多種微量元素組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體為多種微量元素組合物及其制備方法，組合物在預(yù) 防和治療微量元素相關(guān)缺乏癥中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 微量元素是機體必需的微量營養(yǎng)素，對人體細(xì)胞內(nèi)的新陳代謝起著十分重要的作 用，在體內(nèi)成為某些酶、激素等物質(zhì)的組成部分，部分激素還與某些疾病相關(guān)，因此，缺乏微 量元素將會引起生理功能及組織結(jié)構(gòu)異常，影響人體正常的生理機能，使人健康狀況下降 甚至引起疾病。
[0003] 微量元素人體無法自身合成，需要每天補充，一般情況下，可通過膳食進(jìn)行微量元 素的補充。不同食物中含有的微量元素種類和含量不同，如鐵、鋅、鈷、鉻、鉬、硒主要存在于 動物性食物中，碘和氟主要通過含碘鹽（攝入碘）、飲水和飲食攝入，而銅、錳則主要存在于 干果中、粗糧中。在一些特殊生理和病理條件下，如妊娠婦女，或在分解代謝過度（如手術(shù)、 重大創(chuàng)傷、燒傷）、供給不足或異常丟失或吸收不佳（如短腸疾病或Crohn?。┑那闆r下，會 出現(xiàn)需求增加，為保障人體的正常生理機能，一般需要使用微量元素制劑進(jìn)行補充。
[0004] 對于全靜脈營養(yǎng)患者，尤其是那些長期接受靜脈營養(yǎng)的患者而言，多種微量元素 在營養(yǎng)支持中是必須的，在上述病理情況下，如果飲食中不攝入或攝入不足會影響組織再 生或生化功能，而通過腸外供給微量元素可以逆轉(zhuǎn)這種情況，并且，有研宄表明，靜脈營養(yǎng) 時不供給微量元素（如鋅、銅），血液中這些元素的含量會出現(xiàn)進(jìn)行性下降，并伴隨出現(xiàn)一 系列臨床癥狀。
[0005] 所以對于長期需要腸外營養(yǎng)的患者，尤其是那些消化吸收狀況不好或無法經(jīng)口 進(jìn)食的患者，補充適量的多種微量元素是必需的。通常情況下，當(dāng)用于營養(yǎng)素耗盡或營養(yǎng) 素?fù)p失增加的患者時，基本的選擇是市售的多種微量元素腸外營養(yǎng)制劑，而很少用單一 微量元素制劑分別去配制，除了市售的單一微量元素制劑較少之外，因為微量，臨床配制 的復(fù)雜，配制誤差和配制過程的污染風(fēng)險是主要原因，當(dāng)然，含更多和不同種類微量元素 及其藥用鹽的復(fù)方制劑，其在制備工藝、質(zhì)量穩(wěn)定性方面需要更多的考慮。目前主流的 微量元素產(chǎn)品多為"復(fù)方"制劑，如北美市場上的Multitrace-4(含鋅、銅、絡(luò)、猛微量元 素）、Multitrace-5 (含鋅、銅、絡(luò)、猛、硒微量元素），歐洲市場的Decan (含鐵、鋅、銅、猛、 氟、鈷、碘、硒、鉬、鉻微量元素）、Additrace (含鐵、鋅、銅、錳、氟、碘、硒、鉬、鉻微量元素）、 Tracutil (含鐵、鋅、銅、猛、氟、碘、硒、鉬、絡(luò)微量元素），以及中國市場上目前有多種微量 元素注射液（II)，含有鐵、鋅、銅、錳、氟、碘、硒、鉬、鉻9種微量元素。
[0006] 對于長期需要腸外營養(yǎng)的患者，雖然補充適量的微量元素是必需的，微量元素制 劑通常按照說明書所述方法的標(biāo)準(zhǔn)劑量給予，但也有一些微量元素在長期腸外營養(yǎng)的患者 中產(chǎn)生過度蓄積而引起毒性的情況，如銅、錳、鉻的過度蓄積，另外，因為劑量的微量，在制 藥過程中，制藥設(shè)施、直接接觸藥品的包裝材料（如玻璃瓶）對藥品的微量元素污染也不容 忽視，進(jìn)一步增加了部分微量元素在長期腸外營養(yǎng)支持的患者過度蓄積的風(fēng)險，如何在滿 足一些營養(yǎng)代謝異常的患者需求和在安全性風(fēng)險可控的平衡，即可以獲得符合需求和足夠 的微量元素，以保證機體的有關(guān)生化反應(yīng)能正常進(jìn)行，又不易在長期的營養(yǎng)補充過程中產(chǎn) 生過量蓄積，尤其針對肝腎功能異常的患者，并且，一些微量元素的過量蓄積，如錳、銅、鉻 元素，可引起肝腎功能異常，而肝腎功能異常后的代謝異常又進(jìn)一步加劇了部分微量元素 蓄積的程度風(fēng)險。
