一種萘普生腸溶微丸及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種萘普生腸溶微丸及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]萘普生為非留體抗炎藥，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。其是環(huán)氧化酶可逆性抑制劑，通過(guò)抑制花生四烯酸代謝過(guò)程中的環(huán)氧酶，使前列腺素的合成減少而起作用。對(duì)于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)(如關(guān)節(jié)、肌肉及腱)的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如痛經(jīng)等，均有肯定療效。
[0003]雖然其有著良好的治療效果，但是，與其他非留體抗炎藥相同，在服用萘普生治療期間可能會(huì)隨時(shí)發(fā)生嚴(yán)重胃部不適反應(yīng)，表現(xiàn)為胃痛、惡心和嘔吐等，這種損害作用主要來(lái)自萘普生對(duì)胃粘膜的直接作用，這對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性疾病的長(zhǎng)期口服給藥帶來(lái)許多不利因素，許多患者常常因?yàn)閲?yán)重的胃粘膜損害而中斷治療。因此，為了避免這些不良反應(yīng)的發(fā)生，多將萘普生制成腸溶制劑。
[0004]微丸作為一種多顆粒制劑，和普通單劑量單元制劑相比，多顆粒產(chǎn)品有較大的優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)在產(chǎn)品可以均勻地分布在胃腸道、減少對(duì)胃腸道的刺激、降低個(gè)體差異和劑量突釋、生物利用度高等。在微丸表面包裹一層腸衣，有效成分不能溶于胃，避免了藥物對(duì)胃部的刺激。但現(xiàn)有的萘普生腸溶微丸相關(guān)技術(shù)較少，偶見(jiàn)報(bào)道的腸溶微丸腸衣層結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且多采用擠出滾圓方式制丸，制備難度高，且收率不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明針對(duì)以上缺點(diǎn)，通過(guò)科學(xué)配比，提供一種萘普生腸溶微丸膠囊及其制備方法，這種微丸膠囊能夠有效避免萘普生對(duì)于胃部的不適反應(yīng)，且有著多顆粒系統(tǒng)在劑型上不可比擬的優(yōu)勢(shì)。其穩(wěn)定性好、刺激小、臨床應(yīng)用更為安全，且工藝操作簡(jiǎn)易可行，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0006]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取下述技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn):
[0007]一種萘普生腸溶微丸，所述腸溶微丸由內(nèi)而外包括載藥丸芯和腸衣層；
[0008]所述載藥丸芯由質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70% — 85%的萘普生原料和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15% — 30%
[0009]的輔料混合均勻后，通過(guò)離心制丸工藝制得；
[0010]腸衣層由腸衣液包裹在載藥丸芯表面形成。
[0011]進(jìn)一步，所述載藥丸芯的輔料包括淀粉、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、甘露醇、糊精、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮K30中的一種或多種。
[0012]進(jìn)一步，所述萘普生原料和輔料混合均勻后，加入粘合劑離心制丸。
[0013]優(yōu)選的，所述粘合劑為聚維酮K30、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)中的一種。
[0014]作為本發(fā)明的一種實(shí)施方式，粘合劑采用聚維酮K30，將聚維酮K30用50%乙醇溶解并稀釋至濃度為5.3%。
[0015]萘普生為疏水性藥物，應(yīng)用既溶于水又溶于乙醇的聚維酮K30作粘合劑，這樣不但濕潤(rùn)均勻，而且能使疏水性藥物顆粒表面變?yōu)橛H水性，有利于主藥釋放。
[0016]作為本發(fā)明的另一種實(shí)施方式，粘合劑為4.5 % HPMC水溶液或5.1 % HPC水溶液。
[0017]優(yōu)選的，所述腸衣液包括聚丙烯酸樹(shù)脂II，還包括聚山梨酯80、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯中的一種或多種。
