一種復(fù)溶自組裝的水難溶性藥物聚合物膠束組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種復(fù)溶自組裝的水難溶性藥物聚合物膠束 組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，聚合物膠束逐漸發(fā)展成為一種適合于增加水難溶性藥物溶解度的納米粒 子載體，其優(yōu)點(diǎn)在于：①采用生物降解性材料制備的膠束可在生物體內(nèi)降解、生物相容性 和安全性好；②聚合物膠束的分子量高，形成的膠束結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在體內(nèi)不易解離，具有長(zhǎng)效 緩釋特點(diǎn)；③經(jīng)聚乙二醇修飾的膠束具有"隱形"特點(diǎn)，在體內(nèi)具有靶向腫瘤組織的性質(zhì)； ④聚合物膠束疏水的內(nèi)核可明顯增加水難溶性藥物的溶解度，使其滿足藥物靜脈注射的要 求。
[0003] 近年來(lái)，研究者們一直致力于可生物降解的聚合物材料及其膠束制劑的研究，并 取得了明顯的進(jìn)展，以聚乙二醇聚酯嵌段共聚物為代表的數(shù)種聚合物膠束制劑已經(jīng)處于臨 床評(píng)價(jià)階段。已知的聚合物膠束載藥方法包括乳化溶劑蒸發(fā)工藝、透析工藝和溶劑蒸發(fā)工 藝。乳化溶劑蒸發(fā)工藝需要先制備聚合物和藥物的乳液，然后再真空條件下逐漸蒸發(fā)溶劑， 由于形成乳劑的工藝條件復(fù)雜，且乳劑的粒徑和粒徑分布等參數(shù)影響載藥膠束的質(zhì)量。因 此并不適合工業(yè)化生產(chǎn)。中國(guó)專利CN 1214818C公開(kāi)了制備聚乙二醇聚酯嵌段共聚物載藥 膠束的方法：常溫或加熱攪拌法、超聲波-攪拌法、溶劑蒸發(fā)法和滲析法。常溫或加熱攪拌 法及超聲波攪拌法是將紫杉醇與聚乙二醇聚酯嵌段共聚物水溶液直接混合，分別在室溫、 加熱（40°C-120°C)或超聲波的條件下處理一段時(shí)間，然后充分?jǐn)嚢?，使藥物充分進(jìn)入膠束 內(nèi)核。溶劑蒸發(fā)法是將紫杉醇溶解于有機(jī)溶劑中，然后加至聚乙二醇聚酯嵌段共聚物的水 溶液中，然后在攪拌下緩慢蒸干有機(jī)溶劑，得到載藥膠束溶液。滲析法是將紫杉醇和聚乙二 醇聚酯嵌段共聚物溶解于有機(jī)溶劑，然后分別用緩沖液和水對(duì)有機(jī)溶劑進(jìn)行滲析，得到載 藥膠束溶液。攪拌法不能獲得較高載藥量的膠束溶液，滲析法操作費(fèi)時(shí)且麻煩，因此，這兩 種載藥方法并不適合紫杉醇聚乙二醇聚酯膠束的工業(yè)化生產(chǎn)。溶劑蒸發(fā)法可以作為載藥膠 束的大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用，可成功將水難溶性藥物包裹進(jìn)入聚合物膠束的內(nèi)核，達(dá)到增溶的目 的。然而，使用溶劑蒸發(fā)法制備載藥膠束常常會(huì)使用毒性較高的有機(jī)溶劑，并且膠束產(chǎn)品 在復(fù)溶時(shí)會(huì)出現(xiàn)溶液渾濁，表現(xiàn)為藥物迅速?gòu)哪z束內(nèi)核中析出，產(chǎn)生沉淀，并且膠束的粒徑 和粒徑分布顯著增大。這是溶劑蒸發(fā)過(guò)程中膠束產(chǎn)品中殘留的少量有機(jī)溶劑和高溫下溶劑 蒸發(fā)所導(dǎo)致的藥物在膠束內(nèi)核中的迀移所造成的。溶劑蒸發(fā)工藝制備的膠束產(chǎn)品在使用注 射用水或緩沖液復(fù)溶后并不能滿足靜脈注射的要求。專利CN 102264351A公開(kāi)了一種有機(jī) 溶劑凍干法制備膠束，其將嵌段共聚物與水難溶性藥物溶解于有機(jī)溶劑中，然后與水相混 合，使聚合物形成載藥膠束溶液，再進(jìn)行凍干，除去有機(jī)溶劑。為確保聚合物在混合溶劑中 形成膠束，該制備方法須嚴(yán)格控制有機(jī)溶劑與聚合物/藥物的用量，有機(jī)溶劑的用量為藥 物和共聚物組合物重量的0. 