微針涂敷用組合物及微針裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種微針涂敷用組合物及微針裝置。 現(xiàn)有技術(shù)
[0002] 作為經(jīng)皮給藥藥物的手段之一，已知有微針裝置。作為這樣的裝置，已知有形成了 含有藥物和增粘劑的涂層的裝置（例如，專利文獻(xiàn)1)。
[0003] 另外，還已知有：含有生物學(xué)活性物質(zhì)和用以提高粘度的抗衡離子的調(diào)制物的組 合物（專利文獻(xiàn)2);以及，其中涂層配方物的pH約小于6并且含有至少1種低揮發(fā)性抗衡 離子的組合物（專利文獻(xiàn)3)。此外，還已知含有治療有效量的肽藥劑和至少一個(gè)抗衡離子 的制劑的組合物（專利文獻(xiàn)4);一種組合物，其含有具有干燥后會(huì)增加的pH穩(wěn)定性和溶解 性的生物學(xué)有效成分和非揮發(fā)性的抗衡離子的制劑（專利文獻(xiàn)5)。除了這些以外，還已知 有一種物品，其是含有生物活性物質(zhì)和添加劑的涂層，作為添加材料的一個(gè)例子，采用低含 量的氨基酸（專利文獻(xiàn)6)。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0005] 專利文獻(xiàn)
[0006] 專利文獻(xiàn)1 :美國專利申請公開第2008/0213461號說明書
[0007] 專利文獻(xiàn)2 :日本特表2007-511508號公報(bào)
[0008] 專利文獻(xiàn)3 :日本特表2007-536988號公報(bào)
[0009] 專利文獻(xiàn)4 :日本特表2008-528509號公報(bào)
[0010] 專利文獻(xiàn)5 :日本特表2007-527392號公報(bào)
[0011] 專利文獻(xiàn)6 :國際公開第2011/150144號

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 發(fā)明要解決的課題
[0013] 然而發(fā)現(xiàn)，即使含有在專利文獻(xiàn)1和2中作為增粘劑例示的材料，則藥劑中含有的 蛋白質(zhì)等生理活性物質(zhì)的穩(wěn)定性不充分。
[0014] 因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種可使含有的日本腦炎疫苗抗原穩(wěn)定化的微針 涂敷用組合物；以及一種具備由該組合物形成的涂層的微針裝置。
[0015] 解決課題的手段
[0016] 本發(fā)明的微針涂敷用組合物含有日本腦炎疫苗抗原、堿性氨基酸和酸，在將酸的 價(jià)數(shù)設(shè)為N時(shí)，相對于堿性氨基酸1摩爾，酸的摩爾數(shù)大于1ΛΝ+1)且小于2。
[0017] 若相對于堿性氨基酸1摩爾，酸的摩爾數(shù)在1ΛΝ+1)以下，則涂敷用組合物中的酸 含量低，無法使堿性氨基酸溶解。另一方面，若相對于堿性氨基酸1摩爾，酸的摩爾數(shù)在2以 上，則涂敷用組合物中的堿性氨基酸含量低，因此，日本腦炎疫苗抗原的穩(wěn)定性降低。所以， 通過將相對于堿性氨基酸1摩爾的酸的摩爾數(shù)設(shè)定在上述范圍，可使所含的日本腦炎疫苗 抗原穩(wěn)定地存在。
[0018] 在微針涂敷用組合物中，酸以熔點(diǎn)在40°C以上的酸為優(yōu)選，以選自磷酸、乳酸、苯 甲酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、抗壞血酸和天冬氨酸中的至少1種酸為更優(yōu)選，以 選自磷酸、檸檬酸和酒石酸中的至少1種酸為進(jìn)一步優(yōu)選。通過使用這樣的酸，可提高涂敷 用組合物中的堿性氨基酸的濃度，可進(jìn)一步提高所含的日本腦炎疫苗抗原的穩(wěn)定性。
