一種蓮心堿脂微球制劑及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種蓮心堿脂微球制劑及其制備方法及用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 蓮心堿（Iiensinine)是從睡蓮科植物蓮（NelumbonuciferaGaertn)成熟種子 的綠色胚芽中提取出的一種雙芐基異喹啉類生物堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見下式。
[0003]
[0004] 蓮心堿具有降壓、抗心律失常、抗高脂血癥、抗脂質(zhì)過氧化、保護(hù)腦缺血等多種心 腦血管系統(tǒng)活性。但在實際臨床應(yīng)用過程中，在很多情況下，蓮心堿在體內(nèi)無法達(dá)到預(yù)期的 理想藥理活性。這主要是由于蓮心堿在體內(nèi)到達(dá)病灶部位之前大部分已降解，而且在心腦 血管患者的急救治療中，亟需藥物快速的發(fā)揮藥效。
[0005] 脂微球注射劑與傳統(tǒng)的口服劑型和粉針劑型、水針劑型相比，藥效更強(qiáng)，起效更迅 速，持續(xù)時間更長，具有顯著的臨床優(yōu)勢。但其制備，尤其是具有高包封率、良好穩(wěn)定性的蓮 心堿脂微球注射劑的制備，至今仍是個公認(rèn)的難題。
[0006] 因此亟需一種蓮心堿脂微球注射劑，以解決目前的臨床需求。本發(fā)明的目的是提 供一種蓮心堿脂微球、其制備方法及用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對【背景技術(shù)】中存在的問題，本發(fā)明提供了一種蓮心堿脂微球制劑，其具體技術(shù) 方案如下：
[0008] -種蓮心堿脂微球制劑，包含如下重容百分比的原料：蓮心堿0. 1-2. 0% (w/v)， 油相溶劑5. 0-25. 0% (w/v)，乳化劑0? 5-3% (w/v)，等滲調(diào)節(jié)劑1-5% (w/v)和pH調(diào)節(jié)劑， 所述蓮心堿脂微球制劑的pH范圍為6. 0-6. 5。
[0009] 作為優(yōu)選項：一種蓮心堿脂微球制劑，包含如下重容百分比的原料：蓮心堿 0. 2-1. 5 % (w/v)，油相溶劑 8. 0-22. 0 % (w/v)，乳化劑 1. 0-2. 0 % (w/v)，等滲調(diào)節(jié)劑 2. 0-2. 5% (w/v)和pH調(diào)節(jié)劑，所述蓮心堿脂微球制劑的pH范圍為6. 0-6. 5。
[0010] 一種蓮心堿脂微球制劑，包含如下重容百分比的原料：蓮心堿〇. 5-1. 0% (w/v)， 油相溶劑 19. 0-21. 0% (w/v)，乳化劑 1. 0-1. 5 % (w/v)，等滲調(diào)節(jié)劑 2. 0-2. 5 % (w/v)和pH 調(diào)節(jié)劑，所述蓮心堿脂微球制劑的pH范圍為6. 0-6. 5。
[0011] 所述油相溶劑選自大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、中鏈甘油單酯、中鏈 甘油雙酯、中鏈甘油三酯中的一種或多種；
[0012] 所述乳化劑為含有磷脂酰膽堿的大豆磷脂或蛋黃卵磷脂，乳化劑中的磷脂酰膽堿 含量為78% -98% ;
[0013] 所述含等滲調(diào)節(jié)劑為注射用甘油。
[0014] 本發(fā)明還提供制備上述的蓮心堿脂微球制劑的方法，步驟如下：
[0015] (1)混合油相容劑和乳化劑，攪拌均勻后緩慢加入蓮心堿，高速攪拌形成均一的油 相；
[0016] (2)向注射用水中加入等滲調(diào)節(jié)劑，高速攪拌，形成均一的水相；
[0017] (3)在高速攪拌條件下，將步驟1所得油相緩慢滴入步驟2所得水相中，形成初 乳；
[0018] (4)向上步所得初乳中加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH值，然后加入注射用水定容；
[0019] (5)在溫度30-40°C條件下，勻化步驟4定容后的初乳至脂微球平均粒徑低于 300nm，然后過濾、分裝。滅菌即得。
[0020] 所述步驟（1)可以在高速攪拌條件下進(jìn)行，例如，攪拌速度為2500-12000rpm，如 3000-5000rpm或lOOOOrpm。所述步驟（1)可以在加熱條件下進(jìn)行，優(yōu)選在70-75°C的溫度 條件下進(jìn)行；其中，優(yōu)選先將所述油相溶劑進(jìn)行預(yù)熱。
[0021] 所述步驟（2)可以在高速攪拌條件下進(jìn)行，例如，攪拌速度為2500-12000rpm，如 3000-5000rpm或lOOOOrpm。所述步驟（2)可以在加熱條件下進(jìn)行，優(yōu)選在70-75°C的溫度 條件下進(jìn)行；在所述實施方案中，優(yōu)選先將所述水預(yù)熱。
