用于協(xié)調(diào)微粒性質(zhì)的干燥方法
【專利說明】用于協(xié)調(diào)微粒性質(zhì)的干燥方法
[0001] 發(fā)明背景
[0002] 為了生物活性劑有效地起作用，必須將其以既安全又有效的方式遞送至受試者。 生物活性劑理想的藥代動力學(xué)特性是允許在受試者體內(nèi)達(dá)到生物活性劑的治療濃度、同時 不超過最大可耐受劑量的特性。為了某些藥理學(xué)應(yīng)用，生物活性劑的濃度應(yīng)當(dāng)長時間保持 治療水平直至獲得期望的治療結(jié)果。
[0003] 不幸地，施用生物活性劑的傳統(tǒng)方法通常不提供理想的藥代動力學(xué)特性，尤其是 對于顯示高毒性和/或窄治療窗的生物活性劑。本領(lǐng)域已知的是影響生物活性劑藥代動力 學(xué)特性的一種方式是在微粒中囊化生物活性劑。微粒可隨時間而降解，由此釋放受符合微 粒影響的釋放特性的生物活性劑。然而，時常微?？赡苓€不能保證期望的釋放特性，在有些 情況下甚至可導(dǎo)致不期望的釋放特性。
[0004] 因而，需要有可基本上提供含在微粒中或微粒上的生物活性劑的適宜的釋放特性 的微粒及其制備的方法。這些需要和其它需要由本發(fā)明滿足。 發(fā)明概要
[0005] 本申請中描述了制備對于含有在其中的生物活性劑的釋放具有所選的釋放特性 的微粒的方法。所公開的方法一方面可允許協(xié)調(diào)一種或多種微粒性質(zhì)，依賴于方法參數(shù)，諸 如干燥參數(shù)。一方面，期望的生物活性劑的釋放特性可通過調(diào)節(jié)或協(xié)調(diào)本申請中公開的微 粒制備方法參數(shù)來影響或提供。
[0006] -方面，制備對于含有在其中的生物活性劑的釋放具有所選的釋放特性微粒的方 法，包括：a)提供包含具有可釋放的生物活性劑的微粒的漿液；b)選擇所述生物活性劑的 釋放特性；和c)在一組干燥參數(shù)下干燥微粒以基本上獲得所選的釋放特性。
[0007] 在其它方面，一種干燥微粒的方法，包括：a)提供包含具有可釋放的生物活性劑 的微粒的漿液；和b)在一組所選擇的干燥參數(shù)下用攪拌過濾干燥器或攪拌單元過濾干燥 器干燥微粒。
[0008] 還公開了通過所公開的方法制備的微粒。
[0009] 本發(fā)明的優(yōu)點將在隨后的說明中的部分闡述，且部分由該說明是顯而易見的，或 者可通過下文中描述的實施來學(xué)習(xí)。下文中描述的優(yōu)點將通過在所附權(quán)利要求書中特別指 出的要素和組合而實現(xiàn)和獲得。應(yīng)當(dāng)理解前文的概述和以下的詳細(xì)說明僅僅是示例性的和 解釋性的而不是限制性的。
[0010] 附圖簡述
[0011] 附圖1為以2LPM氮氣流速干燥的（快速干燥的條件）載荷BSA的微粒的粒度分 布圖（批號〇〇387_〇8〇)。
[0012] 附圖2為以0. 2LPM氮氣流速干燥的（緩慢干燥的條件）載荷BSA的微粒的粒度 分布圖（批號00387-075)。
[0013] 附圖3為顯示在干燥儀器中殘留水分隨時間變化的載荷BSA的微粒的干燥特性 圖。
[0014] 附圖4為采用不同的干燥速度制備的載荷BSA的微粒的累積體外釋放特性圖。
[0015] 發(fā)明詳述
[0016] 在本發(fā)明的化合物、組合物、復(fù)合物、物品、設(shè)備、方法、或用途公開和描述之前，應(yīng) 理解的是下文中描述的方面不限于特定的化合物、組合物、復(fù)合物、物品、設(shè)備、方法、或用 途，因而當(dāng)然可以變化。也應(yīng)當(dāng)理解本申請中使用的術(shù)語僅僅是為了描述特定的方面而不 意在限制。
[0017] 在本申請說明書中和在隨后的權(quán)利要求書中，將涉及許多術(shù)語，其被定義為具有 下述含義：
[0018] 在本申請通篇說明書中，除非上下文另有規(guī)定，單詞"包含（comprise) "、或變體諸 如"comprises"或"comprising"要理解為指包含所述的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的集 合，但不排除任何其它整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的集合。
[0019] 必須指出，除非上下文另有清楚地規(guī)定，本說明書和所附權(quán)利要求書中所用的單 數(shù)形式"一種"和"該"包括復(fù)數(shù)形式的所特指對象。因此，例如，"一種生物活性劑"包括兩 種或兩種以上所述生物活性劑及類似物的混合物。
[0020] "任選的"或"任選地"指隨后描述的事件或情形可能或不可能存在，該描述包括該 事件或情形存在的情況和其不存在的情況。
