低劑量藥物組合物的制作方法
【專利說明】低劑量藥物組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及包含鐵螯合劑的低劑量藥物組合物。本發(fā)明還提供了制備這樣的低劑 量藥物組合物的方法以及其在治療慢性鐵超負(fù)荷（chronicironoverload)中的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 地拉羅司（〇6€6抑8化(《)的化學(xué)名稱為4-[3,5-雙（2-羥基苯基）-[1，2,4]三 唑-1-基]苯甲酸，并且被報道為具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0004]
[0005] 地拉羅司是口服活性鐵螯合劑，并且已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療輸血依賴性貧 血（transfusiondependentanemias)(輸血性含鐵血黃素沉著癥（transfusion hemosiderosis))特別是重型地中海貧血（thalassemiamajor)、中間型地中海貧血 (thalassemiaintermediate)中的鐵超負(fù)荷以及鏡狀細(xì)胞?。╯icklecelldisease)中的 鐵超負(fù)荷，以降低兩歲以上的患者的鐵相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。
[0006] 慢性鐵超負(fù)荷是在一些病況（包括β-地中海貧血（β-thalassemia)、鐮狀細(xì)胞 病和骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes))的治療中使用定期輸血的結(jié)果。
[0007] 每單位血液含有鐵，并且由于人體沒有主動排出過量鐵的生理機制，反復(fù)輸血導(dǎo) 致鐵的過量累積。身體組織中沉積的這一過量的鐵能夠引起對器官如肝臟、心臟、內(nèi)分泌 器官的嚴(yán)重?fù)p害。這可以引起許多并發(fā)癥，包括心肌?。╟ardiomyopathy)、肝硬化（liver cirrhosis)、糖尿?。╠iabetesmellitus)和預(yù)期壽命降低。
[0008] 地拉羅司通過形成可溶的穩(wěn)定絡(luò)合物動員組織鐵，這些可溶的穩(wěn)定絡(luò)合物隨后在 糞便中被排出。其為三齒鐵螯合劑，需要兩分子藥物來形成穩(wěn)定的絡(luò)合物。從網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì) 胞（RE細(xì)胞）以及多種實質(zhì)組織兩者螯合鐵。螯合的鐵被肝臟清除，并通過膽汁被排出。其 也能夠通過直接從心肌細(xì)胞除去鐵來防止心肌細(xì)胞鐵攝入。
[0009] 地拉羅司是高度水不溶性的且是高度脂溶性的，并且還觀察到其具有良好的滲透 性。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（Bio-pharmaceuticsClassificationSystem，BCS)，其被 分類為II類藥物，意味著其為可溶性差且為高度可滲透的藥物。雖然，地拉羅司是高度水 不溶性的，但無論其溶解度如何有限，其也顯示出高的pH依賴性溶解度。雖然，其在較低pH 下是幾乎不溶的，甚至在pH6. 8下，其仍然是不溶的，直到改變緩沖強度以獲得最優(yōu)的溶 出特性（profile)。
[0010] 幾乎不溶于含水介質(zhì)的地拉羅司通常顯示出差的溶出特性，并因此顯示出差的生 物利用度。 toon] 已采用若干策略和制劑來克服這些溶解度和差的生物利用度的限制。盡管現(xiàn)有策 略（諸如與環(huán)糊精絡(luò)合的藥物、連接至樹枝狀大分子、可離子化藥物的成鹽以及共溶劑的 使用）已顯示出改善了藥物的溶解度，但能夠改善藥物的吸收的增溶方法仍然是高度期望 的。
[0012] 商業(yè)上可獲得的地拉羅司為用于口服施用的分散片(EXJADEi;_)。作為分散片供 應(yīng)的EXJADE每片含有125mg、250mg和500mg的地拉羅司。將這一片劑分散在一杯水或任 何其他合適的飲品中，并且隨后將這一所得的懸浮液施用于患者。
