用于超聲介導(dǎo)藥物遞送的儀器和方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 實施例涉及超聲儀器和操作超聲儀器的方法，并且具體涉及在使用中可將化療藥 物介導(dǎo)遞送到病變組織（諸如癌腫瘤）細(xì)胞的超聲儀器以及操作這種器械的方法。
【背景技術(shù)】 [0002] 治療劑
[0003] 癌癥化療藥物通常通過血液給藥。藥物透過毛細(xì)血管壁并通過腫瘤間質(zhì)（細(xì)胞間 的外部毛細(xì)管空間）傳輸?shù)桨┘?xì)胞。然而，具有小分子的藥物也透過正常組織中的毛細(xì)血 管壁，從而也對正常組織產(chǎn)生某些損害。
[0004] 由于惡性腫瘤的侵襲性生長，腫瘤的毛細(xì)管具有不完善的壁。許多研宄小組正致 力于將藥物包裝到納米尺寸的粒子（直徑~100納米）中，所述粒子透過腫瘤不完善的毛 細(xì)血管壁，但不透過正常組織的毛細(xì)血管壁，從而保護正常組織免受藥物影響。藥物通過殼 體封裝在納米粒子中，或分散于整個納米粒子中。對于具有大分子的藥物也有改進，其中每 個分子的尺寸為大于10納米，這具有如納米粒子的用于透過腫瘤和正常組織中的毛細(xì)管 壁的類似性能。大分子藥物的示例可見于現(xiàn)代基因療法中，用于治療癌癥和其它疾病，諸如 心力衰竭中肌肉細(xì)胞功能障礙，以及神經(jīng)退行性疾病。
[0005] 具有以分子形式容納藥物的殼體或由包含藥物的納米粒子所形成的殼體的微泡 (直徑~3微米）有了進一步的改進。這些微泡非常強烈地非線性的散射超聲波，從而提高 將由微泡所散射的信號從由組織所散射的信號分離。用于實現(xiàn)這種分離的幾種已知方法是 已知的。這樣的方法的靈敏度可以是這樣的，以至于在腫瘤毛細(xì)血管內(nèi)的單個微泡可被檢 測到。微泡的受控超聲破碎可用于以分子形式釋放藥物或作為可透過毛細(xì)血管壁進入到腫 瘤組織間質(zhì)內(nèi)的幾千個包含藥物的納米粒子來釋放藥物。
[0006] 在藥物遞送系統(tǒng)中有進一步的改進，其中藥物以微液滴（直徑~3微米）分散。超 聲波加熱（UH)用于使得微液滴蒸發(fā)，以可透過毛細(xì)血管壁的分子或納米粒子的形式釋放 藥物。包含材料的納米液滴（直徑~100納米）設(shè)計成泄漏到組織間質(zhì)內(nèi)，在所述材料中 超聲可用于刺激從流體或固體到氣體的相變。超聲波刺激的相變則在間質(zhì)中產(chǎn)生氣體微泡 (直徑~3微米），所述氣體微泡可由超聲波作為造影劑來檢測，并且還可用于在癌細(xì)胞細(xì) 胞膜內(nèi)產(chǎn)生孔（被稱為瞬間聲孔效應(yīng)（sonoportation))，以便改善大分子或粒子傳輸?shù)桨?細(xì)胞內(nèi)。
[0007] 在下文中，術(shù)語"治療劑"用于指代為任何尺寸的分子形式的藥物，以及封裝于或 分散于納米粒子內(nèi)的藥物，以及與其它方式（諸如放射治療）結(jié)合使用的藥物。
[0008] 抑制將藥物運轉(zhuǎn)到病變細(xì)胞
[0009] 不完善的腫瘤毛細(xì)血管壁產(chǎn)生從毛細(xì)血管到腫瘤間質(zhì)內(nèi)的流體的過量泄漏，并且 與腫瘤中的不完善淋巴引流相結(jié)合，腫瘤間質(zhì)流體相比于正常組織具有增加的壓力。這賦 予從腫瘤毛細(xì)血管和整個腫瘤間質(zhì)流體中的非常低的壓力梯度，降低壓力梯度迫使進入以 及在間質(zhì)內(nèi)治療劑的對流。在這種情況下主要通過擴散來提供用于傳輸治療劑的驅(qū)動力， 擴散是由藥劑的空間濃度梯度驅(qū)動的緩慢過程。對于各種治療而言，生物膜，諸如細(xì)胞壁和 血腦屏障通常抑制以大分子或納米粒子形式的藥物和基因的傳輸。
[0010] 我們也將使用術(shù)語病變組織來描述可根據(jù)本發(fā)明的治療是有用的組織，例如癌腫 瘤，心臟衰竭中肌肉細(xì)胞的功能障礙，和神經(jīng)退行性疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 提出本發(fā)明實施例的概述。概述僅是為了說明的目的，而決不代表對本發(fā)明的限 制，本發(fā)明在其最廣泛的方面由所附的權(quán)利要求書限定。