[0018]優(yōu)選的，所述腸衣液中，聚丙烯酸樹(shù)脂II的濃度為2.5%。
[0019]本發(fā)明還提供一種前述的萘普生腸溶微丸的制備方法，包括以下步驟:
[0020]步驟a，藥粉的制備，將萘普生原料和輔料預(yù)處理后混合均勻；
[0021]步驟b，粘合劑的制備，將聚維酮K30用50%的乙醇溶解并稀釋?zhuān)驅(qū)⒘u丙基甲基纖維素用水溶解，或?qū)⒘u丙基纖維素用水溶解；
[0022]步驟C，將藥粉置于離心制粒包衣機(jī)轉(zhuǎn)盤(pán)內(nèi)，設(shè)定參數(shù)，同時(shí)快速加入粘合劑，使藥粉離心形成微丸，收集所需粒徑的微丸，干燥，得到載藥丸芯；
[0023]步驟d，腸衣液的制備，將聚丙烯酸樹(shù)脂II，和聚山梨酯80、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯中的一種或多種溶解后混合均勻；
[0024]步驟e，使用流化床微丸包衣機(jī)，設(shè)定參數(shù)，將腸衣液包裹在載藥丸芯外層，收集所需粒徑的微丸，干燥后得到產(chǎn)品。
[0025]上述步驟中，a，b，c，d的標(biāo)號(hào)僅為區(qū)別，并非嚴(yán)格按照字母順利進(jìn)行。例如也可以先行準(zhǔn)備好所有材料，即上述制備方法的步驟變?yōu)閍，b，d(三者不分先后)，然后進(jìn)行c和
e0
[0026]進(jìn)一步，所述預(yù)處理為萘普生過(guò)20目篩，輔料過(guò)80目篩。
[0027]優(yōu)選的，所述步驟c中的參數(shù)為:主機(jī)轉(zhuǎn)速60— 120rpm ;蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速30 — lOOrpm，供粉機(jī)轉(zhuǎn)速10 — 60rpm;鼓風(fēng)閥門(mén)開(kāi)度40— 80% ;噴氣壓力0.05—0.4MPa，氣源壓力>0.5MPa。
[0028]采用離心法制作微丸，對(duì)條件的要求很高，合適的條件對(duì)最終產(chǎn)品的形狀和穩(wěn)定性影響顯著。
[0029]其中，主機(jī)轉(zhuǎn)速對(duì)藥粉成丸過(guò)程影響較大，離心制丸的原理就是粉末層積，讓粉末在轉(zhuǎn)盤(pán)內(nèi)通過(guò)離心力的作用相互聚集，通過(guò)粘合劑將粉末粘成小丸，離心力越大，粉末間的聚集力越大，制成的小丸也就越結(jié)實(shí)，同等劑量的萘普生原料，其粒徑也越小，最終達(dá)到萘普生腸溶微丸產(chǎn)品可以均勻地分布在胃腸道、減少對(duì)胃腸道的刺激、降低個(gè)體差異和劑量突釋、生物利用度高的目的。本發(fā)明中主機(jī)轉(zhuǎn)速60—120rpm，優(yōu)選的，主機(jī)轉(zhuǎn)速lOOrpm。
[0030]蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速是用來(lái)調(diào)節(jié)粘合劑的噴液量的，轉(zhuǎn)速越大，噴的粘合劑也就越多，有利于載藥丸芯成型；不過(guò)粘合劑噴的太多會(huì)導(dǎo)致丸芯之間相互粘連，不能形成目標(biāo)粒徑的丸芯；本發(fā)明中蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速30 — lOOrpm，優(yōu)選的，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速80rpm。
[0031]供粉機(jī)轉(zhuǎn)速是用來(lái)調(diào)節(jié)加粉的速度的。離心制丸先在轉(zhuǎn)盤(pán)內(nèi)鋪一層粉末，將粉末制備成小丸子，然后再通過(guò)不斷的加粉以及噴粘合劑將小丸子慢慢做大，直至達(dá)到所需的大小。因此供粉機(jī)轉(zhuǎn)速需要與蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速聯(lián)合使用。蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速過(guò)大，會(huì)使丸子粘連，但若供粉機(jī)轉(zhuǎn)速過(guò)大，會(huì)使細(xì)粉不能粘在丸子上，浪費(fèi)物料，增加生產(chǎn)成本。本發(fā)明中供粉機(jī)轉(zhuǎn)速10—60rpm，優(yōu)選的，供粉機(jī)的轉(zhuǎn)速為40rpm。
[0032]鼓風(fēng)閥門(mén)開(kāi)度是控制設(shè)備風(fēng)量的，開(kāi)度越大，風(fēng)量越大。但若風(fēng)量過(guò)大，會(huì)使供粉機(jī)加入的細(xì)粉直接被吹散，不能有效的粘在丸子上；而風(fēng)量過(guò)小，干燥效率降低，丸子容易聚集而相互粘連，因此本發(fā)明中鼓風(fēng)閥門(mén)開(kāi)度40— 80%，優(yōu)選的，鼓風(fēng)閥門(mén)開(kāi)度為60%.
