和聚甘油-6-二油酸酯中的一種或者多種；優(yōu)選地， 所述低HLB值表面活性劑包含磷脂，可選地，其還包含選自聚甘油油酸酯和司盤80中的一 種或者多種；具體地，所述磷脂為大豆卵磷脂和/或蛋黃卵磷脂；優(yōu)選地，為大豆卵磷脂； (4) 所述高HLB值表面活性劑為HLB > 12的非離子表面活性劑；具體地，其選自吐溫 20、吐溫80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚（35)蓖麻油、聚氧乙烯醚（40)氫化蓖麻 油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯中的 一種或者多種；優(yōu)選地，所述高HLB值表面活性劑包含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和/或聚 氧乙烯醚（35)蓖麻油，可選地，其還包含吐溫80和/或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
[0009] 本發(fā)明涉及一種地塞米松棕櫚酸酯脂肪乳濃縮液，其包含： 主藥：地塞米松棕櫚酸酯， 注射用油：大豆油， 助溶劑：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性劑：磷脂，和 高HLB值表面活性劑：聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35)蓖麻油； 可選地，所述注射用油還包含中鏈脂肪酸甘油酯； 可選地，所述低HLB值表面活性劑還包含聚甘油油酸酯； 可選地，所述高HLB值表面活性劑還包含吐溫80。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述地塞米松棕櫚酸酯脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的 (1) 一（5)項中的任意一項或者多項： (1) 所述地塞米松棕櫚酸酯的含量為0. 5 - 10% (w/w);優(yōu)選為1 一 5% (w/w); (2) 所述注射用油的含量為45 - 85% (w/w);優(yōu)選為45 - 70% (w/w); (3) 所述助溶劑的含量為5 - 30% (w/w);優(yōu)選為7 - 21% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性劑的含量為7. 5% - 17% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性劑的含量為8% - 23% (w/w)。 toon] 根據(jù)本發(fā)明任一項所述的地塞米松棕櫚酸酯脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的 (1) 一（9)項中的任意一項或者多項： (1) 所述地塞米松棕櫚酸酯的含量為1 一 5% (w/w)，優(yōu)選為2 - 4% (w/w); (2) 所述大豆油的含量為5 - 60%，優(yōu)選為5 - 50% ; (3) 所述中鏈脂肪酸甘油酯的含量為0% - 80%，優(yōu)選為0% - 65% ; (4) 所述1，2-丙二醇的含量為5%- 15%，優(yōu)選為7%- 10% ; (5) 所述磷脂的含量為5% - 15%，優(yōu)選為7% - 12% ; (6) 所述聚甘油油酸酯的含量為0 - 8%，優(yōu)選為0 - 5% ; (7) 所述聚乙二醇十二羥基硬脂