5%~30% (w/w)。由于該方法使用的有機(jī)溶劑比例較低，且 為增加聚合物和藥物在少量有機(jī)溶劑中的溶解度，需要采用加熱的辦法。眾所周知，很多 熱敏感性的藥物是不能夠耐受加熱條件的，在制備工藝中很可能會(huì)產(chǎn)生毒性降解產(chǎn)物或雜 質(zhì)，降低制劑的安全性。由于聚合物/藥物用量的限制，此方法并不能夠制得高載藥量的膠 束。此外，膠束的形成會(huì)包裹熱原和細(xì)菌，不利于靜脈注射產(chǎn)品的熱原和無(wú)菌控制。因此， 上述公開(kāi)方法并不能有效制備質(zhì)量穩(wěn)定、易工業(yè)化生產(chǎn)的膠束產(chǎn)品。理想的膠束產(chǎn)品應(yīng)在 注射用水性溶媒中快速分散并溶解，形成粒徑小于l〇〇nm且粒徑分布均勻的高載藥量膠束 溶液。
[0004] 目前制備載藥膠束的方法均是需要先采用合適的方法制備載藥膠束溶液（CN 1214818C，CN 102264351A)，為了獲得小粒徑且分布均勻的膠束，可對(duì)制備好的膠束溶液進(jìn) 行超聲、研磨或擠出，然后再對(duì)載藥膠束溶液進(jìn)行凍干，獲得適于儲(chǔ)存的膠束產(chǎn)品。臨用前 經(jīng)注射溶媒稀釋獲得膠束溶液。目前的制備方法的存在缺陷是：①需要形成載藥膠束溶液 后再進(jìn)行凍干，工藝操作復(fù)雜且費(fèi)時(shí)，須嚴(yán)格控制有機(jī)溶劑的用量或需要加熱操作等，并不 利于GMP生產(chǎn)中的質(zhì)量控制；②膠束粒子在凍干過(guò)程中形態(tài)會(huì)發(fā)生變化，臨前經(jīng)注射用水 性溶媒復(fù)溶時(shí)會(huì)出現(xiàn)膠束粒徑增大且粒徑分布不均、藥物泄露和溶液渾濁等現(xiàn)象，嚴(yán)重地 制約了其臨床應(yīng)用。這是由于膠束粒子在凍干過(guò)程中由于溶劑的揮發(fā)發(fā)生了形態(tài)和性質(zhì)的 改變，導(dǎo)致膠束結(jié)構(gòu)的破壞或部分藥物泄露造成的。
[0005] 可見(jiàn)，現(xiàn)有的載藥技術(shù)中，將水難溶性藥物與兩親性聚合物先制備成膠束溶液再 進(jìn)行干燥的工藝具有諸多缺陷，而將水難溶性藥物與聚合物在不形成膠束溶液的情況下 干燥會(huì)避免很多制備和應(yīng)用上的缺陷，同時(shí)在保留原有優(yōu)點(diǎn)的基礎(chǔ)上，具有更多的優(yōu)勢(shì)。但 現(xiàn)有技術(shù)中并沒(méi)有相關(guān)的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明主要解決的技術(shù)問(wèn)題是：針對(duì)現(xiàn)有的聚合物膠束載藥工藝在干燥過(guò)程中出 現(xiàn)的膠束粒子形態(tài)和穩(wěn)定性無(wú)法有效保證，且在水性溶媒復(fù)溶時(shí)出現(xiàn)的膠束粒徑增大、聚 集且形態(tài)破壞和藥物泄露等嚴(yán)重缺陷，提供了一種具有復(fù)溶自組裝的水難溶性藥物聚合物 膠束組合物，并通過(guò)簡(jiǎn)化步驟制備載藥聚合物膠束產(chǎn)品的方法，其最大優(yōu)點(diǎn)是在整個(gè)制備 過(guò)程中不需要形成膠束溶液，從而避免了膠束溶液在干燥和復(fù)溶時(shí)出現(xiàn)的問(wèn)題。而且，本發(fā) 明令人吃驚的發(fā)現(xiàn)是采用本發(fā)明的方法制備的水難溶性藥物聚合物膠束組合物及其凍干 粉在使用注射用水性溶媒復(fù)溶時(shí)，在20秒內(nèi)即可形成澄清透明的淡藍(lán)色膠束溶液，且無(wú)渾 濁產(chǎn)生，膠束粒子粒徑分布均勻，載藥量高，穩(wěn)定性好。因此，通過(guò)本發(fā)明的制備技術(shù)，簡(jiǎn)化 了本發(fā)明的載藥工藝操作步驟，可以解決目前水難溶性藥物聚合物膠束載藥工藝和產(chǎn)品中 所面臨的難題，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0008] 本發(fā)明所述的水難溶性藥物聚合物膠束組合物包括：水難溶性藥物：兩親性嵌段 共聚物=1 :19-1 :1 (w/w)，優(yōu)選為 1:9-1:1. 5。