[0033]噴氣壓力用于使粘合劑霧化。壓力越大，霧化的液滴直徑越小，而針對(duì)具體產(chǎn)品具體工藝來(lái)說(shuō)，霧化的液滴只有在合適的范圍漿液包裹的效果才最好，
[0034]本發(fā)明中噴氣壓力0.05—0.4MPa，優(yōu)選的，為0.1MPa.
[0035]步驟c中，所需濕丸粒徑范圍為16—24目；所需干丸粒徑范圍為16—26目。干燥后，干丸水分控制在5.0 %以?xún)?nèi)。
[0036]優(yōu)選的，所述步驟e中的參數(shù)為:風(fēng)量800— 1200mVh，進(jìn)風(fēng)溫度40—80°C，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速 10 — 5Orpm,霧化壓力 1.0—2.0bar。
[0037]本發(fā)明中此步驟中參數(shù)的設(shè)定對(duì)萘普生微丸腸衣的強(qiáng)度和延展性，以及腸衣對(duì)載藥丸芯的包裹的均勻性存在重要影響。
[0038]此步驟中，為了使聚丙烯酸樹(shù)脂II所成衣膜的強(qiáng)度及延展性效果最好，結(jié)合聚丙烯酸樹(shù)脂II材料本身的特性，物料溫度控制在28— 35°C，并將霧化壓力調(diào)節(jié)在1.0—2.0bar范圍內(nèi)。而物料溫度的控制本發(fā)明中通過(guò)調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度及噴漿的速度來(lái)實(shí)現(xiàn)，本發(fā)明優(yōu)選進(jìn)風(fēng)溫度在40— 80°C，風(fēng)量800— 1200m3/h，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速10 — 50rpm。
[0039]步驟e中，所需粒徑范圍為16 — 26目；腸溶丸水分控制在5.0%以?xún)?nèi)。
[0040]腸衣增重以聚丙烯酸樹(shù)脂II計(jì)，為0.55% — 1.00%。
[0041]總之，本發(fā)明的有益效果為:
[0042]現(xiàn)有技術(shù)的載藥丸芯制備通過(guò)將萘普生溶解后包衣上藥(即液體上藥)或者擠出滾圓上藥。對(duì)于液體上藥來(lái)說(shuō)，由于萘普生規(guī)格較大，原料藥所占比例很大，上藥所花費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)，會(huì)有原料藥降解的風(fēng)險(xiǎn)，并且生產(chǎn)效率低下；而對(duì)于擠出滾圓上藥來(lái)說(shuō)，制軟材，擠出，滾圓，需要控制的參數(shù)多，對(duì)制備的軟材要求高，同樣對(duì)于設(shè)備要求也比較高，而且目前擠出滾圓設(shè)備較少，價(jià)格普遍比較昂貴，丸子粒徑分布很寬，圓整度不好。
[0043]本發(fā)明的萘普生腸溶微丸針對(duì)萘普生自身大規(guī)格及其他特點(diǎn)，采用離心制丸工藝制備藥丸，用時(shí)少，操作簡(jiǎn)單，且制做的微丸圓整光滑，效果好。
[0044]此外，本發(fā)明的萘普生腸溶微丸起母后包一層腸衣即得，步驟簡(jiǎn)單；所用輔料均簡(jiǎn)單易得，價(jià)格低廉；而且所選腸衣材料增重量少，由此帶來(lái)的好處就是用時(shí)少，操作簡(jiǎn)便，省時(shí)省力。
[0045]總之，本發(fā)明生產(chǎn)工藝操作簡(jiǎn)便可行，低成本，高效率，更容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。通過(guò)本發(fā)明的制備方法制備的萘普生腸溶微丸穩(wěn)定性好，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的萘普生腸溶微丸至少三年內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。
【附圖說(shuō)明】
[0046]圖1是本實(shí)施例中萘普生腸溶微丸36個(gè)月內(nèi)在人工胃液中的釋放情況。
[0047]圖2是本實(shí)施例中萘普生腸溶微丸36個(gè)月內(nèi)在人工腸液中的釋放情況。
[0048]圖3是本實(shí)施例中萘普生腸溶微丸36個(gè)月內(nèi)萘普生的含量變化。
【具體實(shí)施方式】
[0049]下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0050]實(shí)施例1