[0019] 在微針涂敷用組合物中，堿性氨基酸以精氨酸為優(yōu)選。通過使用精氨酸作為堿性 氨基酸，可顯著提高涂敷用組合物中的日本腦炎疫苗抗原的穩(wěn)定性。
[0020] 在微針涂敷用組合物中，優(yōu)選含有賴氨酸或賴氨酸鹽酸鹽。通過含有賴氨酸或賴 氨酸鹽酸鹽，可進(jìn)一步提高日本腦炎疫苗抗原的穩(wěn)定性。
[0021] 另外，本發(fā)明還提供一種微針裝置，其在微針上具備由上述微針涂敷用組合物形 成的涂層。其中，涂層優(yōu)選形成在微針的尖端部分，更優(yōu)選僅形成在微針的尖端部分。
[0022] 發(fā)明效果
[0023] 根據(jù)本發(fā)明，可提供一種能夠使所含的日本腦炎疫苗抗原穩(wěn)定化的微針涂敷用組 合物以及微針裝置。
【附圖說明】
[0024] 圖1是顯示微針裝置的一實(shí)施方式的立體圖。
[0025] 圖2是圖1的沿II-II線的剖面圖。
[0026] 圖3的（a)、（b)和（C)是顯示微針裝置的制造方法的實(shí)施方式的圖。
[0027] 圖4是表示賴氨酸鹽酸鹽對比活性的影響度的圖。
[0028] 實(shí)施方式
[0029] 以下，參照【附圖說明】優(yōu)選的實(shí)施方式。予以說明，在附圖的說明中，相同要素采用 相同符號，省略重復(fù)說明。另外。為了使附圖容易理解，將局部放大描繪，其尺寸比率未必 與說明的一致。
[0030] 圖1是顯示微針裝置的一實(shí)施方式的立體圖。圖1所示的微針裝置1具備：基板 2、在基板2上呈二維配置的多個(gè)微針3、和形成在微針3上的涂層5。涂層5是由本發(fā)明的 微針涂敷用組合物形成的，優(yōu)選除去其揮發(fā)成分的至少一部分。
[0031] 基板2是用來支持微針3的基座。基板2的面積優(yōu)選為0. 5~IOcm2，更優(yōu)選為 1~5cm2,進(jìn)一步優(yōu)選為1~3cm2。也可通過連接多個(gè)該基板2來構(gòu)成所希望大小的基板。
[0032] 微針3為微小結(jié)構(gòu)，其高度（長度）優(yōu)選為50~600 μ m。在此，通過將微針3的 長度設(shè)定在50 μπ?以上，可以確實(shí)地給予微針涂敷用組合物中含有的日本腦炎疫苗抗原。 另外，通過將微針3的長度設(shè)定在600 μ m以下，可避免微針接觸到神經(jīng)，能夠確實(shí)地減少疼 痛的可能性，同時(shí)確實(shí)地避免出血的可能性。另外，若微針3的長度在500 μπ?以下，則能 夠有效地給予應(yīng)注入皮內(nèi)的量的日本腦炎疫苗抗原，也可以在不使基底膜穿孔的情況下給 藥。微針3的長度特別優(yōu)選為300~500 μπ?。
[0033] 在此，微針3意指凸?fàn)罱Y(jié)構(gòu)物，且為廣義的針狀或包含針狀的結(jié)構(gòu)物。微針并不特 別受限于具有尖銳前端的針狀，也可以為前端不尖的形狀。在微針3為圓錐狀結(jié)構(gòu)的情況， 其基底的直徑以50~200 μ m左右為優(yōu)選。在本實(shí)施方式中的微針3為圓錐形，但也可以 是四角錐等多角錐形、或其他形狀的微針。
[0034] 微針3典型地說為隔著間隔設(shè)置成在橫列上的針的密度為每毫米（mm)約1~10 根。一般地，相鄰的橫列僅以與橫列內(nèi)的針的間距基本上相等的距離互相分離，并且針密度 為每lcm2具有10〇~KKKK)根。若針密度為10〇根以上，則能夠有效地穿孔皮膚。另一方 面，在針密度大于10000根的情況，則難以保持微針3的強(qiáng)度。微針3的密度優(yōu)選為200~ 5000根，更優(yōu)選為300~2000根，進(jìn)一步優(yōu)選為400~850根。
