用于預防及治療由腫瘤壞死因子-α介導的疾病的中藥組合物的制作方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于預防或治療由TNF-α (腫瘤壞死因子-α)介導的疾病的中藥組 合物。本發(fā)明還提供了該中藥組合物的制備方法以及使用此類中藥組合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤壞死因子-a (TNF-α )或惡質(zhì)素（cachexin)或惡液質(zhì)素（cachectin)為巨 噬細胞分泌的多肽激素。它是感染、受傷與發(fā)炎的發(fā)病機理中的主要介導物。TNF-α轉(zhuǎn)化 酶（TACE，也稱為ADAM-17)介導TNF從細胞表面的釋放，并且還參與能夠中和TNF作用的 TNF受體的加工。TACE可以為促炎性的也可以為抗炎性的，視其是作用于效應細胞（例如 巨噬細胞）還是作用于靶細胞（例如內(nèi)皮）（J. Pathol.，2008, 214, 149-160)。
[0003] TNF為主要的炎癥因子，并且在宿主防御與發(fā)炎作用中具有核心作用（Nature Reviews Immunology, 2003, 3, 745-756)。為了發(fā)揮其生物性功能，TNF 與稱為 TNFRl 以及 TNFR2的兩不同受體交互作用，這兩種受體在細胞與組織中具有不同的表達，并且啟動不同 的且重迭的信號轉(zhuǎn)導通路。這些互異的信號級聯(lián)放大導致一系列的細胞應答，其包括細胞 死亡、存活、分化、增殖與迀移?；诩毎囵B(yǎng)的工作以及對受體基因敲除小鼠的研宄，已發(fā) 現(xiàn)由TNF活化的且與組織損傷相關的促炎癥和程序性細胞死亡通路均主要是經(jīng)由TNFRl介 導的（J. Pathol.，2008, 214, 149-160)。
[0004] 已知TNFRl還能夠活化其他信號應答，這些包括ras-raf-MEKl-ERK-1，2通路以及 磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)，其反過來活化Akt。ERK-1，2與Akt -般與細胞存活和增殖 相關。TNF-α在腎小球損傷的動物模型的發(fā)炎細胞募集（recruitment)中有一定的角色。 已報導在成年PKD2+/-雜合的小鼠中TNF-α的給藥刺激囊腫生成（Curr Opin N^hrol Hypertens.，2009, 18(2)，99-106)。TNF-α 在 PKD2+/-小鼠體內(nèi)也刺激囊腫生成（Nature Medicine, 2008, 14(8)，863-868)。
[0005] TNF-α在數(shù)種疾病癥狀中已被認為是介導物，包括炎癥性腸道疾病、類風濕 性關節(jié)炎、幼年型類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬性關節(jié)炎（psoriatic arthritis)、骨關節(jié) 炎（osteoarthritis)、難治性類風濕性關節(jié)炎、慢性非類風濕性關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥/骨 吸收（bone resorption)、克羅恩氏?。–rohn' s disease)、潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis)、牛皮癬、白塞氏病（Behcet' s disease)、關節(jié)黏連性脊椎炎（ankylosing spondylitis)、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus)、過敏性氣喘 (allergic asthma)以及腎囊性疾病（renal cystic disease)例如多囊性腎臟疾病 (polycystic kidney disease, PKD)〇
[0006] PKD為慢性腎病最常見的遺傳原因以及末期腎衰竭的首要原因。它是透析或腎移 植的常規(guī)指標。PKD以腎實質(zhì)（renal parenchyma)中尺寸逐步增大的眾多充滿液體的囊 腫的累積為特征。擴大的囊腫壓迫周圍正常的腎元，造成腎功能下降。PKD作為常染色體 顯性性狀（ADPKD)或常染色體隱性性狀（ARPKD)遺傳。ADPKD具有I :400 - I :1000的發(fā) 生率，并且是最常見的單基因失調(diào)之一。ADPKD的典型癥狀包括蛋白尿、腹痛以及可觸性腎 (palpable kidneys)，接著是血尿、高血壓、膿尿、尿毒癥與結(jié)石。