[0022] 所述步驟（3)可以在高速攪拌條件下進(jìn)行，例如，攪拌速度為2500-12000rpm，如 3000-5000rpm或lOOOOrpm。所述步驟（3)可以在加熱條件下進(jìn)行，優(yōu)選在70-75°C的溫度 條件下進(jìn)行。
[0023] 所述步驟（5)可以在高速攪拌條件下進(jìn)行，例如，攪拌速度為2500-12000rpm， 如3000-5000rpm或lOOOOrpm。所述步驟（5)可以在高壓條件下進(jìn)行，例如，壓力條件為 400-1200bar，如600-800bar。所述步驟（4)也可以在加熱條件下進(jìn)行，優(yōu)選在30-40°C的 溫度條件下進(jìn)行。
[0024] 所述步驟5中脂微球平均粒徑為100-300nm，尤為優(yōu)選具有上述平均粒徑且粒徑 范圍為100_500nm的脂微球。。
[0025] 所述脂微球制劑的滲透壓摩爾濃度比為0. 9-1. 1。
[0026] 本發(fā)明所得脂微球制劑為注射用制劑，優(yōu)選為靜脈注射用制劑，尤為優(yōu)選靜脈注 射用液體制劑。
[0027] 上述蓮心堿脂微球制劑可用于制備抗心率失常或抗高血壓藥物的用途。
[0028] 本發(fā)明提供了一種包含蓮心堿、油相溶劑和乳化劑的脂微球制劑。本發(fā)明的脂微 球制劑可以是進(jìn)一步包含水的液體制劑，例如脂微球注射液，或者也可以是去除了水但可 在臨用前復(fù)溶為液體制劑的干燥形式的制劑，例如脂微球凍干制劑或通過其他已知方法脫 水的干燥形式的脂微球制劑。在一個具體的方面，本發(fā)明提供了一種包含蓮心堿、油相溶 劑、乳化劑和水的脂微球制劑。
[0029] 本申請中所使用的"油相溶劑" 一般是指可藥用的植物油或礦物油，例如，所述油 相溶劑可以選自大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中 鏈甘油三酯中的一種或多種，優(yōu)選為大豆油。本發(fā)明的乳化劑可以是磷脂，優(yōu)選為大豆磷 月旨、蛋黃卵磷脂或其混合物。優(yōu)選地，所述磷脂一一例如大豆磷脂或蛋黃卵磷脂一一的磷脂 酰膽堿含量為78 %~98 %。
[0030] 本發(fā)明的脂微球制劑含有pH調(diào)節(jié)劑和等滲調(diào)節(jié)劑。所述pH調(diào)節(jié)劑和等滲調(diào)節(jié)劑 可以是本領(lǐng)域通常使用的PH調(diào)節(jié)劑或等滲調(diào)節(jié)劑。所述pH調(diào)節(jié)劑例如可以是磷酸或其鹽、 枸櫞酸或其鹽，或它們的混合物，等等。所述PH調(diào)節(jié)劑的一個具體實例為磷酸氫二鈉一枸 櫞酸緩沖系。所述的等滲調(diào)節(jié)劑例如可以是甘油。
[0031] 同時，無論是使用還是不使用pH調(diào)節(jié)劑或者等滲調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明的脂微球制劑都 具有生理上或藥學(xué)上可接受的pH范圍和滲透壓范圍。例如，本發(fā)明的脂微球制劑的pH范 圍可為6. 0-6. 5,滲透壓摩爾濃度比可為0. 9-1. 1。
[0032] 本發(fā)明產(chǎn)品是依據(jù)藥物傳遞系統(tǒng)概念研宄開發(fā)的載體藥物制劑，脂微球是一種以 脂肪油為軟基質(zhì)，外被磷脂膜包封的微粒體分散系，平均直徑約為200nm，外膜為磷脂，內(nèi)層 為軟基質(zhì)油，其中包裹藥物。
[0033] 本發(fā)明的技術(shù)效果為：本發(fā)明制備的脂微球包裹藥物不僅能夠增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定 性，而且能夠使起效更迅速，持續(xù)時間更長。
【附圖說明】
[0034] 圖1為本發(fā)明制備的一種脂微球制劑（實施例1)的粒徑分布圖。
【具體實施方式】
[0035] 在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種脂微球制劑，包含：蓮心堿、大豆油 、大豆磷脂或蛋黃卵磷脂和水。
[0036] 在一個更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種脂微球制劑，包含：蓮心堿、大豆 油、大憐脂或蛋黃卵憐脂、甘油和水。
[0037] 具體而言，本發(fā)明的脂微球制劑可以包含重容百分比為0.1-2.0%(w/v)的蓮心 堿、重容百分比為5. 0-25. 0% (w/v)的油相溶劑和重容百分比為0.5-3% (w/v)的乳化劑。
[0038] 本發(fā)明的脂微球制劑優(yōu)選包含重容百分比為0. 2-1. 5% (w/v)的蓮心堿，更優(yōu)選 0. 5-1.0%(w/v) 〇
[0039] 本發(fā)明的脂微球制劑優(yōu)選包含重容百分比為8. 0-22. 0% (w/v)的油相溶劑，更優(yōu) 選 19. 0-21. 0% (w/v)。
[0040] 本發(fā)明的脂微球制劑優(yōu)選包含重容百分比為1. 0-2. 0% (w/v)的乳化劑，更優(yōu)選 1. 0-1. 5% (w