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4-甲氧基芐醇在制備血腦屏障保護藥物中的用圖

文檔序號:8503694閱讀:579來源:國知局
4-甲氧基芐醇在制備血腦屏障保護藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及4-甲氧基芐醇在制備血腦屏障保護藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 血腦屏障(Blood-Brain Barrier,BBB)是由德國細菌學(xué)家Paul Ehrhch發(fā)現(xiàn)的, 是存在于血液和腦組織間的一道生理屏障,對于維持腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有重要的作用。血 腦屏障在血液與腦組織液之間物質(zhì)交換過程中起嚴格篩選作用,在生理狀態(tài)下,血腦屏障 相對不通透,主要起屏障功能,還能選擇性地將腦內(nèi)有害或過剩物質(zhì)泵出腦外,保持腦的內(nèi) 環(huán)境穩(wěn)定。
[0003] 在腦缺血性損傷過程中血腦屏障破壞是腦缺血促發(fā)腦水腫和腦梗死的重要病理 改變,也是腦缺血后病理生理改變的重要環(huán)節(jié),及影響藥物治療效果的關(guān)鍵因素之一。在腦 缺血及腦缺血再灌注后會出現(xiàn)血腦屏障結(jié)構(gòu)的損傷和改變以及功能上的異變,在結(jié)構(gòu)上主 要表現(xiàn)為對微血管內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞足突以及基底膜的影響,如內(nèi)皮細胞固縮,毛細 血管基底膜斷裂,毛細血管管腔明顯變形狹窄,使血腦屏障的完整性遭到破壞;功能上使血 腦屏障通透性增加,最終導(dǎo)致血管源性腦水腫、甚至發(fā)生出血轉(zhuǎn)化,加重神經(jīng)損傷,從而出 現(xiàn)繼發(fā)性的腦損傷。因此,保護血腦屏障,對于缺血性腦血管病的治療及預(yù)后將有重要意 義。
[0004] 4-甲氧基芐醇,無色或微黃色液體。熔點23-25.5°C,沸點159°C,相對密度 I. 113(15/15°C ),折光率1. 5442。易溶于醇和醚,幾乎不溶于水?;瘜W(xué)式為:C8H1(l02,結(jié)構(gòu) 式為目前4-甲氧基芐醇通常作為食用香料食用,未見4-甲氧基芐醇用于血腦屏障 保護的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供4-甲氧基芐醇在制備血腦屏障保護藥物中的用途。
[0006] 本發(fā)明提供了 4-甲氧基芐醇在制備血腦屏障保護藥物中的用途。
[0007] 其中,所述血腦屏障保護藥物是降低血腦屏障通透性的藥物。
[0008] 其中,所述藥物是以4-甲氧基芐醇為活性成分,加上藥學(xué)上可接受的輔料制備而 成的制劑。
[0009] 其中,所述制劑為口服制劑。
[0010] 其中,所述口服制劑是膠囊劑、片劑。
[0011] 本發(fā)明還提供了抑制血腦屏障保護藥物,其特征在于:它是以4-甲氧基芐醇為活 性成分,加上藥學(xué)上可接受的輔料制備而成的制劑。其中,所述制劑為口服制劑。
[0012] 其中,所述口服制劑是膠囊劑、片劑。
[0013] 本發(fā)明4-甲氧基芐醇能降低腦缺血過程中血腦屏障的通透性,降低腦組織 NO、iNOS、nNOS的表達、下調(diào)AQP4蛋白的高表達以及減少TJ主要結(jié)構(gòu)蛋白(Occludin、 Claudin-5),對血腦屏障有良好的保護作用,可以制備成為血腦屏障保護藥物,為臨床血腦 屏障的保護提供了一種新的選擇。
[0014] 下面通過【具體實施方式】對本發(fā)明做進一步詳細說明,但是并不是對本發(fā)明的限 制,根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容,按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段,在不脫離本發(fā)明上述 基本技術(shù)思想前提下,還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
【附圖說明】
[0015] 圖I EB標準曲線。
[0016] 圖2 4-甲氧基芐醇對大鼠神經(jīng)病學(xué)評分的影響。
[0017] 圖3 4-甲氧基芐醇對大鼠腦組織EB含量的影響。
[0018] 圖4 4-甲氧基芐醇對大鼠腦組織EB滲出情況的影響。
