一種改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾組合物片劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾組合物 片劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸法舒地爾（fasudil hydrochloride，1)，是日本旭化成株式會(huì)社和名古屋大 學(xué)合作開發(fā)的一種新型異喹啉磺胺類衍生物。作為一種RHO激酶抑制劑和新型細(xì)胞內(nèi)Ca 2 +詰抗劑，該藥能通過(guò)增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴(kuò)張血管，降低內(nèi)皮細(xì)胞的張力，改 善腦組織微循環(huán)，保護(hù)缺血腦組織，同時(shí)可拮抗炎性因子，保護(hù)神經(jīng)抗凋亡，促進(jìn)神經(jīng)再生。 1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中國(guó)上市，主要用于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血 管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善，其臨床應(yīng)用范圍還將不斷擴(kuò)展，市場(chǎng)前景 看好。
[0003] 由于鹽酸法舒地爾具有引濕性，吸濕后會(huì)引起結(jié)塊、流動(dòng)性下降、潮解、晶型改變 等理化性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內(nèi)在品質(zhì)。然而現(xiàn)有技術(shù)并未 提出相應(yīng)的解決方案，現(xiàn)有技術(shù)所涉及的晶型也未對(duì)此進(jìn)行改善。
[0004] 物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子鍵合方式發(fā)生改變，致使分 子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與 臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質(zhì)量控制中，晶型是其中的一個(gè)重要質(zhì)控指標(biāo)。藥物 的多晶型現(xiàn)象對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有著重要的影響。晶體結(jié)構(gòu)不同的化合物，由于其分子排列有 序性的差異，分別處于不同的能量狀態(tài)，通常無(wú)定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結(jié)合 強(qiáng)度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結(jié)晶性藥物溶解 度的差異。不同晶型的晶胞內(nèi)分子在空間構(gòu)型、構(gòu)象與排列不同，使其溶解性存在顯著差 異，導(dǎo)致制劑在體內(nèi)有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內(nèi)的吸收、分布、排泄和代謝，最 終因其生物利用度不同而導(dǎo)致臨床藥效的差異。
[0005] 本發(fā)明人從鹽酸法舒地爾原料藥入手，進(jìn)行了大量的試驗(yàn)，驚喜地得到了一種不 同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸法舒地爾晶體化合物，該鹽酸法舒地爾化合物的純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn) 定性好，不易吸濕，雜質(zhì)含量低，為制劑的制備帶來(lái)了方便，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶 型化合物制得的片劑，溶出度高，穩(wěn)定性好，生物利用度高，非常適于臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾組合物片 劑。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種改善腦血管痙攣的藥物鹽酸法舒地爾組合物片劑，所述的組合物由鹽酸法舒地 爾、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣、微粉硅膠制成；所述的鹽酸法舒地爾為晶體，使用 Cu-Κα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 優(yōu)選地，以重量份計(jì)，所述組合物由3重量份的鹽酸法舒地爾、12-13重量份的微 晶纖維素、6. 6-6. 7重量份的預(yù)膠化淀粉、8-12重量份的磷酸氫鈣、0. 2-0. 4重量份的微粉 硅膠制成。
[0009] 優(yōu)選地，以重量份計(jì)，所述組合物由3重量份的鹽酸法舒地爾、12. 5重量份的微晶 纖維素、6. 65重量份的預(yù)膠化淀粉、10重量份的磷酸氫鈣、0. 3重量份的微粉硅膠制成。
[0010] 所述的組合物的制備方法包括以下步驟： 1) 根據(jù)工藝處方量稱量； 2) 原輔料處理：將處方量的鹽酸法舒地爾過(guò)100目篩； 3) 預(yù)混合：將處方量的鹽酸法舒地爾和微晶纖維素以等量遞增法混合； 4) 總混：將預(yù)混合的顆粒和其他處方量的原輔料預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣、微粉硅膠加入 到三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開啟混合機(jī)混合25分鐘； 5) 壓片：將顆粒加入到高速壓片機(jī)上，調(diào)節(jié)壓力使片子能成型且硬度在6-10kgf，裝量 差異符合內(nèi)控； 6) 包裝。
[0011] 所述的鹽酸法舒地爾的晶體的制備方法包括以下步驟： 配制30°C的鹽酸法舒地爾粗品飽和乙醇溶液，然后加入體積為飽和乙醇溶液體積的8 倍的異丁醇和石油醚的混合溶劑，所述的異丁醇、石油醚的體積比為2:1.5,攪拌均勻后，邊 降溫邊攪拌，降溫速度為KTC /小時(shí)，攪拌速度為105轉(zhuǎn)/分鐘，同時(shí)加入體積為異丁醇和 石油醚的混合溶劑體積2倍的乙醚，降溫至0°C后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶3小時(shí)，過(guò)濾，減壓干 燥后得到鹽酸法舒地爾晶體化合物。
[0012] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0013] 現(xiàn)有技術(shù)中，針對(duì)鹽酸法舒地爾的晶型，已經(jīng)有不少研宄，但是雜質(zhì)含量、穩(wěn)定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時(shí)也給制劑的制備帶來(lái)了困難。
[0014] 本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研宄，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸法舒地爾晶體化 合物，該鹽酸法舒地爾化合物的純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，不易吸濕，雜質(zhì)含量低，為制 劑的制備帶來(lái)了方便，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的片劑，溶出度高，穩(wěn) 定性好，生物利用度高，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0015] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸法舒地爾晶體使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0017] 實(shí)施例1:鹽酸法舒地爾晶體的制備 配制30°C的鹽酸法舒地爾粗品飽和乙醇溶液，然后加入體積為飽和乙醇溶液體積的8 倍的異丁醇和石油醚的混合溶劑，所述的異丁醇、石油醚的體積比為2:1.5,攪拌均勻后，邊 降溫邊攪拌，降溫速度為KTC /小時(shí)，攪拌速度為105轉(zhuǎn)/分鐘，同時(shí)加入體積為異丁醇和 石油醚的混合溶劑體積2倍的乙醚，降溫至0°C后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶3小時(shí)，過(guò)濾，減壓干 燥后得到鹽酸法舒地爾晶體化合物。
[0018] 制備得到的鹽酸法舒地爾晶體使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示，高效液相色譜測(cè)定其純度為99. 8%。
[0019] 實(shí)施例2:鹽酸法舒地爾片劑的制備，步驟如下： 處方：以重量份計(jì)如表1 表1鹽酸法舒地爾組合物處方
制備方法： 1) 根據(jù)工藝處方量稱量； 2) 原輔料處理：將處方量的鹽酸法舒地爾過(guò)100目篩； 3) 預(yù)混合：將處方量的鹽酸法舒地爾和微晶纖維素以等量遞增法混合； 4) 總混：將預(yù)混合的顆粒和其他處方量的原輔料預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣、微粉硅膠加入 到三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，設(shè)置電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開啟混合機(jī)混合25分鐘； 5) 壓片：將顆粒加入到高速壓片機(jī)上，調(diào)節(jié)壓力使片子能成型且硬度在6-10kgf，裝量 差異符合內(nèi)控； 6) 包裝。
[0020] 實(shí)施例3:鹽酸法舒地爾片劑的制備，步驟如下： 處方：以重量份計(jì)如表2 表2鹽酸法舒地爾組合物處方
制備方法： 1) 根據(jù)工藝處方量稱量； 2) 原輔料處理：