高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其制備 方法。
【背景技術】
[0002] 干眼癥（Dry Eye)即角結膜干燥癥，是指任何原因造成的淚液質或量異?；騽恿?學異常，導致淚膜穩(wěn)定性下降，并伴有眼部不適或眼表組織病變特征的多種疾病的總稱。干 眼癥癥狀包括眼睛干澀、容易疲倦、眼癢、有異物感、痛灼熱感、分泌物粘稠、怕風、畏光、對 外界刺激敏感等。我國眼科藥市場每年呈現(xiàn)逐年增長趨勢，干眼癥發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年增 長趨勢。根據(jù)2009年統(tǒng)計，我國干眼癥南方平均患病率11. 3 %，北方地區(qū)的患病率高達 32. 1%?？諝飧稍?、粉塵污染、高溫作業(yè)等是干眼癥的致病因素在業(yè)內已形成共識。調查發(fā) 現(xiàn)，環(huán)境因素在干眼癥的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。
[0003] 干眼癥的病因分為：1.干燥綜合征，由于全身免疫疾病引起全身外分泌腺受到淋 巴細胞浸潤而導致腺體分泌功能障礙，表現(xiàn)為淚腺和唾液腺分泌減少，引起眼睛干燥和口 腔干燥。2.干燥綜合征以外的干眼病：由于感染、手術、藥物或老年性淚腺萎縮等原因引起 的淚液質量下降或分泌不足。3.淚膜破裂時間縮短的干眼?。涸跉W美日等一些發(fā)達國家 時，許多年輕人長時間面對圖文處理機、電腦顯示屏、電視或電子游戲機等，使得眨眼次數(shù) 減少，容易造成淚膜破裂時間縮短，失去對結膜、角膜的保護作用，出現(xiàn)視屏操作疲勞、表現(xiàn) 為眼睛疲勞，眼睛有刺痛干燥和異物感等，成為現(xiàn)代干眼病。
[0004] 干眼癥的主要治療方法為祛除病因，改善癥狀，在眼部用人工淚液是最為常見的 治療手段。國外的人工淚液種類繁多，一般由含有一些無機鹽和高分子聚合物以及刺激淚 液分泌的藥物組成。但多數(shù)人工淚液對干眼病的治療效果并不穩(wěn)定，持續(xù)時間短。從現(xiàn)有 品種看很有必要開發(fā)一種能對中老年干眼病，特別是視屏操作誘發(fā)的現(xiàn)代干眼病療效穩(wěn)定 的滴眼液。
[0005] 玻璃酸鈉又名透明質酸鈉 （Sodium Hyaluronate，HA-Na)是由雞冠提取法或微生 物發(fā)酵法獲得的酸性粘多糖大分子，分子量約為80~250萬，它是由N-乙酰氨基葡萄糖和 葡萄糖醛酸鈉為雙糖單位聚合構成的直鏈大分子。玻璃酸鈉在人體內組織中廣泛存在，具 有多項生理活性，在眼玻璃體、房水、皮膚、關節(jié)滑液、臍帶等處均有分布，起著潤滑、保水、 緩沖、粘彈、創(chuàng)傷修復、網絡固定以及對細胞起著調節(jié)作用。
[0006] 玻璃酸鈉是一種高粘彈性德、有極好生物相容性的生物大分子，它能夠明顯延長 淚膜破裂時間，對眼角膜、結膜有良好的保護作用。目前國內已經有〇. 1 %與〇. 3 %的HA 滴眼液。日本參天制藥株式會社開發(fā)出玻璃酸角結膜上皮損害治療滴眼劑，規(guī)格含抑菌劑 的 0.1 % HA-Na 5ml，及不含防腐劑的 0.1 %和 0.3 % HA-Na 0.4ml，商品名 HyaleinO.l/ Hyalein Mini 0.1,0. 3。1995年1月由日本厚生省批準上市，1995年6月正式發(fā)售。日 本科研株式會社2000年在日本批準上市的0. 1 % HA-Na滴眼液與前者功效相同。日本參 天制藥株式會社〇. 1% HA-Nasml規(guī)格的滴眼液在1996年被批準在我國上市，0. 3% HA-Na 0.4ml規(guī)格的于2000年在我國上市。英國Fermentech Medical Ltd,廠商開發(fā)0.1%玻璃 酸鈉滴眼液，商品名為Fermavi sc，在歐洲上市。
[0007] 國外治療干眼病上市的品種除了玻璃酸鈉滴眼液外，有人工淚液以及增加粘性滴 目艮液。如 Hypotears PF、Refresh、TearsPlus、Tears Naturale、Health Guard、Thera Tear、 Bion Tears、ocucoat PF、Celluvisc等，通常人工淚液中含有Na+，K+等無機鹽，硫酸軟骨 素等增稠劑。這些人工淚液對一些淚液中電解質不足的干眼病患者有一定效果，但對有明 確角結膜損害病人作用相比玻璃酸鈉滴眼液較弱。玻璃酸鈉是一種大分子粘多糖，在一些 物理及化學因素影響下致使分子量降低，不宜在室溫下長期保存。同時，玻璃酸鈉是一種大 分子粘多糖，也利于細菌生長，并非一次性包裝，多次滴用后滴眼液易被污染長菌。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明主要提供了一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其制備方法，自身具有防 腐功能，且根據(jù)現(xiàn)有實驗數(shù)據(jù)已證實可有效防治干眼病及促進角膜損傷愈合的功能。
