天然蠟的聚(氮/胺)衍生物和眼用組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及天然蠟的聚（氮/胺）衍生物和包含天然蠟的聚（氮/胺）衍生物的 眼用組合物。本發(fā)明還設(shè)及所述眼用組合物作為隱形眼鏡護理溶液或作為治療眼部病癥的 滴眼劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 在正常使用期間，隱形眼鏡會被多種可降低鏡片表現(xiàn)的化合物弄臟或污染。例如， 隱形眼鏡會被諸如存在于淚液中并附著于鏡片表面的蛋白質(zhì)或脂質(zhì)的生物材料弄臟。另 夕F，在處理隱形眼鏡時，皮脂（皮膚油）或美容劑或者其他材料可弄臟隱形眼鏡。在使用期 間和一天結(jié)束時，運些生物和外界污染物可影響視敏度及患者的舒適度。因此，用含有一種 或多種清潔組分的鏡片護理清潔和消毒溶液將任何雜屑從鏡片表面移除對于連續(xù)舒適使 用是重要的。鏡片護理清潔和消毒溶液向隱形眼鏡使用者提供一定程度的眼部舒適度或水 合也可W是重要的，特別是對于被診斷患有干燥性角結(jié)膜炎（經(jīng)常被稱作干眼綜合征的病 況）的使用者。
[0003] 干眼癥是影響數(shù)百萬人的常見眼科病癥?；加懈裳郯Y的患者可經(jīng)歷燒灼感、干燥 的感覺W及持續(xù)的刺激。在嚴重的病例中，干眼癥可嚴重地妨礙患者的視覺。另外，隨著人 變老，眼中的淚腺可產(chǎn)生較少的眼淚，導(dǎo)致眼變得干燥、發(fā)炎、發(fā)癢和有砂樣感（gritty)。到 眼科診所的總患者中的多于50%報告干眼綜合征。老人，特別是70-80%的停經(jīng)后的婦女 由于干眼癥遭受眼部不適。雖然似乎干眼癥可能是由于多種不相關(guān)的病因，所有病況的表 現(xiàn)都有相同的特征，即導(dǎo)致暴露在外的眼部表面脫水W及由此的所述癥狀的角膜前淚液膜 的破裂。
[0004] 存在許多治療干眼癥的方法。一種常見的方法是全天使用滴入的人工淚液來補 充眼部淚液膜。淚液替代方法的實例包括使用緩沖的、等滲鹽水溶液W及包含使得溶液 更粘稠并因此更不容易通過淚液的清洗動作而流出的水溶性聚合物的水溶液。參見例如 Gressel等人的美國專利5, 209, 927,Glonek等人的美國專利5, 294, 607,W及l(fā)ively的 美國專利4, 409, 205。
[0005] 天然蠟經(jīng)常作為甘油=醋油的微量組分而被發(fā)現(xiàn)，或可由某些植物和動物來 源提取。向日葵和玉米油含有天然蠟，而荷荷己（jojoba)、己西棟桐蠟（carnauba)和 candelillia是天然發(fā)現(xiàn)的更純形式的蠟的實例。蜂蠟和羊毛脂是昆蟲和動物來源的天然 蠟的實例。運些示例性蠟涵蓋從液體、不飽和的荷荷己油到幾乎完全飽和的向日葵蠟。為 了控制或改變天然油和蠟的多種性質(zhì)（例如水溶性），其可形成烷氧基化衍生物。例如，通 過控制可連接至天然蠟的徑基官能團的環(huán)氧乙燒巧TO)和/或環(huán)氧丙烷（PO)單元的數(shù)目， 可改變多種性質(zhì)，諸如溶解度和烙點。已發(fā)現(xiàn)一般而言，隨著烷氧基化程度的增加，天然油 和蠟變得更為水溶性的。被乙氧基化和丙氧基化的化合物變得更為水溶性和醇溶性的。
[0006] 羊毛脂（lanolin)也被稱作AdepsLanae、羊毛蠟或羊毛脂（woolgrease)，其為 由羊的皮脂腺分泌的黃色蠟狀物質(zhì)。羊毛脂還經(jīng)常被不正確地稱作羊毛脂肪（woolwat)， 即使公知羊毛脂實質(zhì)上不含甘油醋，并實際上是蠟而不是脂肪。與許多天然產(chǎn)物類似，羊毛 脂具有復(fù)雜且可變的組成。例如，代表性的高純度級別的羊毛脂主要包含長鏈蠟醋（waxy ester)(約97重量％ )，其余的為羊毛脂醇、羊毛脂酸和羊毛脂控。在自然界中，羊毛脂的 角色是用于保護羊毛和皮膚免受氣候和環(huán)境的破壞-其還似乎在體被衛(wèi)生中發(fā)揮作用。因 此，羊毛脂及其多種衍生物在設(shè)計用于保護、治療及美化人皮膚的產(chǎn)品中被廣泛地使用并 不令人意外。
