包含cox抑制劑的透皮制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包含COX-抑制劑的透皮制劑。
[0002] 透皮制劑，例如凝膠劑，很重要且用于遞送可藥用活性化合物。這種制劑提供了向 難于吞服口服制劑或處于應(yīng)該替代長期腸胃外藥物治療情形下的患者給藥藥物的可能性。 此外，這種制劑提供了局部給藥藥物的可能性，從而防止副作用，且適于給藥那些在口服給 藥之后快速廣泛代謝的活性成分。特別地，需要遞送如下活性化合物的透皮凝膠制劑：抗炎 的和/或減輕疼痛的可藥用活性化合物，例如COX抑制劑或選擇性COX抑制劑，例如C0X-2 抑制劑，優(yōu)選塞來考昔、地拉考昔、伐地考昔、羅非考昔、替馬考昔（tilmacoxib)或其它類 似的已知化合物，特別是塞來考昔，包括其各種已知的晶型和各種鹽，例如晶型I、II、III、 IV 和 No
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 透皮藥物制劑在體外通過測量活性成分穿過天然膜或人工膜的滲透性或在體內(nèi) 通過經(jīng)皮滲透研宄來表征。這樣的測量方法和開發(fā)的裝置公開在W02010089619中。
[0005] 遞送C0X-2抑制劑，特別是局部遞送，具有許多挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@些化合物具有非常低 的溶解度、高熔點(diǎn)和在具有可接受的感官（感覺）特征的已知局部制劑中的低滲透潛能。
[0006] 為了獲得所需的治療目標(biāo)和有利的感官特性，比如合適的稠度而不會(huì)粘附（粘 著）皮膚或衣服、合適的粘度、令人愉快的氣味和良好的鋪展性，需要顯示合適的皮膚滲透 性的制劑。
[0007] 此外，需要具有良好的物理-化學(xué)穩(wěn)定性（特別是在冷環(huán)境中）和微生物穩(wěn)定性 的制劑。在低溶解性活性成分比如塞來考昔的情形中，制劑還應(yīng)當(dāng)改善活性成分的溶解性。 而且，所述制劑應(yīng)當(dāng)在工業(yè)規(guī)模上容易制造。
[0008] 例如，在再現(xiàn) Soliman 及同事的實(shí)驗(yàn)（S. M. Soliman，N. S. Abdel-Malak， 0.N.El-Gazayerly, A.A. Abdel-Rehim ：Formulation of microemulsion gelsystems for transdermal delivery of celecoxib ：In vitro permeation， anti-inflammatory activity and skin irritation tests. [DrugDisc&Ther. 2010 ;4(6) :459-471.]期間，盡 管技術(shù)上獲得了凝膠，但是該產(chǎn)品由于熱不穩(wěn)定性和不能令人滿意的稠度（由于高粘性引 起）而不適于產(chǎn)品開發(fā)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 申請人發(fā)現(xiàn)了一種通過使用具有優(yōu)良的感官特性同時(shí)還提供良好的皮膚滲透性 和合適的穩(wěn)定性的制劑，以解決局部遞送C0X-2抑制劑的上述討論的挑戰(zhàn)的方法。
[0010] 因此，本發(fā)明的透皮制劑為包括活性成分、增溶劑、潤濕劑、凝膠形成劑、揮發(fā)性硅 氧烷試劑和溶劑的凝膠組合物，所述活性成分為COX抑制劑，優(yōu)選選擇性C0X-2抑制劑。任 選地，所述制劑也可包含滲透促進(jìn)劑和沉淀劑。
[0011] 本發(fā)明的制劑中優(yōu)選的藥物為選擇性C0X-2抑制劑，已知其用于治療炎癥、結(jié)腸 直腸息肉（因?yàn)樗鼈儗?duì)于異常分裂細(xì)胞，比如癌變前結(jié)腸直腸息肉細(xì)胞有作用）、痛經(jīng)、運(yùn) 動(dòng)損傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和疼痛例如急性疼痛，及用于減少消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。 本發(fā)明的實(shí)施方案適于使用活性成分的晶型或無定形形式。制劑的優(yōu)選藥物為塞來考昔， 其是一種具有對(duì)C0X-2的親和力比對(duì)COX-I的親和力高約7. 6倍的選擇性C0X-2抑制劑。 因此，塞來考昔的抗炎活性幾乎很少伴有通常使用非選擇性非留體抗炎活性成分所經(jīng)歷的 胃腸副作用。
[0012] 本發(fā)明還包括所述制劑用于活性成分的已知適應(yīng)癥的用途。例如，本發(fā)明包括通 過局部給藥本文公開的組合物來治療炎癥、結(jié)腸直腸息肉、痛經(jīng)、運(yùn)動(dòng)損傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎和疼痛例如急性疼痛、及用于減少消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)的方法。