[0009] 其技術方案如下：一種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分： 0· 03-0. lwt %的幾丁糖、0· 1-0. 3wt %的玻璃酸鈉、0· 5wt %的等滲調節(jié)劑、0· 5-1. Owt %的 輔料、0. 01-0. 03wt %的冰片和pH調節(jié)劑，余量為注射用水，pH調節(jié)劑的加入量為使組合物 的 pH 為 6. 0-9.0。
[0010] 優(yōu)選的，所述高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分：〇.〇5wt %的幾丁 糖、0. 3wt%的玻璃酸鈉、0. 5wt%的等滲調節(jié)劑、0. 8wt%的輔料、0.0 lwt%的冰片和pH調 節(jié)劑，余量為注射用水，pH調節(jié)劑的加入量為使組合物的pH為6. 0-7. 0。
[0011] 優(yōu)選的，所述輔料為硼砂、依地酸二鈉、6-氨基己酸和甘露醇以任意比例的混合 物。
[0012] 優(yōu)選的，所述等滲調節(jié)劑為氯化鈉。
[0013] 優(yōu)選的，所述pH調節(jié)劑為硼酸鹽緩沖液。
[0014] 優(yōu)選的，所述滴眼液不含防腐劑。
[0015] -種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液的制備方法，包括以下步驟：
[0016] (1)先稱取40-60%體積的注射用水冷卻至50_60°C，加至反應容器中，后稱取配 方量的玻璃酸鈉和幾丁糖加至反應容器中，攪拌均勻，得反應液備用；
[0017] (2)稱取剩余的注射用水加入另一反應容器中，將配方量的輔料加入該反應容器 中；
[0018] (3)稱取配方量的冰片，并用酒精溶解后，將冰片溶液加入步驟⑵中的反應容器 中，攪拌均勻；
[0019] (4)用0. 22 μ m的濾膜對步驟（3)制得的溶液進行過濾除菌，制得基礎液；
[0020] (5)將步驟⑴制備完成的反應液加入步驟（4)制備完成的基礎液中，充分攪拌 后，用0. 22 μ m濾膜過濾，并用pH調節(jié)劑和等滲調節(jié)劑分別調節(jié)溶液pH值和滲透壓，即得 高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液。
[0021] 優(yōu)選的，步驟（3)用體積含量為95%的酒精溶解冰片。
[0022] 采用上述高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液及其制備方法，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：
[0023] 本發(fā)明的滴眼液不含防腐劑，防腐劑的添加會給人眼帶來損害，刺激性強，本發(fā)明 的滴眼液雖然不含防腐劑，添加了幾丁糖卻具有防腐功能，且能有效防治干眼病及具有促 進角膜損傷愈合的功能。
【具體實施方式】
[0024] 1.藥物配方
[0025] -種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分：0. 03-0. lwt %的幾丁糖、 0· 1-0. 3wt%的玻璃酸鈉、0· 5wt%的等滲調節(jié)劑、0· 5-L Owt%的輔料、0· 01-0. 03wt%的冰 片和pH調節(jié)劑，余量為注射用水，pH調節(jié)劑的加入量為使組合物的pH為6. 0-9. 0。
[0026] 2.藥物制備方法
[0027] 包括以下步驟：
[0028] (1)先稱取40-60%體積的注射用水冷卻至50_60°C，加至反應容器中，后稱取配 方量的玻璃酸鈉和幾丁糖加至反應容器中，攪拌均勻，得反應液備用；
[0029] (2)稱取剩余的注射用水加入另一反應容器中，將配方量的輔料加入該反應容器 中；
[0030] (3)稱取配方量的冰片，并用體積比為95%的酒精溶解后，將冰片溶液加入步驟 (2)中的反應容器中，攪拌均勻；
[0031] (4)用0. 22 μ m的濾膜對步驟（3)制得的溶液進行過濾除菌，制得基礎液；
[0032] (5)將步驟⑴制備完成的反應液加入步驟（4)制備完成的基礎液中，充分攪拌 后，用0. 22 μ m濾膜過濾，并用pH調節(jié)劑和等滲調節(jié)劑分別調節(jié)溶液pH值和滲透壓，即得 高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液。
[0033] 一、具體實施例
[0034] 實施例1
[0035] 1.藥物配方
[0036] -種高保真幾丁糖玻璃酸鈉滴眼液，其包括以下組分：0.05wt %的幾丁糖、 0. 3wt %的玻璃酸鈉、0. 5wt %的等滲調節(jié)劑、0. 8wt %的輔料、0.0 lwt %的冰片和pH調節(jié)