一種含有唑來(lái)膦酸的注射用組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有唑來(lái)膦酸的注射用組合物及其制備 方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤最為常見(jiàn)的并發(fā)癥之，多見(jiàn)于乳腺癌、前列腺癌 等。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制在于紅骨髓血供豐富，有利于腫瘤細(xì)胞到達(dá)局部，并產(chǎn)生粘 附分子，與骨小梁和骨基質(zhì)相結(jié)合，產(chǎn)生骨吸收因子促使破骨細(xì)胞的活化，引起骨吸收，弓丨 起骨相關(guān)事件如疼痛加重、高鈣血癥、長(zhǎng)骨的病理性骨折或骨盆骨折，脊髓壓迫導(dǎo)致癱瘓。 骨轉(zhuǎn)移也是導(dǎo)致癌癥患者死亡的常見(jiàn)原因之一。由于加速的骨質(zhì)溶解和炎癥反應(yīng)是骨相關(guān) 事件發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素，因此雙膦酸鹽類藥物作為破骨細(xì)胞活性的抑制劑，通過(guò)抑制 骨礦化或骨吸收的作用，在緩解骨痛等方面發(fā)揮作用，并且能夠產(chǎn)生一定的抗炎作用。
[0003] 骨質(zhì)疏松作為最常見(jiàn)的代謝性骨病，會(huì)使骨變脆變?nèi)?，進(jìn)而提高骨折，特別是椎 骨、髂骨、腕骨、盆骨和上臂的骨折風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所估計(jì)，每2個(gè)50歲以上婦女中 就將有1人在其余生中至少遭遇1次骨質(zhì)疏松性骨折，由此大大提高損傷率、致殘率甚至死 亡率。據(jù)推算，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥在全球影響到2億人。不但如此，骨質(zhì)疏松癥也是影響老 年男子健康的高發(fā)疾病，估計(jì)約有五分之一的50歲以上男子至少經(jīng)歷1次骨質(zhì)疏松骨折， 且骨折后死亡率比女性還高。盡管骨質(zhì)疏松后果嚴(yán)重，但其可以用雙膦酸鹽類藥物等療法 給予治療，由此有效減少骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。雙膦酸鹽類藥物能通過(guò)改變破骨細(xì)胞活 性及其功能而抑制骨再吸收提高骨礦物密度，從而預(yù)防骨質(zhì)疏松。
[0004] 無(wú)論是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移還是骨質(zhì)疏松，均可應(yīng)用雙膦酸鹽藥物給予治療。雙磷酸 鹽自20世紀(jì)80年代被開(kāi)發(fā)以來(lái)，已成功地用于骨鈣代謝疾病和一些骨相關(guān)疾病的治療，目 前已開(kāi)發(fā)了 3代，在其臨床應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)雙磷酸鹽主要的不良反應(yīng)除胃腸道癥狀外，還可引 起骨的過(guò)度抑制作用，引起低鈣血癥。
[0005] 唑來(lái)膦酸為瑞士諾華公司研發(fā)的含氮雜環(huán)雙膦酸鹽，為第3代雙膦酸鹽類藥物， 體內(nèi)外的試驗(yàn)顯示，唑來(lái)膦酸是迄今為止藥理活性最強(qiáng)的雙膦酸鹽類藥物。該藥物于2000 年10月首次上市，用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移。2007年8月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了唑來(lái)膦酸的新的 適應(yīng)癥，用于治療絕經(jīng)后婦女和處在骨折風(fēng)險(xiǎn)中的男子骨質(zhì)疏松癥。
[0006] 唑來(lái)膦酸（Zoledronic acid)，化學(xué)名稱為1-羥基_2_(咪唑-l_yl)-亞乙基_1， 1-二磷酸，結(jié)構(gòu)式如下式所示：
[0007] 諾華公司在唑來(lái)膦酸注射液產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了其處方，如下：