[0007] 除了部分微量元素在長期腸外營養(yǎng)過程中的過量蓄積的風(fēng)險，部分微量元素也存 在不足，如硒元素，所以，如何平衡微量元素臨床用藥的過量蓄積或不足的獲益和風(fēng)險，是 一個急需解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 上述【背景技術(shù)】中所述的現(xiàn)有的多種微量元素制劑臨床中已經(jīng)廣泛使用，在短期腸 外營養(yǎng)患者中的應(yīng)用過度蓄積或不足的風(fēng)險基本上是可控的，但在一些肝腎功能異常的患 者中，上述商業(yè)制劑短期的腸外營養(yǎng)產(chǎn)生的過度蓄積風(fēng)險不容忽視，而對于長期腸外營養(yǎng) 的患者，這種風(fēng)險進(jìn)一步增加。
[0009] 如"DECAN"說明書所述本藥品的使用須以患者的臨床和生化檢查結(jié)果為依據(jù)，長 期使用時應(yīng)注意監(jiān)測各微量元素缺乏或過量的有關(guān)癥候，進(jìn)行相應(yīng)的藥物調(diào)整，微量元素 錳、銅等主要通過膽汁排出，鉻通過腎臟代謝排除，所以對于有腎臟或肝臟功能障礙或患有 良性膽汁郁積癥的患者應(yīng)注意調(diào)整給藥劑量。
[0010] 微量元素制劑因高滲透壓及避免蓄積毒性，臨床應(yīng)用時均不能直接快速注射給 藥，均需稀釋到如葡萄糖注射液、氯化鈉注射液、復(fù)方氨基酸注射液等輸液中靜脈滴注，如 上述"DECAN"說明書用法為"本品需要稀釋后才能使用，靜脈滴注給藥，本品配藥后必須 注意其稀釋液的滲透壓應(yīng)在正常范圍內(nèi)，比如用本品40ml配制稀釋液時，必須加入至至少 500ml濃度為5%~70%的葡萄糖液體中，日劑量80ml (2瓶）可以用于對微量元素需求大 量增加的患者（如重度燒傷和重度外傷導(dǎo)致分解代謝嚴(yán)重過速的患者）"。多種微量元素注 射液（II)說明書中為"成人推薦劑量為一日一支（l〇ml)，在配伍得到保證的前提下用本品 IOml加入500ml復(fù)方氨基酸注射液或葡萄糖注射液中"。
[0011] 而微量元素的臨床應(yīng)用稀釋劑，如葡萄糖注射液、氯化鈉注射液、復(fù)方氨基酸注射 液等輸液，經(jīng)檢測輸液本身也具有一定量的微量元素，這些微量元素多為制藥過程中的污 染，如原料帶入、制藥機械帶入、藥品包裝容器中雜元素的迀移等，雖然對于大多數(shù)元素而 言，人體除正常需求外具有較高的耐受性，安全性較高，但對于某些元素，如鉻，人體的需求 量低并耐受性較差，尤其對于肝腎功能損害的患者而言，長期（如1-6個月）的應(yīng)用將帶來 不良的影響，且現(xiàn)有注射劑的鉻污染較高。