[0007] ARPKD主要影響嬰幼兒與孩童，且已評估具有I :20,000的發(fā)生率。最極端 的情況是與陶器匠表型（potter's phenotype)相關，其包括肺發(fā)育不全（pulmonary hypoplasia)、典型外形與脊柱以及肢體畸形。顯著比例的病例（高達30% )主要由于 呼吸功能不全而于新生兒時期死亡。在幸存者中，高血壓與腎功能不全，包括晚期腎臟疾 ?。‥SRD)(高達三分之一的孩童需要腎臟移植治療），為腎臟疾病的主要特征（Annu Rev Med. 2009, 60, 321 - 337)。
[0008] TNF-α也被認為是神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如阿滋海默癥（AD)、帕金森氏癥、中風與頭部 創(chuàng)傷的介導物（J Neuroinflammation, 2012, 9, 106)。已發(fā)現(xiàn)在AD病人的CSF中TNF-α的 量是升高的，高達 25 倍之多（J. Clin Immunol.，1999, 19 (4)，223-30)。
[0009]目前已將某些單克隆抗體（例如，英利昔抗、阿達木單抗與依那西普）用于例如克 羅恩氏病（Crohn' s disease)與類風濕性關節(jié)炎等由TNF-α介導的疾病的治療。然而， PKD的臨床管理的選擇是有限的。PKD病人的管理包括支持措施（supportive measures)， 例如用于疼痛的止痛劑；用于囊腫感染的抗生素；終末期前腎損害（pre-ESRD)病人的 血壓控制，以及ESRD病人的透析（dialysis)或移植。目前在臨床前與臨床試驗中正在 研宄某些調(diào)查的藥物，例如托伐普坦（tolvaptan)、雷帕霉素（rapamycin)、洛斯可維汀 (roscovitine)、雷公藤內(nèi)醋（triptolide)以及奧曲肽（octreotide)。
[0010] 進一步地，單克隆抗體與某些副作用有關聯(lián)。由于這些藥物僅由腸外路徑給藥，它 們與例如免疫原性、急性與遲發(fā)性輸液與注射部位反應的副作用相關。這些藥物還與自體 免疫疾病和感染相關聯(lián)。與這些藥物相關的結(jié)核病和再活化潛伏性結(jié)核病的風險是受到特 別關注的。在接受用于類風濕性關節(jié)炎的阿達木單抗（adalimumab)的病患中還見到了罕 見發(fā)生的脫髓鞘（demyelination)和血液學異常現(xiàn)象。此外，這些藥物是昂貴的。
[0011] 因此，對于增加的TNF-α活性所導致的疾病的預防或治療的改良與替代性藥劑 是有需求的。
[0012] 本發(fā)明的發(fā)明人提供了一種中藥組合物，該組合物含有至少兩種活性成分，所述 活性成分選自絨毛戴星草（Sphaeranthus indicus)的花與果實（flowering and fruiting heads)的萃取物、鋅礦灰（Yashada bhasma)和姜黃素或含有姜黃素的物質(zhì)，用于預防或治 療由增加的TNF- α活性所導致的疾病。
[0013] 絨毛戴星草為屬于戴星草屬（Sphaeranthus)與菊科（Asteraceae)的植物物種。 它是具有紫色或粉紅色花朵的芳香草本植物。它是一種神經(jīng)鎮(zhèn)定劑、利尿劑、殺蠕蟲劑以及 凈血劑（blood purifier)。它被用于各種疾病像是皮膚疾病、絲蟲病、癲癇癥、貧血癥、肥 胖與肛門和陰道疾病（International Journal of Drug Formulation&Research, 2010,1( iii)， 113-133)〇
[0014] 鋅礦灰為主要含有鋅的傳統(tǒng)草本礦物質(zhì)（herbomineral)制劑。在一些阿育 吠陀的文本中，已在結(jié)核病、感冒、消化不良、乏力、糖尿病與貧血的情況中建議了鋅礦 灰(Ancient Science of Life, 1996, XVI (2), 118-121 以及 Pharmaceutico-analytical Study of Hatakakhya Rasa, Dissertation submitted to Rajiv Gandhi University of Health Sciences, Karnataka, Bangalore, 2009)〇
[0015] 姜黃素為印度香料姜黃的主要成分。已證明姜黃中的姜黃素能刺激膽囊生成膽 汁。姜黃素還是一種強大的抗氧化劑。姜黃（姜黃，Curcuma Ionga)在印度的南亞森林中野 生生長，并且已知能夠治療各種疾病。它在阿育吠陀與中國作為抗發(fā)炎藥物使用，以治療消 化與肝臟問題、皮膚疾病和傷口，并且是廣為人知的防腐劑。它還幫助預防脹氣。富含鐵質(zhì) 的姜黃對貧血是有用處的（Archives of Applied Science Research, 2009