[0012] 公開了器械和相關(guān)聯(lián)的操作方法，其基于可涉及病變組織的位置和類型、周圍組 織的類型、以及治療類型的輸入來確定超聲束的頻率、強度、聚焦、機械變化指數(shù)或掃描模 式或速率的一個或多個中的適當(dāng)變化，當(dāng)應(yīng)用于治療劑給藥的患者時，對于與治療劑遞送 到癌細(xì)胞和其它病變病細(xì)胞的改進相關(guān)的三個獨立功能的一個或多個，實施例使得能夠利 用超聲波。
[0013] 1.根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供適用于在病變組織的區(qū)域內(nèi)超聲波介導(dǎo)傳輸治療劑 的儀器。這種儀器包括用于發(fā)射至少一個超聲輻射力波束（以下稱為URF波束）的發(fā)射 器，以便聲穿透至少一個組織區(qū)域?？梢酝ㄟ^儀器選擇用于掃描透過組織區(qū)域的波束的掃 描速率、URF波束的發(fā)射焦點、發(fā)射孔徑以及發(fā)射頻率中的至少一個。所述器械還包括處理 器，其配置成基于要被聲穿透的一種組織類型或多種組織類型的指示以及深度范圍的指示 來計算用于所述至少一個URF波束的以下發(fā)射參數(shù)中的至少一個，其中超聲波強度和減小 強度將在深度范圍內(nèi)增加，所述發(fā)射參數(shù)為：
[0014] i)要使用的URF波束的發(fā)射焦點的數(shù)目；
[0015] ii)用于一個或多個URF波束發(fā)射焦點的相應(yīng)深度；
[0016] iii)用于URF波束發(fā)射焦點的URF波束發(fā)射孔徑或用于多于一個的URF波束發(fā)射 焦點的每一個的各自的URF波束發(fā)射孔徑；
[0017] iv)用于URF波束發(fā)射焦點的URF波束發(fā)射頻率或用于多于一個的URF波束發(fā)射 焦點的每一個的各自的URF波束發(fā)射頻率；
[0018] V)用于URF波束發(fā)射焦點的URF波束發(fā)射壓力或用于多于一個的URF波束發(fā)射焦 點的每一個的各自的URF波束發(fā)射壓力；
[0019] vi) URF波束掃描區(qū)域；以及
[0020] vii)URF波束掃描速率。
[0021] 該器械還包括用對于URF波束的所選定的一個發(fā)射參數(shù)或多個發(fā)射參數(shù)來設(shè)置 發(fā)射器的設(shè)置裝置。
[0022] 發(fā)射器和掃描裝置可包括用于利用來自多個方向的URF波束以按順序和同時中 的至少一種裝置來聲穿透組織的至少一個區(qū)域。
[0023] 用于計算至少一個發(fā)射參數(shù)的裝置配置成將其計算基于所存儲的數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù) 為發(fā)射參數(shù)中的至少一個的深度依賴編碼。該數(shù)據(jù)可存儲于儀器的處理器或其它地方內(nèi)。 計算例如可基于波在組織內(nèi)傳播的模擬，例如如在附錄中所述那樣，或基于從這種模擬獲 得的數(shù)據(jù)。選擇性地或另外地，在計算中所依賴的數(shù)據(jù)可基于確定至少一個發(fā)射參數(shù)中的 一個或多個的深度依賴的實驗。該器械可進一步配置成通過從治療結(jié)果所獲知的結(jié)果來改 變和調(diào)整計算中所依賴的數(shù)據(jù)，以進一步改善其確定所述發(fā)射參數(shù)的能力。該器械例如可 存儲用于聲穿透患者的參數(shù)，并且一旦治療效果可由醫(yī)生來確定則進一步提供用于接收與 所述治療效果相關(guān)的輸入的裝置。然后器械可基于這種新接收的數(shù)據(jù)來改變和調(diào)整其所提 出的發(fā)射參數(shù)的方式。
[0024] 從這樣數(shù)據(jù)獲知計算機實施方法是已知的，并且例如可以包括神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。