[0007] 聚（乙氧基化）羊毛脂或PEG羊毛脂是市售可得的。PEG羊毛脂是由羊毛脂通過 將乙氧基化物連接至羊毛脂的徑基官能度的化學處理得到的。陽G羊毛脂在室溫下是片狀 蠟，其為淺黃色至班巧色。PEG75羊毛脂具有平均長度為75個環(huán)氧乙燒單元的聚合物鏈， 并且所得的具有羊毛脂核屯、和聚氧化乙締鏈的化合物的重均分子量（MW)為約3500道爾 頓。PEG75羊毛脂是羊毛脂進行乙氧基化所得的水溶性衍生物。周圍的聚酸鏈使得水分子 在非極性并且否則實質(zhì)上是水不溶性的羊毛脂核屯、周圍聚集。所得到的水溶液是澄清的， 具有隨濃度增加的類似黃色，非離子性的并且與大部分生理電解質(zhì)（例如氯化鋼）相容。
[0008] 荷荷己是原產(chǎn)于加利福尼亞的亞利桑那和墨西哥的Sonoran和Mojave沙漠的灌 木。在商業(yè)上種植荷荷己是為了它的油，其為液體蠟醋，由種子壓出。所述油的罕見性在于 其為非常長的（C36-C46)直鏈蠟醋而不是甘油S醋，運使得與傳統(tǒng)的植物油相比，荷荷己 及其衍生物荷荷己醋更類似于人體皮脂和嫁油。荷荷己油容易被精制為無味、無色且氧化 穩(wěn)定的，并且在美容劑中經(jīng)常被用作保濕劑，并且作為特定香料的載體油。第20050202097 號美國專利公開記載了用于治療干眼癥的癥狀的制劑，其包含天然荷荷己蠟或其組分，并 且據(jù)說其緩解與干眼癥相關(guān)的眼部刺激和不適。
[0009] 聚（乙氧基化）荷荷己或陽G荷荷己作為烷氧基化荷荷己的市售來源的形式可 得。與陽G羊毛脂類似，陽G荷荷己是由荷荷己油通過將乙氧基化物加至所述油的徑基官 能度的化學處理得到的。陽G荷荷己在室溫下為片狀的、灰白色的蠟。PEG150荷荷己具有 平均長度為150個環(huán)氧乙燒單元的聚合物鏈。陽G荷荷己是由荷荷己油的乙氧基化得到的 完全水溶性的衍生物。
[0010] 于2009年10月1日提交的第12/571，465系列號美國專利申請設(shè)及含有陽離子 抗菌組分和低分子量的陽離子或氮/胺系低聚物的隱形眼鏡護理溶液。所述陽離子或氮/ 胺系低聚物的數(shù)均分子量為500道爾頓至15, 000道爾頓，并且被認為可W與陽離子抗菌組 分競爭隱形眼鏡材料的孔隙或者表面位置。結(jié)果是隱形眼鏡護理溶液具有隨時間改善的殺 生物功效W及對于患者改善的舒適度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明設(shè)及式I的天然蠟的聚（氮/胺）衍生物，
[0013]其中R是-H、-邸3、-C2H5、-OH及-CHzOH;m是 2、3、4、5 或 6 ;若m是 2 或 3,則n是 8至110的整數(shù)，并且若m是4、5或6,則n是6至60的整數(shù)。一些更優(yōu)選的天然蠟包括蜂 蠟、羊毛脂、PEG羊毛脂、荷荷己和陽G荷荷己。
[0014] 本發(fā)明還設(shè)及眼用組合物，其包含0. 005wt. %至2.Owt. %的式I的天然蠟的聚 (氮/胺）衍生物。一些更優(yōu)選的天然蠟包括蜂蠟、羊毛脂、PEG羊毛脂、荷荷己和陽G荷荷 己。另外，在一些選擇的實施方案中，所述眼用組合物還包含0.002W. %至0.2wt. %的透明 質(zhì)酸或0.05W. %至0.5wt. %的徑丙基瓜爾膠。本發(fā)明還設(shè)及治療患有干眼癥的患者的方 法，所述方法包括指示患者施用一或多滴的包含式I的天然蠟的聚（氮/胺）衍生物的眼 用組合物的滴眼劑。