[0021] 范圍在本申請中可以自"約"一個特定的值、和/或至"約"另一個特定的值的形式 表達(dá)。當(dāng)表達(dá)這樣的范圍時，另一方面包括自一個特定的值和/或至另一個特定的值。類 似地，當(dāng)通過利用前綴"約"、以近似值表示值時，應(yīng)當(dāng)理解該特定值構(gòu)成另一方面。應(yīng)進(jìn)一 步理解的是各范圍的端點明顯既與另一個端點有關(guān)、又與另一個端點無關(guān)。
[0022] 除非有明確的相反陳述，組分的重量百分比，基于包含該組分的制劑或組合物的 總重。
[0023] 術(shù)語"生物相容性的"指對受試者基本上無毒的物質(zhì)。
[0024] "可生物降解的"在本申請中通常指將腐蝕為可溶的種類的物質(zhì)或在生理條件下 將降解為本身對受試者無毒（生物相容性的）和能被受試者代謝、消除、或排泄的較小的單 位或化學(xué)物種。
[0025] 術(shù)語"微粒"在本文中使用通常指尺寸為約IOnm至2000微米（2毫米）的各種結(jié) 構(gòu)，包括微囊、微球、納米粒、納米囊、納米球、以及通常小于約2000微米（2毫米）的顆粒。 一方面，將生物活性劑在微粒中囊化。
[0026] "生物活性劑"指具有生物學(xué)活性的試劑。生物劑可用于治療、診斷、治愈、緩和、防 止（即預(yù)防）、改善、調(diào)節(jié)疾病、紊亂、感染等，或?qū)膊?、紊亂、感染等具有其它有利的作用。 "可釋放的生物活性劑"是可從所公開的微粒中釋放的生物活性劑。生物活性劑還包括那些 影響受試者結(jié)構(gòu)或功能的物質(zhì)，或在置入預(yù)定的生理環(huán)境中之后變?yōu)橛猩锘钚曰蛏锘?性更強(qiáng)的前藥。
[0027] 本申請公開了可使用、可結(jié)合使用，可用于制備的化合物、組合物和組分，或公開 了所公開的方法和組合物的產(chǎn)品。本申請中公開了這些物質(zhì)和其它物質(zhì)，可以理解當(dāng)這些 物質(zhì)的組合、亞組、相互作用、組等被公開時，盡管這些化合物的各種單個和集合的組合和 排列的具體提及可能沒有明確地公開，但各自在本申請中被明確地考慮和描述。例如，如 果許多不同的聚合物和試劑被公開和討論，則聚合物和試劑的各種組合和排列被明確地考 慮，除非有明確相反的指示。因此，如果一類分子A、B、和C被公開以及一類分子D、E、和F 和組合分子的實例A-D被公開，則即使各自沒有單獨列舉，各自也被單獨和總體考慮。因 此，在該實例中，各種組合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F被明確地考慮，且應(yīng)當(dāng)認(rèn) 為由A、B和C ;D、E和F ;和實例組合A-D公開。同樣，這些的任意亞組或組合也被明確地考 慮和公開。因此，例如，亞組A-E、B-F和C-E被明確地考慮，且應(yīng)當(dāng)認(rèn)為由A、B和C ;D、E和 F ;和實例組合A-D公開。此概念適用于本申請公開的所有方面，包括但不限于制備和使用 所公開的組合物的方法中的步驟。因此，如果有各種可實施的附加步驟，則可以理解這些附 加步驟的各步驟可以任意具體的實施方式或所公開方法的實施方式的組合來實施，且各種 所述組合被明確地考慮并應(yīng)當(dāng)認(rèn)為被公開。
[0028] 如上所述，當(dāng)傳統(tǒng)的制劑對于使用不是期望的時提供在生物活性劑遞送過程中的 控制可能是期望的。例如，在許多其它遞送方式中，一些治療可能期望生物活性劑的緩慢釋 放、生物活性劑的速釋、將生物活性劑遞送至受試者的特定組織或流體或遞送兩種或多種 試劑。
[0029] -方面，如本申請中描述的，提供加工在其中含有生物活性劑的微粒的方法，其中 微粒影響生物活性劑的釋放特性。通常，釋放特性可能是任意期望的釋放特性，依賴于使用 生物活性劑的治療。在其它方面，釋放特性為受控釋放、延長釋放、改進(jìn)釋放、持續(xù)釋放、脈 沖釋放、延遲釋放、或程序化釋放，包括周期釋放。
[0030] 一方面，對生物活性劑的釋放特性進(jìn)行選擇。釋放特性的選擇可在任何時間發(fā)生。 在多方面，釋放特性的選擇可在制備包含生物活性劑的微粒之前、在制備時、在制備過程 中、或在制備之后進(jìn)行。一方面，在制備微粒之前可選擇釋放特性，并對微粒組分進(jìn)行選擇 以影響所選擇的釋放特性。在其它方面，在制備微粒之后可對釋放特性進(jìn)行選擇，并可對最 終的微粒加工參數(shù)進(jìn)行選擇和/或進(jìn)行調(diào)節(jié)以提供所選擇的釋放特性。
[0031] 還有在其它方面，可對釋放特性進(jìn)行選擇，并可對微粒制備參數(shù)反復(fù)地調(diào)節(jié)以接 近或獲得所選擇的釋放特性。釋放特性可獲得或基本上獲得。為此目的，可制備提供接近 所選擇的釋放特性、但可能不一定獲得所選擇的特性的釋放特性的微粒。在其它方面，可獲 得所選擇的釋放特性。
[0032] 微粒可通過本領(lǐng)域已知的任何乳化法來制備。首先，將