[0019] 圖5 BCA法測定蛋白濃度的標準曲線。
[0020] 圖6 nNOS試劑盒的標準曲線R2 = 0· 9901。
[0021] 圖7 iNOS試劑盒的標準曲線R2 = 0· 9969。
[0022] 圖8 eNOS試劑盒的標準曲線R2 = 0. 9983。
[0023] 圖9 BCA法測定蛋白濃度的標準曲線R2= 0. 9955。
[0024] 圖10 nNOS試劑盒的標準曲線R2= 0· 9971。
[0025] 圖11 iNOS試劑盒的標準曲線R2= 0· 9960。
[0026] 圖12 eNOS試劑盒的標準曲線R2= 0· 9920。
[0027] 圖13 4-甲氧基芐醇對大鼠缺血側(cè)腦組織NO及NOS表達的影響。
[0028] 圖14 4-甲氧基芐醇對大鼠缺血側(cè)腦組織AQP-4表達的影響。
[0029] 圖15 4-甲氧基節(jié)醇對大鼠缺血側(cè)腦組織Occludin表達的影響。
[0030] 圖16 4-甲氧基芐醇對大鼠缺血側(cè)腦組織Claudin-5表達的影響。
【具體實施方式】
[0031] 實驗例1 4-甲氧基芐醇的血腦屏障保護作用
[0032] 1.實驗材料
[0033] I. 1實驗動物
[0034] 成年健康雄性SD大鼠,體重250-300g,SPF級,由四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研 宄所提供,生產(chǎn)許可證號:SCXK (川)2013-12,生產(chǎn)批號:0016729。
[0035] L 2實驗藥品
[0036] 4-甲氧基節(jié)醇,購自美國Sigma公司。
[0037] L 3實驗試劑
[0038] 伊文思藍 Sigma公司 甲酰胺 Sigma公司 肝素注射液 上海第一生化藥業(yè)有限公司 磷酸鹽緩沖液(PBS)干粉 Bio Basic Inc 氯化鈉(NaCL) 天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司 直徑0.26mm的尼龍線 日本Prodo公司
[0039] L 4實驗儀器
[0040] 酶標儀(Infinite M200 PRO) 瑞士 Tecan 臺式離心機(KA-1000) 上海安亭科學(xué)儀器廠 數(shù)顯恒溫水浴鍋(HH-S24) 金壇市大地自動化儀器廠 分析天平(XS125A) 瑞士普利賽斯 分體熱泵型落地式房間空調(diào) 江蘇春蘭制冷設(shè)備股份有限公司
[0041] 1.5主要試劑配制
[0042] 1.5.10.9%生理鹽水的配置:氯化鈉4.58,加雙蒸水至50〇!^,充分搖勻放4°〇冰 箱備用。
[0043] 1. 5. 2生理鹽水(0. 9% )加肝素(5單位/ml)溶液的配制:氯化鈉4. 5g,加雙蒸 水至500mL,滴加肝素400uL,充分搖勻放4°C冰箱備用。
[0044] 1. 5. 3 2% EB溶液的配置:精密稱取EB2g,加入生理鹽水容量瓶中定容至100mL, 攪拌至完全溶解。
[0045] 1. 5. 4肝素化生理鹽水灌注液:氯化鈉(分析純)9g,注射用肝素鈉25000U以蒸餾 水800mL完全混溶后以定容瓶定容至1000mL,分裝于500mL無菌瓶中備用。
[0046] 1. 5. 5電鏡心臟灌流固定液的配置(4%多聚甲醛+0. 5%戊二醛):溶解2g多聚甲 醛于25mL雙蒸水中,80°C水浴,搖動使之溶化后加1-3滴NaOH(IM),使溶液澄清。冷卻后加 ImL 25 %戊二醛(電鏡專用),再加24mL的PBS (0· 2M),調(diào)pH備用。
[0047] L 6藥物配置
[0048] 4-甲氧基芐醇(20mg/kg)的配置:精密稱取4-甲氧基芐醇適量,先加入吐溫適量 使其溶解,完全溶解后用蒸餾水定容;大鼠的灌胃劑量為lmL/kg,可預(yù)先配置成高濃度的 溶液(2mg/mL),4°C密封保存,使用前根據(jù)實驗需要稀釋到合適的濃度。
[0049] 2.實驗方法
[0050] 2. 1動物分組及給藥方法
[0051] 將體重在250_300g的雄性(Sprague DawLey,SD)大鼠,SPF級,隨機分組,即 假手術(shù)組、模型組、4-甲氧基芐醇高劑量組(20mg/kg)、低劑量組(10mg/kg),每只大鼠按 lmL/lOOg體積灌胃給藥,假手術(shù)組和模型組灌胃給予等體積溶媒(含吐溫-80的蒸餾水), 給藥組分別灌胃給予所給藥物(lmL/lOOg),每天一次,連續(xù)給藥5天,手術(shù)當天,于
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