[0008] 對(duì)上述處方制備的唑來(lái)膦酸注射液進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：在生產(chǎn)過(guò)程中，易產(chǎn)生降解產(chǎn) 物咪唑乙酸及其他雜質(zhì)，且隨著存儲(chǔ)時(shí)間的延長(zhǎng)，降解產(chǎn)物咪唑乙酸又有進(jìn)一步降解為咪 唑和乙酸的現(xiàn)象。此種降解，嚴(yán)重影響藥物的穩(wěn)定性，故應(yīng)盡可能的將其降到最低水平。
[0009] 中國(guó)專利201310709854. 2提供了一種唑來(lái)膦酸注射液及其制備方法，通過(guò)在唑 來(lái)膦酸注射液處方中添加唑來(lái)膦酸的降解產(chǎn)物咪唑乙酸、咪唑其中的一種或兩種，來(lái)達(dá)到 穩(wěn)定注射液的目的。但向注射液中添加雜質(zhì)，無(wú)疑對(duì)注射液的安全性提出了挑戰(zhàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入研究，得到一種處方和工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定 性和重現(xiàn)性更好的含有唑來(lái)膦酸的注射用組合物。并給出制備工藝將其制備成注射液。從 而達(dá)到顯著增強(qiáng)唑來(lái)膦酸注射液存儲(chǔ)穩(wěn)定性的目的。
[0011] 該藥物組合物的制備方法，方法簡(jiǎn)單，穩(wěn)定好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012] 本發(fā)明所述組合物以唑來(lái)膦酸為主藥成分，由滲透壓調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑，注射用水 組成。可經(jīng)過(guò)如下步驟進(jìn)一步制備成注射劑： 1) 取唑來(lái)膦酸原料藥，粉碎，備用； 2) 取總體積80%的注射用水，依次溶解pH調(diào)節(jié)劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑； 3) 取步驟2)所得溶液，加入步驟1)所得唑來(lái)膦酸原料藥粉末，攪拌，使溶解，得含藥溶 液①； 4) 取步驟3)所得含藥溶液①，添加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH值，得含藥溶液②； 5) 取步驟4)所得含藥溶液②，以0.2%活性炭吸附熱原，并過(guò)濾，得含藥溶液③； 6) 取步驟5)所得含藥溶液③，灌裝于中硼硅玻璃注射劑瓶中，加塞，扎鋁蓋，得唑來(lái)膦 酉支注射液半成品； 7) 取步驟6)所得唑來(lái)膦酸注射液半成品，在121°C條件下，以流通蒸汽滅菌法，滅菌， 使值大于8. 0，得唑來(lái)膦酸注射液成品。
[0013] 其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為醋酸鈉，所述pH值為6. 0-6. 5。
[0014] 進(jìn)一步的，所述粉碎的操作，為將原料藥粉碎至細(xì)粉，即所得粉末能全部通過(guò)80 目篩，并含能通過(guò)100目篩不少于95%的粉末。
[0015] 所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油，同時(shí)甘油可以起到穩(wěn)定劑的作用，避免在長(zhǎng)期存放過(guò) 程中，原料藥的析出等原因引起的可見(jiàn)異物不合格。
[0016] 本專利所述注射液處方如下：
[0017] 制備方法如下： 1) 取唑來(lái)膦酸原料藥，粉碎至細(xì)粉，備用； 2) 取總體積80%的注射用水，依次溶解醋酸鈉，甘油； 3) 取步驟2)所得溶液，加入步驟1)所得唑來(lái)膦酸原料藥粉末，攪拌，使溶解，得含藥溶 液①； 4) 取步驟3)所得含藥溶液①，添加注射用水至全量，以0. 1M醋酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值 至6. 0-6. 5,得含藥溶液②； 5) 取步驟4)所得含藥溶液②，以0.2%活性炭吸附熱原，并過(guò)濾，得含藥溶液③； 6) 取步驟5)所得含藥溶液③，灌裝于中硼硅玻璃注射劑瓶中，加塞，扎鋁蓋，得唑來(lái)膦 酉支注射液半成品； 7) 取步驟6)所得唑來(lái)膦酸注射液半成品，在121°C條件下，以流通蒸汽滅菌法，滅菌， 使值大于8. 0，得唑來(lái)膦酸注射液成品。
