藥物組合物、藥物劑型、其制備方法、治療方法及其用圖
【專利說明】
[0001] 本申請是中國發(fā)明申請（發(fā)明名稱：藥物組合物、藥物劑型、其制備方法、治療方 法及其用途；【申請?zhí)枴?01080044077.9 ;申請日：20101001)的分案申請。
技術領域
[0002] 本發(fā)明涉及包含SGLT-2抑制劑藥物與組合藥物（partner drug)的固定劑量復合 劑（fixed dose combination)的藥物組合物、其制備方法及其治療某些疾病的用途。
[0003] 在更詳細方面中，本發(fā)明涉及所選SGLT-2抑制劑藥物與具體組合藥物的固定劑 量復合劑（FDC)的口服固體劑型。另外，本發(fā)明涉及制備該藥物劑型的方法。另外，本發(fā) 明涉及藥物組合物及藥物劑型的用途，其用于治療和/或預防所選疾病及醫(yī)學疾病，尤其 一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常及高血糖癥的疾 病。此外，本發(fā)明涉及治療和/或預防這些疾病及醫(yī)學疾病的方法，其中向有需要的患者給 予本發(fā)明的藥物組合物或藥物劑型。 現(xiàn)有技術
[0004] II型糖尿病為日益流行的疾病，其因高頻率的并發(fā)癥而導致預期壽命顯著縮短。 因為糖尿病相關的微血管并發(fā)癥，II型糖尿病目前為工業(yè)世界中成人發(fā)作的目盲、腎衰竭 及截肢的最常見起因。此外，II型糖尿病的存在與心血管疾病的風險增加2至5倍有關。
[0005] 在疾病長期持續(xù)之后，大多數(shù)II型糖尿病患者的口服療法最終失效，且變成胰島 素依賴性，必須每天注射胰島素且每日進行多次葡萄糖測量。
[0006] 英國前瞻性糖尿病研宄（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS) 證明以二甲雙胍、磺酰脲或胰島素強化治療僅產生有限的血糖控制改善（HbAlc差異為約 0.9%)。此外，即使在強化治療組的患者中，血糖控制還隨時間顯著惡化，這歸因于β細 胞功能退化所致。重要地，強化治療不與大血管并發(fā)癥（即心血管事件）的顯著減少相關。 因此，許多II型糖尿病患者仍不能充分治療，部分是因為現(xiàn)有抗高血糖療法的長期功效、 耐受性及給藥便利性的限制。
[0007] 療法（例如一線或二線療法和/或單一療法或（初始（initial)或追加（add-on)) 組合療法）中常用的口服抗糖尿病藥物包括但不限于二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈 (glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制劑。
[0008] 治療失敗的高發(fā)生率為II型糖尿病患者中高比率的與長期高血糖癥相關的并發(fā) 癥或慢性損傷（包括微血管及大血管并發(fā)癥，例如糖尿病性腎病、視網膜病變或神經病變、 或心血管并發(fā)癥）的主要原因。
[0009] 因此，存在對具有與血糖控制相關、與疾病改善特性相關及與降低心血管發(fā)病率 及死亡率相關的良好功效同時顯示改善的安全性狀況的方法、藥物及藥物組合物的未滿足 的需要。
[0010] SGLT2抑制劑代表一類用于治療或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研發(fā)的 新藥物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在現(xiàn)有技術中公開為SGLT2抑制劑，例如公開 于 TO 01/27128、TO 03/099836、TO 2005/092877、TO 2006/034489、TO 2006/064033、TO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610、W0 2007/128749、W0 2008/049923、W0 2008/055870、W0 2008/055940 中。提 出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作為泌尿系統(tǒng)糖排泄誘導劑及作為治療糖尿病的藥物。
[0011] 在其它機理中，葡萄糖的腎臟過濾及再吸收有助于穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖濃度，且因此 可用作抗糖尿病靶點。穿過腎上皮細胞再吸收過濾的葡萄糖將經位于小管的刷狀緣膜 (brush-border membrane)中的鈉依賴性葡萄糖共轉運載體（SGLT)沿鈉梯度進行。存在至 少三種表達模式以及物理化學特性不同的SGLT亞型。SGLT2僅表達于腎臟中，而SGLTl還 表現(xiàn)于如腸、結腸、骨骼及心肌的其他組織中。已經發(fā)現(xiàn)SGLT3為腸間質細胞中的葡萄糖感 應器而不具有任何轉運功能。其它相關但尚未表征的基因還可能進一步促進腎臟葡萄糖再 吸收。在血糖濃度正常的情形下，葡萄糖完全由腎臟中的SGLT再吸收，而腎臟的再吸收能 力在葡萄糖濃度大于IOmM時飽和，從而導致糖尿（"糖尿病"）。此閾濃度可能因 SGLT2受 抑制而降低。在SGLT抑制劑根皮苷（phlorizin)的實驗中已顯示，抑制SGLT將部分抑制 葡萄糖自腎小球濾液再吸收至血液中，從而導致血糖濃度降低且導致糖尿。
[0012] 本發(fā)明目的
[0013] 本發(fā)明的目的在于提供包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物，其對該 SGLT2抑制劑及組合藥物具有高含量均一性。
[0014] 本發(fā)明的目的在于提供包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物，其對該組合 藥物具有極高的藥物負載量且對SGLT2抑制劑具有極低的藥物負載量。
[0015] 本發(fā)明的目的在于提供包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物，其可在時間 及藥物劑型的成本方面有效地生產。
[0016] 本發(fā)明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制劑及組合藥物的藥物組合物，其在 組合物的生產過程中避免或減少粘附及頂裂（capping)。
[0017] 本發(fā)明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制劑及組合藥物的藥物組合物，其在 組合物的生產過程中避免或減少成膜。
[0018] 本發(fā)明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制劑及組合藥物的藥物劑型，其具有 可接受的大小。
[0019] 本發(fā)明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制劑及組合藥物的藥物劑型，其具有 短的崩解時限，其具有良好溶出特性和/或使得SGLT-2抑制劑能夠在患者中具有高生物利 用度。
[0020] 本發(fā)明的另一目的在于提供各自包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物及 藥物劑型，以及用于預防代謝病癥（尤其為II型糖尿?。?、減緩其進展、延遲或治療該代謝 病癥的方法。
[0021] 本發(fā)明的另一目的在于提供各自包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物及 藥物劑型，以及用于在有需要的患者（尤其為患有II型糖尿病的患者）中改善血糖控制的 方法。
[0022] 本發(fā)明的另一目的在于提供各自包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物及 藥物劑型，以及在血糖控制不充分的患者中改善血糖控制的方法。
[0023] 本發(fā)明的另一目的在于提供各自包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物及 藥物劑型，以及用于預防、減緩或延遲葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖異常（IFG)、胰島素 抵抗和/或代謝綜合征進展成II型糖尿病的方法。
[0024] 本發(fā)明的另一目的在于提供各自包含SGLT2抑制劑及組合藥物的藥物組合物及 藥物劑型，以及用于預防