[0013] 本發(fā)明的制劑的優(yōu)點(diǎn)在于其提供了一種方便局部給藥穩(wěn)定的C0X-2抑制劑藥物 的方法，例如用于緩解疼痛，同時(shí)防止了 口服給藥之后可能出現(xiàn)的副作用。 具體實(shí)施方案
[0014] 本發(fā)明的制劑包含下述量的下述成分（除非另有說明，否則本申請中討論的數(shù)量 和數(shù)量百分比是基于整個(gè)組合物的重量計(jì)）：
[0015] I)活性化合物，例如COX抑制劑，優(yōu)選C0X-2抑制劑，例如塞來考昔、地拉考昔、伐 地考昔、羅非考昔和/或替馬考昔，特別是塞來考昔，特別優(yōu)選其結(jié)晶形式。活性成分優(yōu)選 地為微粒形式。盡管活性成分不是必須微粉化，但是在優(yōu)選的實(shí)施方案中，微粉化形式有利 于進(jìn)一步增強(qiáng)活性成分的溶解性。然而，有可能制備其中活性成分部分溶解或完全溶解的 本發(fā)明的遞送系統(tǒng)。
[0016] 活性化合物例如塞來考昔的量應(yīng)當(dāng)為0. 5-10 %，優(yōu)選1-6 %，更優(yōu)選1. 5-5 %，特 別優(yōu)選約2%。
[0017] II)可以存在能夠促進(jìn)活性成分例如塞來考昔滲透的化合物或天然混合物，其包 括但不限于薄荷醇、麝香草酚、精油比如熏衣草油或核油，比如杏仁油和植物油等。優(yōu)選存 在滲透促進(jìn)劑。
[0018] 萜烯化合物也可用作滲透促進(jìn)劑，比如異龍腦、鳶尾酮、羅勒烯、香芹醇、香芹鞣 酮、葛縷薄荷酮、香芹酮、蒈烯、蒈酮、莰烯、樟腦、香葉醇、傘花烴、檜萜、藏紅花醛、環(huán)檸檬 醛、檸檬醛、香茅醛、香茅酸、香茅醇、桉樹腦、樅油烯、側(cè)柏醇、側(cè)柏酮、萜品醇、萜品烯、萜品 油烯、三環(huán)烯、橙花醇、蒎烯、松蒎醇、蒎腦、薄荷二烯酮、水芹醛、水芹烯、蔚烯、蔚醇、紫蘇子 醇、紫蘇子醛、冰片、月桂烯、薄荷醇、薄荷酮、紫羅蘭醇、紫羅蘭酮、里哪醇、或檸檬烯。也可 以使用包含這樣的化合物的精油。
[0019] 化合物、精油或天然混合物的選擇考慮應(yīng)當(dāng)與如下因素有關(guān)：變態(tài)反應(yīng)，香氣例如 難聞氣味相對(duì)于令人愉快的氣味，化合物刺激皮膚的可能，引起副作用的可能等。所述選項(xiàng) 中優(yōu)選的是薄荷醇和熏衣草油，特別是薄荷醇。
[0020] 滲透促進(jìn)化合物例如薄荷醇或熏衣草油（特別是薄荷醇）的量為0. 5-10%，優(yōu)選 0. 7-5 %，更優(yōu)選1-2 %，特別優(yōu)選約1 %。
[0021] 增溶劑或增溶劑體系具有至少兩種增溶劑組分。增溶劑是本領(lǐng)域狀態(tài)中熟知的。 申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的制劑中，增溶劑可以優(yōu)選地選自聚乙二醇、具有脂肪酸的山梨 醇酯、具有脂肪酸的聚乙二醇化山梨醇酯（聚山梨酯）、聚乙二醇烷基醚、聚氧乙烯和聚氧 丙烯嵌段聚合物、及硅氧烷烷基二醇。
[0022] 當(dāng)使用具有至少兩種增溶劑組分的增溶劑體系時(shí)，該體系的增溶能力通常比使用 單一增溶劑顯著提高。具有大的親水親油平衡（HLB)值的增溶劑，即所述HLB值高于10、優(yōu) 選地高于12、例如13、便優(yōu)選地為約14-20的增溶劑被認(rèn)為是特別有用的。作為一個(gè)實(shí)例， 增溶劑吐溫60、Bri j-58、Kolliphor P-407可以用作本發(fā)明的制劑中單一增溶劑或增溶劑 體系的組分。
[0023] 申請人已發(fā)現(xiàn)稱為Bri j-58,也稱為聚乙二醇十六烷基醚或聚氧乙烯（20)鯨蠟基 醚的增溶劑特別適用于C0X-2抑制劑化合物，特別是塞來考昔的增溶。
[0024] Bri j-58的量在3-25 %的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在4-15 %的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在5-10 % 的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選約7%。
[0025] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，用于制劑的增溶劑為Bri j-58。
[0026] 特別有利的是使用fcij-58與Kolliphor P407的組合，Kolliphor P407也稱為聚 (乙二醇）-嵌段-聚（丙二醇）-嵌段-聚（乙二醇）。所述組合產(chǎn)生增強(qiáng)的增溶作用，特別 是增加其中活性成分處于溶解狀態(tài)的制劑的物理穩(wěn)定性，并且用于這種制劑時(shí)比單獨(dú)或組 合使用其它增溶劑例如吐溫60和乙醇的組合時(shí)出人意料地更好。進(jìn)一步有利的增溶劑組 合包括，但不限于聚乙二醇 1000(PEG1000)