一種治療腦梗塞的注射用奧扎格雷鈉凍干粉的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療腦梗塞的注射用奧扎格雷鈉凍干粉。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧扎格雷鈉，化學(xué)名為：反式-3-4-(1H-咪唑基-1-甲基）苯基-2-丙烯酸鈉。本 品為血栓烷（TX)合酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2 (PGH2)生成血栓烷A2 (TXA2)，促使血小 板所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細胞。內(nèi)皮細胞用以合成PGI2,從而改善TXA2與前列腺素PGI2 的平衡異常。理論上能抑制血小板的聚集和擴張血管作用。本品能改善腦血栓急性期的運 動障礙，改善腦缺血急性期的循環(huán)障礙及改善腦缺血時能量代謝異常。動物試驗表明，靜脈 給藥能降低血漿TXB2水平，6-Keto-PGFl α /TXB2比值下降，對不同誘導(dǎo)劑所致血小板聚集 均有抑制作用，對大鼠中腦動脈阻塞引起的腦梗塞有預(yù)防作用。本品對人血小板聚集的半 數(shù)抑制濃度IC50較低，為4ηΜ。用自身血注入蛛網(wǎng)膜下腔出血模型的試驗表明，本品持續(xù)注 入靜脈，具有抑制血中ΤΧΒ2濃度及腦血管攣縮等作用。
[0003]目前，注射用奧扎格雷鈉主要采用凍干粉的形式進行保存，但是由于注射用奧扎 格雷鈉凍干粉在制備過程中，步驟控制過程不是很規(guī)范，以及參數(shù)控制不夠精確等問題，導(dǎo) 致得到的注射用奧扎格雷鈉凍干粉的質(zhì)量不穩(wěn)定，保存期限因此具有較大波動范圍，臨床 使用風(fēng)險較大，此外，為了提高藥物性能的穩(wěn)定性，添加多種輔料而導(dǎo)致的副作用也加大了 臨床使用的風(fēng)險。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療腦梗塞的注射用奧扎格雷鈉凍干粉。
[0005] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：
[0006] -種治療腦梗塞的注射用奧扎格雷鈉凍干粉，奧扎格雷鈉30g、甘露醇60g、葡甲 胺l〇g、注射用水加至6000ml、共制成1000瓶，其制備工藝為：取處方量奧扎格雷鈉置壓力 容器中，加入總體積80%的注射用水，在相對壓力為0. 06MPa的條件下，加熱調(diào)節(jié)水溫至 105°C，攪拌0. 5小時，得到奧扎格雷鈉溶液，然后加入溶液總質(zhì)量2%的活性炭攪拌2. 5小 時，在保溫條件下用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，得到的濾液在保溫85°C的條件下加5 %氫氧 化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至11. 5,降至室溫，加入處方量的甘露醇和葡甲胺，并用注射用水定容 至全量，在無菌條件下，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾后，灌裝在西林瓶中，將西林瓶半加膠塞， 裝盤置于凍干機中，開啟凍干機，啟動壓縮機，給板層制冷，設(shè)置導(dǎo)熱油進油溫度為-40°C， 并保持2小時，預(yù)凍結(jié)束，給冷阱制冷，待冷阱溫度達-45°C，開啟真空栗，開啟箱阱閥，待 箱體真空度降至30Pa時，開始升溫升華干燥，共兩個階段，第一階段升華進油溫度設(shè)為 〇°C，保持時間為9小時，第二階段保溫干燥，使導(dǎo)熱油進油溫度升至25°C，保溫3小時， 關(guān)閉箱阱閥，至關(guān)閉箱阱閥120秒后，箱內(nèi)真空上升不超過IOPa后，關(guān)機結(jié)束凍干，檢驗， 包裝，得到注射用奧扎格雷鈉，所述的奧扎格雷鈉為晶體，用粉末X射線衍射測定法測定， 以2θ±〇. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在27. 84°、28. 52°、29. 4°、30. 08°、 30.86。 、33.04。、35.36°、37.08。、40.76°、44.08°、47.56°和 56.28。處顯示出特征 衍射峰。