[0009] 所述的水難溶性藥物載藥聚合物組合物由包括如下步驟的方法制得：
[0010] ①將水難溶性藥物和兩親性嵌段共聚物加入與水互溶的有機(jī)溶劑中，攪拌混合均 勻；
[0011] ②在攪拌條件下將有機(jī)溶劑與水或緩沖溶液混合，有機(jī)溶劑與水或緩沖溶液的體 積比大于或等于1:3,優(yōu)選為2/3~10/1，攪拌后將溶液通過(guò)微孔濾膜過(guò)濾得濾液，干燥得 水難溶性藥物聚合物膠束組合物。
[0012] 本發(fā)明中可以加入凍干保護(hù)劑，除菌分裝于無(wú)菌容器中，無(wú)菌容器置于凍干機(jī) 中，-30°C~_50°C條件下冷凍，凍干，得聚合物組合物凍干粉。所述的凍干保護(hù)劑選自以下 物質(zhì)的一種或多種：乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、海藻糖和半乳糖。
[0013] 本發(fā)明的凍干保護(hù)劑可以在步驟②的水或緩沖溶液中加入，也可以在步驟②過(guò)濾 得到的濾液中加入。
[0014] 其中：步驟①所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和己醇中的一種或多種， 所述的丙醇、丁醇、戊醇和己醇包括丙醇、丁醇、戊醇和己醇同分異構(gòu)體，所述有機(jī)溶劑中含 有水難溶性藥物的濃度為0. 05~20mg/ml，兩親性嵌段共聚物濃度為0. lmg~100mg/ml。
[0015] 步驟①所述的水難溶性藥物濃度較佳的是每1毫升有機(jī)溶劑含1~15mg，兩親性 嵌段共聚物濃度較佳的是每1毫升有機(jī)溶劑含1. 5~75mg。
[0016] 步驟②所述的水或緩沖液中含有凍干保護(hù)劑的濃度為0. 1~100mg/ml。
[0017] 步驟②所述的凍干保護(hù)劑在水或緩沖液中的濃度較佳的是每1毫升含2~80mg。
[0018] 步驟②所述的攪拌條件為實(shí)驗(yàn)室或工業(yè)化生產(chǎn)常用的攪拌方式，能夠達(dá)到混勻的 目的即可，可采用手工攪拌、磁力攪拌、電動(dòng)攪拌等多種方式。
[0019] 步驟②所述的有機(jī)溶劑和水體積比較佳的為2/3~10/1。
[0020] 步驟②所述的過(guò)濾除菌較佳的是通過(guò)0. 22微米的微孔濾膜過(guò)濾除菌，所述的容 器優(yōu)選西林瓶。
[0021] 所述的水難溶性藥物具有小于10mg/ml的溶解度，可選自抗腫瘤藥物、抗真菌藥 物、類固醇、抗炎藥物、性激素、免疫抑制劑、抗病毒藥物、麻醉藥物和止吐藥物。選自多柔比 星、表柔比星、伊立替康、SN-38、喜樹(shù)堿、紫杉烷、環(huán)孢菌素A、酮康挫、伊曲康挫、泊沙康唑、 吲哚美辛、雌二醇、前列地爾、丙泊酚、地塞米松、潑尼松龍。其中，所述的紫杉烷，選自紫杉 醇、多西紫杉醇、7-表紫杉醇、t-乙?；仙即?、10脫乙?；仙即肌?0脫乙?；?7表紫杉 醇、7-木糖基紫杉醇、10脫乙?；?7-戊二酰紫杉醇、7-N，N-二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙 氨酰紫杉醇。
[0022] 所述的兩親性嵌段共聚物為包含親水性嵌段（A)和疏水性嵌段（B)的聚合物，選 自親水嵌段和疏水嵌段的A-B、A-B-A和B-A-B型兩親嵌段共聚物，親水嵌段的數(shù)均分子量 為500~20000道爾頓，優(yōu)選為1000~10000 ;所述的疏水嵌段B的數(shù)均分子量為500~ 20000道爾頓，優(yōu)選為1000~10000。親水嵌段A在所述的嵌段共聚物總質(zhì)量中所占的含 量為 20-80wt %，優(yōu)選 40 %