[0025] 通過選擇一個頻率以便將來病變組織內(nèi)部的入射波束的超聲波強度和消光 (extinction)強度（散射和熱吸收的總和）基本上最大化（在給定的實踐約束下由于對組 織參數(shù)、可用發(fā)射功率和超聲波換能器帶寬有限的知識），人們可基本上將作用于小體積元 件上的超聲波輻射力（URF)最大化，其可用于增加治療劑從病變組織的毛細(xì)血管深入到病 變組織的間質(zhì)內(nèi)的對流，并且透過生物膜，諸如毛細(xì)管壁，細(xì)胞壁，和血腦屏障。在病變組織 內(nèi)的焦點深度的URF的頻率依賴性模擬對于查找用于URF基本最大值的頻率是有用的，所 述頻率依賴性模擬例如根據(jù)方程（All)和在附錄中所述以及在處理器中的SW內(nèi)實施并在 圖6a中例示的方法。因為患病和周圍組織的實際聲學(xué)參數(shù)一般不能準(zhǔn)確地已知，因此參照 在此得到的基本最大值。在實踐情況下，另一個限制因素是可用的超聲波換能器陣列的帶 寬，以及模擬會需要將這樣的可用帶寬考慮在內(nèi)，或者布置成選擇用于聲穿透的US頻率的 超聲波設(shè)備可基于如由可用帶寬所限制的模擬結(jié)果來這樣做。用于實現(xiàn)高URF的典型頻率 為在適于~20-120毫米深度范圍內(nèi)的~3-12兆赫的范圍內(nèi)。
[0026] 2.增加超聲波機械指數(shù)（以下稱為MI)的更低頻率超聲波波束對于具有封裝或分 散藥物的粒子破碎是有用的，以便將活性藥物分子釋放在病變組織內(nèi)，并且還刺激粒子傳 輸透過生物膜（諸如細(xì)胞壁或血腦屏障）。高MI的頻率小于URF波束頻率的1/5,典型地 為~0. 2-0. 6兆赫，以及大于0. 5的MI，典型地大于2。適于在點1和3下的超聲波輻射力 (URF)或超聲波加熱（UH)的較高頻率產(chǎn)生具有低的粒子破壞性的低MI (參見方程（6)和圖 2) 〇
[0027] 在一個實施例中，發(fā)射器適于以與高URF波束按順序或同時的發(fā)射高MI的波束。
[0028] 3.選擇使區(qū)域超聲束的基本上最大熱吸收的頻率，人們可以使用超聲波來對組織 進行治療性加熱，例如以便增加到病變組織的血流量，增加流動到病變組織的治療劑和氧 氣的流量，引導(dǎo)病變組織的熱破壞，還有以便操縱熱敏性粒子。在病變組織的焦點深度處 的UH的頻率依賴模擬對于查找適于UH基本最大值的頻率是有用的，所述頻率依賴模擬例 如根據(jù)方程（A13)和在附錄中所述以及在處理器中的SW內(nèi)實施并在圖6b中示例的方法。 因為患病和周圍組織的實際聲學(xué)參數(shù)一般不能準(zhǔn)確地已知，同樣再次參照基本最大值。在 實踐中進一步的限制再次是可用的超聲波換能器陣列的帶寬，以及當(dāng)基于模擬結(jié)果進行選 擇時也可將其考慮在內(nèi)。對于最大加熱的有用的超聲波頻率為高/最大URF的頻率的~ 1/5-1/3〇
[0029] 在一個實施例中，發(fā)射器配置成與所述URF波束同時或按順序發(fā)射超聲波加熱 (以下稱為UH)波束，以便用至少一個UH波束對組織進行治療性加熱，其中可以選擇用于掃 描透過組織區(qū)域的波束的掃描速率、所述UH波束的發(fā)射焦點、發(fā)射孔徑以及發(fā)射頻率中的 至少一個。在所述實施例中，處理器配置成基于組織在其內(nèi)將被加熱的深度范圍的指示來 計算適于所述UH波束的以下發(fā)射參數(shù)中的至少一個：
[0030] i)使用的UH波束的發(fā)射焦點數(shù)目；
[0031] ii)對于一個或多個UH波束發(fā)射焦點的相應(yīng)深度；
[0032] iii)對于UH波束發(fā)射焦點的UH波束發(fā)射孔徑或?qū)τ诙嘤谝粋€的UH波束發(fā)射焦 點的每一個的各自的UH波束發(fā)射孔徑；
[0033] iv)對于UH波束發(fā)射焦點的UH波束發(fā)射頻率或?qū)τ诙嘤谝粋€的UH波束發(fā)射焦點 的每一個的各自的UH波束發(fā)射頻率；
[0034] V)對于每個發(fā)射焦點的UH波束發(fā)射壓力；
[0035] vi)UH波束掃描區(qū)域；
[0036] vii) UH波束掃描速率。
[0037] 該實施例的儀器還包括用對于所述UH波束的所計算出的一個發(fā)射參數(shù)或多個發(fā) 射參數(shù)來設(shè)置發(fā)射器的設(shè)置裝置。
[0038] 所述處理器還可配置成計算至少一個URF波束的發(fā)射參數(shù)，