[0035] 基板2或微針3的材質(zhì)可舉出硅、二氧化硅、陶瓷、金屬（不銹鋼、鈦、鎳、鉬、鉻、鈷 等）以及合成或天然的樹脂材料等，但若考慮微針的抗原性和材質(zhì)的單價(jià)，則以聚乳酸、聚 乙醇酸、聚丙交酯-乙交酯、茁霉多糖、己內(nèi)酯、聚氨酯、聚酸酐等生物分解性聚合物、或作 為非分解性聚合物的聚碳酸醋、聚甲基丙烯酸、乙烯-乙酸乙烯醋、聚四氟乙烯、聚甲醛等 合成或天然的樹脂材料為特別優(yōu)選。此外，還優(yōu)選作為多糖類的透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、茁 霉多糖、葡聚糖、糊精或硫酸軟骨素等。
[0036] 基板2或微針3的制法可舉出使用硅基板的濕式蝕刻加工或干式蝕刻加工、使 用金屬或樹脂的精密機(jī)械加工（放電加工、激光加工、切割加工、熱壓加工、射出成型加工 等）、機(jī)械切削加工等。通過這些加工方法，可使基板2與微針3 -體化成型。使微針3中 空的方法可舉出在制作微針3后以激光等進(jìn)行二次加工的方法。
[0037] 微針裝置1的微針3上具備涂層5,涂層5優(yōu)選通過涂敷微針涂敷用組合物來形 成。涂敷方法可舉出噴涂和浸涂等，以浸涂為優(yōu)選。予以說明，在圖1中，在全部的微針3 上均形成了涂層5,然而涂層5也可僅形成在多個(gè)存在的微針3的一部分上。另外，在圖1 中，涂層5僅形成在微針3的尖端部分，但也可以以覆蓋整個(gè)微針3的方式形成。進(jìn)而，涂 層5也可以形成在基板2上。
[0038] 圖3的（a)、(b)和（c)是顯示微針裝置1的制造方法的一實(shí)施方式的圖。在該方 法中，首先如圖3(a)所示，通過刮刀12將微針涂敷用組合物10在遮板11上沿箭頭A的方 向掃進(jìn)。由此，在開口部13填充微針涂敷用組合物10。接著如圖3(b)所示，將微針3插 入遮板11的開口部13。然后如圖3(c)所示，將微針3從遮板11的開口部13拉出。由此 使微針涂敷用組合物10附著在微針3上。予以說明，微針涂敷用組合物10還可附著于基 板2上。然后，通過風(fēng)干、真空干燥或其組合等的方法，除去微針3上的微針涂敷用組合物 10的揮發(fā)成分。由此，使涂層5堅(jiān)固地附著于微針3上，典型地成為玻璃質(zhì)或固體，制造出 微針裝置。涂層5的水分含量以涂層5的總量為基準(zhǔn)，通常在55質(zhì)量％以下，優(yōu)選為30質(zhì) 量％以下，更優(yōu)選為10質(zhì)量％以下。通過上述方法，可防止附著的微針涂敷用組合物10發(fā) 生液體滴垂，液體滴垂是指涂敷組合物從針尖垂落，意味著在圖3(c)中H部分變長。
[0039] 附著在微針3上的涂層5的高度H可通過圖3(b)所示的凈空區(qū)（間隙）C來調(diào)整。 該凈空區(qū)C定義為從微針3的基底至遮板11的表面的距離（與基板2的厚度無關(guān)），可根 據(jù)遮板11的張力和微針3的長度來設(shè)定。凈空區(qū)C的距離范圍優(yōu)選為0~500 μm。在凈 空區(qū)C的距離為0的情況，意指微針涂敷用組合物10涂敷在整個(gè)微針3上。附著于微針3 上的微針涂敷用組合物10的高度H根據(jù)微針3的高度的不同而變動(dòng)，可設(shè)定為0~500 μ m， 通常為10~500 μ m，優(yōu)選為30~300 μ m左右，特別優(yōu)選為40~250 μ m左右。為了有效 使用微針涂敷用組合物10中的日本腦炎疫苗抗原，優(yōu)選集中存在于微針的一部分，即針的 尖端部分，另