[0007] -種治療腦梗塞的注射用奧扎格雷鈉凍干粉，奧扎格雷鈉30g、甘露醇70g、葡甲 胺15g、注射用水加至6000ml、共制成1000瓶，其制備工藝為：取處方量奧扎格雷鈉置壓力 容器中，加入總體積80%的注射用水，在相對壓力為0. 07MPa的條件下，加熱調(diào)節(jié)水溫至 115°C，攪拌0. 5小時，得到奧扎格雷鈉溶液，然后加入溶液總質(zhì)量2%的活性炭攪拌2. 5小 時，在保溫條件下用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，得到的濾液在保溫85°C的條件下加5 %氫氧 化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至11. 5,降至室溫，加入處方量的甘露醇和葡甲胺，并用注射用水定容 至全量，在無菌條件下，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾后，灌裝在西林瓶中，將西林瓶半加膠塞， 裝盤置于凍干機中，開啟凍干機，啟動壓縮機，給板層制冷，設(shè)置導(dǎo)熱油進油溫度為-40°C， 并保持2小時，預(yù)凍結(jié)束，給冷阱制冷，待冷阱溫度達-45°C，開啟真空栗，開啟箱阱閥，待 箱體真空度降至30Pa時，開始升溫升華干燥，共兩個階段，第一階段升華進油溫度設(shè)為 〇°C，保持時間為9小時，第二階段保溫干燥，使導(dǎo)熱油進油溫度升至25°C，保溫3小時， 關(guān)閉箱阱閥，至關(guān)閉箱阱閥120秒后，箱內(nèi)真空上升不超過IOPa后，關(guān)機結(jié)束凍干，檢驗， 包裝，得到注射用奧扎格雷鈉，所述的奧扎格雷鈉為晶體，用粉末X射線衍射測定法測定， 以2θ±〇. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在27. 84°、28. 52°、29. 4°、30. 08°、 30.86。 、33.04。、35.36°、37.08。、40.76°、44.08°、47.56°和 56.28。處顯示出特征 衍射峰。
[0008] -種治療腦梗塞的注射用奧扎格雷鈉凍干粉，奧扎格雷鈉30g、甘露醇80g、葡甲 胺l〇g、注射用水加至6000ml、共制成1000瓶，其制備工藝為：取處方量奧扎格雷鈉置壓力 容器中，加入總體積80%的注射用水，在相對壓力為0. 05MPa的條件下，加熱調(diào)節(jié)水溫至 ll〇°C，攪拌0. 5小時，得到奧扎格雷鈉溶液，然后加入溶液總質(zhì)量2%的活性炭攪拌2. 5小 時，在保溫條件下用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，得到的濾液在保溫85°C的條件下加5 %氫氧 化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至11. 5,降至室溫，加入處方量的甘露醇和葡甲胺，并用注射用水定容 至全量，在無菌條件下，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾后，灌裝在西林瓶中，將西林瓶半加膠塞， 裝盤置于凍干機中，開啟凍干機，啟動壓縮機，給板層制冷，設(shè)置導(dǎo)熱油進油溫度為-40°C， 并保持2小時，預(yù)凍結(jié)束，給冷阱制冷，待冷阱溫度達-45°C，開啟真空栗，開啟箱阱閥，待 箱體真空度降至30Pa時，開始升溫升華干燥，共兩個階段，第一階段升華進油溫度設(shè)為 〇°C，保持時間為9小時，第二階段保溫干燥，使導(dǎo)熱油進油溫度升至25°C，保溫3小時， 關(guān)閉箱阱閥，至關(guān)閉箱阱閥120秒后，箱內(nèi)真空上升不超過IOPa后，關(guān)機結(jié)束凍干，檢驗， 包裝，得到注射用奧扎格雷鈉，所述的奧扎格雷鈉為晶體，用粉末X射線衍射測定法測定， 以2θ±〇. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在27. 84°、28. 52°、29. 4°、30. 08°、 30.86。 、33.04。、35.36°、37.08。、40.76°、44.08°、47.56°和 56.28。處顯示出特征 衍射峰。
[0009] 所述一種治療腦梗塞的注射用奧扎格雷鈉凍干粉在制備治療腦梗塞藥物中的應(yīng) 用。
[0010] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的注射用奧扎格雷鈉凍干粉及其制備方法具有如下 優(yōu)點和顯著的進步：（1)穩(wěn)定性高。本發(fā)明人采用的新晶型，加速實驗結(jié)果表明，制劑穩(wěn)定 性得到了非常顯著的提高，獲得了意想不到的技術(shù)效果。（2)輔料種類少，制劑更安全。由 于輔料帶來有益的輔助作用的同時，還不可避免地帶來的難以預(yù)料的副作用，因此發(fā)明人 在制備出質(zhì)量穩(wěn)定可控、滿足臨床需要的產(chǎn)品的前提下，同時緊緊把握輔料的種類及用量 越少越好的原則，即可達到滿意的制劑效果和預(yù)期目的，大大減小了因雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）增 加給患者用藥安全帶來的隱患