[0012] 對市場上葡萄糖注射液等進(jìn)行銅、錳、鉻的檢測，檢測方法為：精密量取鉻標(biāo)準(zhǔn) 溶液（l〇〇〇y g/ml)、銅標(biāo)準(zhǔn)溶液（1000 y g/ml)6. 0ml，錳標(biāo)準(zhǔn)溶液（1000 y g/ml)置量瓶 中，加去離子水稀釋至刻度，搖勻，作為標(biāo)準(zhǔn)貯備液；分別精密量取標(biāo)準(zhǔn)貯備液5ml、10ml、 12. 5ml、13. 75ml、15ml分別置25ml量瓶中，加去離子水稀釋至刻度，搖勻，即得；精密量 取待測樣品，直接作為供試品溶液；分別取標(biāo)準(zhǔn)溶液和供試品溶液，以水作為空白對照 溶液，用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-OES)，分別在224. 700nm、260. 569nm、 267. 616nm波長處測定銅、錳、鉻的吸光度（錳采用徑向觀測，其他采用軸向觀測），以標(biāo)準(zhǔn) 溶液濃度與對應(yīng)的分析線的響應(yīng)值計算線性回歸方程，供試品溶液中各元素的含量用線性 回歸方程計算，即得，結(jié)果如下表。
[0013] 銅、錳、鉻在一些市售注射液中含量
[0015] 如上表所示，一個重癥患者，如果一天需求微量元素制劑為2劑，保守總輸液量為 1000ml，則"意外"輸入鉻量為5-37 y g/d，這對于一個肝腎功能損害并需要長期補充腸外營 養(yǎng)的患者是不利的。
[0016] 本發(fā)明提供了一種微量元素組合物，適用于注射劑的形式，該組合物具有更好的 臨床安全性，降低目前商業(yè)制劑臨床使用尤其是對于肝腎功能異常的患者，以及對于需要 長期接受腸外營養(yǎng)微量元素補充的患者，降低一些微量元素過度蓄積或不足的風(fēng)險。
[0017] 本發(fā)明提供的多種微量元素組合物，含鐵、鋅、銅、錳、氟、鈷、碘、硒、鉬、鉻微量元 素的藥用鹽，和醫(yī)學(xué)上可接受的輔料，并適用于注射劑的形式，所述組合物中鉻微量元素不 高于0.02 y mol，各微量元素滿足以下比例關(guān)系：
[0018]
[0019] 本發(fā)明的多種微量元素組合物，進(jìn)一步優(yōu)化為，述組合物中不含鉻元素及其藥用 鹽，各微量元素滿足以下比例關(guān)系：
[0020]
[0021] 本發(fā)明所指的微量元素范圍含義用鐵微量元素說明，如17~20 ymol，指鐵微量 元素范圍在在所述范圍間的任意值并含17 y mol和20 y mol。
[0022] 所述含鐵、鋅、銅、錳、氟、鈷、碘、硒、鉬、鉻微量元素的藥用鹽，可以為：
[0023] 鐵元素的藥用鹽選自葡萄糖酸亞鐵、L-門冬氨酸亞鐵、DL-門冬氨酸亞鐵、氯化 鐵、硫酸鐵，鋅元素的藥用鹽選自葡萄糖酸鋅、L-門冬氨酸鋅、DL-門冬氨酸鋅、氯化鋅、硫 酸鋅，銅元素的藥用鹽選自葡萄糖酸銅、L-門冬氨酸銅、DL-門冬氨酸銅、氯化銅、硫酸銅， 錳元素的藥用鹽選自葡萄糖酸錳、L-門冬氨酸錳、DL-門冬氨酸錳、氯化錳、硫酸錳，氟元素 的藥用鹽選自氟化鈉、氟化鉀，鈷元素的藥用鹽選自葡萄糖酸鈷、L-門冬氨酸鈷、DL-門冬 氨酸鈷、氯化鈷、硫酸鈷，碘元素的藥用鹽選自碘化鈉、碘化鉀，硒元素的藥用鹽選自亞硒酸 鈉、硒代氨基酸，鉬元素的藥用鹽選自鉬酸鈉、七鉬酸銨，鉻元素的藥用鹽選自葡萄糖酸鉻、 L-門冬氨酸鉻、DL-門冬氨酸鉻、氯化鉻、硫酸鉻，上述微量元素的藥用鹽可以為無水物，或 有水合物，優(yōu)選為常溫條件下穩(wěn)定的固體存在形式。
[0024] 為考慮組合物具有更好的人體耐用性和體內(nèi)生物利用性，優(yōu)選鐵、鋅、銅、錳、鈷、 鉻微量元素的藥用鹽為有機酸鹽。
[0025] 所述含鐵、鋅、銅、錳、氟、鈷、碘、硒、鉬、鉻微量元素的藥用鹽，可以為：鐵元素的藥 用鹽為葡萄糖酸亞鐵，鋅元素的藥用鹽為葡萄糖酸鋅，銅元素的藥用鹽為葡萄糖酸銅，錳元 素的藥用鹽為葡萄糖酸錳，氟元素的藥用鹽為氟化鈉，鈷元素的藥用鹽為葡萄糖酸鈷，碘元 素的藥用鹽為碘化鈉，硒元素的藥用鹽為亞硒酸鈉，鉬元素的藥用鹽為七鉬酸銨，鉻元素的 藥用鹽為葡萄糖酸鉻，該組合物水溶液的pH值優(yōu)選為3. 5~5. 0,進(jìn)一步優(yōu)選pH值為4. 0~ 4. 5〇
[0026] 所述含鐵、鋅、銅、錳、氟、鈷、碘、硒、鉬、鉻微量