[0015] 本發(fā)明還設(shè)及隱形眼鏡護理溶液，其包含0. 005wt. %至2.Owt. %的式I的天然 蠟的聚（氮/胺）衍生物。另外，一些優(yōu)選的天然蠟選自蜂蠟、羊毛脂、PEG羊毛脂、荷荷 己和陽G荷荷己。在一些選擇的實施方案中，所述隱形眼鏡護理溶液還包含0.002W. %至 0. 04wt. %的透明質(zhì)酸或0. 005w. %至0.Iwt. %的徑丙基瓜爾膠，W及一種或多種選自下 列的抗菌組分：W0. 5ppm至1. 5ppm存在的聚（六亞甲基雙脈）、WIppm至IOppm存在的 曰-[4-S(2-徑乙基）-氯化錠-2-下締基]聚[1-二甲基氯化錠-2-下締基]-CO-S (2-徑乙基）氯化錠W及WIppm至4ppm存在的阿來西定。
【具體實施方式】
[0016] 術(shù)語"隱形眼鏡護理溶液"是指可用于清潔和消毒隱形眼鏡（特別是指示為周用、 雙周用或月用的歸類為娃水凝膠鏡片）的水性系、眼用可接受的組合物、與隱形眼鏡一起 使用的再潤濕或舒適溶液W及鏡片包裝溶液。術(shù)語"眼用組合物"是眼用可接受的組合物， 其包括隱形眼鏡護理溶液和為了治療眼相關(guān)病況（例如干眼癥）、為了緩解過敏相關(guān)的癥 狀特備配制的組合物，W及其它眼舒適制劑和眼用藥物制劑。
[0017] 術(shù)語"天然蠟"是指一種或多種在自然環(huán)境（例如植物、種子和谷物）中發(fā)現(xiàn)的或 者源自動物或昆蟲（例如羊或蜜蜂）的長鏈脂肪醋化合物。術(shù)語"天然蠟"還指在自然環(huán) 境（例如植物、種子和谷物）中發(fā)現(xiàn)的或者源自動物或昆蟲的一種或多種長鏈脂肪醋化合 物的烷氧基化衍生物。
[001引本發(fā)明設(shè)及式I的天然蠟的聚（氮/胺）衍生物，
[0020] 其中R是-H、-邸3、-C2H5、-OH及-邸2地;m是2、3、4、5或6;若m是2或3,則n是 8至110的整數(shù)，并且若m是4、5或6,則n是6至60的整數(shù)。
[002。 一些更優(yōu)選的天然蠟包括蜂蠟、羊毛脂、陽G羊毛脂、荷荷己和陽G荷荷己。所述 聚（氮/胺）衍生物的數(shù)均分子量很可能為600道爾頓至10,000道爾頓或者1200道爾頓 至6000道爾頓。
[0022] 本發(fā)明設(shè)及包括隱形眼鏡護理溶液的眼用組合物，其包含有效量的式（I)的天然 蠟的聚（氮/胺）衍生物。在一個實施方案中，所述天然蠟選自蜂蠟、羊毛脂、PEG羊毛脂、 荷荷己和陽G荷荷己。所述聚（氮/胺）衍生物的數(shù)均分子量可為600道爾頓至10,OOO道爾頓或者1200道爾頓至6000道爾頓。
[0023] 所述式I的聚（氮/胺）衍生物可通過使聚乙二醇羊毛脂（PEG羊毛脂）或聚乙 二醇荷荷己（PEG荷荷己）與聚陽離子氮/胺低聚物反應(yīng)來制備。所述陽G羊毛脂與PEG 荷荷己是市售可得的。參見實施例1和2。類似地，所述式I的聚（氮/胺）衍生物可通過 使市售可得的羊毛脂或市售可得的荷荷己與聚陽離子氮/胺低聚物反應(yīng)來制備。參見實施 例3與4。
[0024] 就隱形眼鏡護理溶液而言，所述溶液中式I的天然蠟的聚（氮/胺）衍生物的重 量濃度應(yīng)該是陽離子抗菌組分的重量濃度的10至1，000倍。另外，式I的天然蠟的聚（氮 /胺）衍生物的數(shù)均分子量應(yīng)該與所述抗菌組分的數(shù)均分子量相似。因此，聚（氮/胺）天 然蠟的數(shù)均分子量（MJ與抗菌組分的數(shù)均分子量（MJ的比率為5:1至1:5或者3:1至 1:3。
[00巧]羊毛脂或荷荷己的聚（氮/胺）衍生物WO.OOOlwt. %至2wt%、0.OOlwt. %至 0. 5wt. %或0.Olwt. %至0.Iwt. %存在于隱形眼鏡