[0018] 本專利所述注射液進(jìn)一步優(yōu)選的處方如下：
[0019] 制備方法如下： 1) 取唑來(lái)膦酸原料藥，粉碎至細(xì)粉，備用； 2) 取總體積80%的注射用水，依次溶解醋酸鈉，甘油； 3) 取步驟2)所得溶液，加入步驟1)所得唑來(lái)膦酸原料藥粉末，攪拌，使溶解，得含藥溶 液①； 4) 取步驟3)所得含藥溶液①，添加注射用水至全量，以0. 1M醋酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值 至6. 0-6. 5,得含藥溶液②； 5) 取步驟4)所得含藥溶液②，以0.2%活性炭吸附熱原，并過(guò)濾，得含藥溶液③； 6) 取步驟5)所得含藥溶液③，灌裝于中硼硅玻璃注射劑瓶中，加塞，扎鋁蓋，得唑來(lái)膦 酉支注射液半成品； 7) 取步驟6)所得唑來(lái)膦酸注射液半成品，在121°C條件下，以流通蒸汽滅菌法，滅菌， 使值大于8. 0，得唑來(lái)膦酸注射液成品。
[0020] 本發(fā)明為增加唑來(lái)膦酸注射液在長(zhǎng)期存儲(chǔ)過(guò)程中的穩(wěn)定性，降低原料藥唑來(lái)膦酸 在存儲(chǔ)過(guò)程中降解，生成咪唑乙酸，咪唑乙酸進(jìn)一步降解生成咪唑和乙酸。通過(guò)在注射液中 添加醋酸鈉，醋酸鈉在酸性PH6. 0-6. 5環(huán)境下，解離為乙酸和鈉離子，游離的乙酸，有效抑 制了咪唑乙酸的降解，進(jìn)而抑制唑來(lái)膦酸的降解。
[0021] 同時(shí)，由于唑來(lái)膦酸水溶性較差，配制成注射液后，在長(zhǎng)期存儲(chǔ)過(guò)程過(guò)，原料藥容 易析出，生成不溶性微粒，造成可見(jiàn)異物不合格，通過(guò)在注射液中應(yīng)用結(jié)晶抑制劑甘油，有 效地解決了這一問(wèn)題。同時(shí)甘油作為小分子，還起到滲透壓調(diào)節(jié)的作用。
[0022] 所得唑來(lái)膦酸注射液制備方法簡(jiǎn)單，可采用常規(guī)制備方法生產(chǎn)，具有容易產(chǎn)業(yè)化、 生產(chǎn)效率高、穩(wěn)定性好、質(zhì)量可控等顯著優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)如下實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明專利申請(qǐng)。
[0023] 實(shí)驗(yàn)一：處方篩選 根據(jù)本發(fā)明專利申請(qǐng)的設(shè)計(jì)初衷，即向唑來(lái)膦酸注射液中加入醋酸鈉，以在維持注射 液pH值的同時(shí)，增強(qiáng)溶液的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。加入甘油，在維持溶液滲透壓的同時(shí)，抑制原料藥 結(jié)晶析出，形成不溶性顆粒。
[0024] 據(jù)此甘油濃度設(shè)定為4. 95%，用以提供絕大部分滲透壓。唑來(lái)膦酸及醋酸鈉用以 提供其余部分的滲透壓，維持溶液等滲或偏高滲。
[0025] 同時(shí)原料藥唑來(lái)膦酸水溶性一般，需以減小粒徑的方式增加其在水溶液中的溶解 度。
[0026] 為了增加病人的順應(yīng)性，在保證注射液穩(wěn)定性的前體下，盡量減小對(duì)注射部位的 刺激，同時(shí)考慮醋酸鈉溶液的緩沖范圍，將注射液pH值設(shè)定為6. 0-6. 5。
[0027] 通過(guò)如下處方及工藝對(duì)注射液處方進(jìn)行篩選： 表1唑來(lái)膦酸注射液處方篩選
[0028] 制備工藝： 1) 取唑來(lái)膦酸原料藥，分別粉碎至中粉，細(xì)粉，最細(xì)粉，備用； 2) 取總體積80%的注射用水，依次溶解處方量醋酸鈉，甘油； 3) 取步驟2)所得溶液，加入步驟1)所得唑來(lái)膦酸原料藥粉末，攪拌，使溶解，得含藥溶 液①； 4) 取步驟3)所得含藥溶液①，添加注射用水至全量，以0. 1M醋酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值 至6. 0-6. 5,得含藥溶液②； 5) 取步驟4)所得含藥溶液②，以0.2%活性炭吸附熱原，并過(guò)濾，得含藥溶液③； 6) 取步驟5)所得含藥溶液③，灌裝于中硼硅玻