[0013] 地拉羅司作為每日一次口服鐵螯合劑施用，其作為分散片（即在施用之前需要分 散在含水介質(zhì)中的片劑）開處方。
[0014] 地拉羅司通常以約20mg/kg體重的初始劑量施用，并且該劑量被調(diào)節(jié)高至40mg/ kg體重的最大值，這意味著地拉羅司的推薦劑量是在較高的一側(cè)，以便具有臨床益處。
[0015] 更具體地，在輸血過負(fù)荷中，地拉羅司的初始劑量為每天一次20mg/kg，不超過 40mg/kg，其最終相當(dāng)于攝入3-6片EXJADE'
[0016] 在非輸血依賴性地中海貧血（NTDT)中，地拉羅司的初始劑量為每天一次10mg/ kg，不超過20mg/kg，其最終相當(dāng)于攝入2-3片EXJADE'?α
[0017] 上市前研究已經(jīng)證明在幾乎1/3的患者中肝轉(zhuǎn)氨酶升高。盡管這些初始報告僅記 錄了非持續(xù)的升高，在2007年9月，F(xiàn)DA更新了這一藥劑的上市后安全性發(fā)現(xiàn)（以前記錄 了腎衰竭事件）以包括不良肝事件，包括藥物誘發(fā)的肝硬化和肝衰竭。
[0018] FDA得到了幾個上市后肝衰竭通知，一些具有致命的結(jié)果。這些事件的大多數(shù)發(fā)生 在大于55歲且具有明顯的共?。╟o-morbidity)(包括肝硬化和多器官衰竭）的患者中。
[0019] 線粒體損傷是地拉羅司誘發(fā)的肝損傷的可能機制之一。這一類型的損傷的標(biāo) 志是肝細(xì)胞中的微囊泡性脂肪（microvesicularfat)，其能夠反復(fù)出現(xiàn)形成大囊泡性損 害（macrovesicularlesions)、局灶性壞死（focalnecrosis)、纖維化（fibrosis)和膽 汁郁積（cholestasis)，這與這一患者的肝臟活檢相一致。此外，患者常常經(jīng)受起病隱襲 (insidiousonset)的非特異性癥狀，諸如惡心、嘔吐、疲勞和體重減輕，而黃疸是后期發(fā) 現(xiàn)。因此，在具有潛在肝臟疾病的患者中使用地拉羅司應(yīng)該是極度謹(jǐn)慎的。
[0020] 腎毒性是接受地拉羅司治療的患者中相對常見的不良事件，具有近端腎小管功能 障礙和腎小球濾過率降低。臨床醫(yī)師必須定期評估他們的患者，以防止可能由于長期的腎 小管損傷引起的慢性腎損傷。因此，需要長期隨訪。
[0021] 此外，范科尼綜合征（FanconiSyndrome)與地拉羅司的使用相關(guān)。范科尼綜合征 是近端腎小管功能的泛發(fā)性紊亂（generalizeddisturbance)，導(dǎo)致葡萄糖、磷酸鹽、|丐、尿 酸、氨基酸、碳酸氫鹽和其他有機化合物的腎損失。
[0022] 在用地拉羅司治療骨髓增生異常綜合征的患者中還觀察到急性間質(zhì)性腎炎 (Acuteinterstitialnephritis)〇
[0023] 由于使用地拉羅司的副反應(yīng)并非是不常見的，因此，總是需要優(yōu)化的療法以實現(xiàn) 最佳的臨床結(jié)果同時使這些副作用最小化。
[0024]此外，推薦每天在進(jìn)食前至少30分鐘（優(yōu)選在每天同一時間）空腹服用地拉羅 司。
[0025] 這意味著地拉羅司的藥代動力學(xué)性質(zhì)受到接受治療的患者的膳食狀態(tài)的影響，即 其顯示出"食物效應(yīng)"。
[0026] 因此，患者接受明確指示以空腹施用地拉羅司。因此，地拉羅司在空腹?fàn)顟B(tài)下施 用，試圖使食物效應(yīng)最小化。地拉羅司組合物與食物一起施用可通過影響該藥物物質(zhì)或其 中配制有該藥物物質(zhì)的組合物來改變其生物利用度。
[0027] 這種情況對于經(jīng)受用地拉羅司治療的地中海貧血患者而言是不能令人滿意的且 是不方便的，因為他們的用藥通常由多片組成。
[0028] -般治療方案及其施用限制（諸如食物效應(yīng)）是不可避免的。另外，為了實現(xiàn)施 用的藥物的最大作用，必須考慮施用的藥物的生物利用度以實現(xiàn)所期望的作用，其如果未 能實現(xiàn)，則這樣的療法和藥物方案將會是無效的，并且還會加重患者的疾病狀態(tài)。
[0029] 因此，還沒有公開沒有食物效應(yīng)，并由此有助于患者的依從性和較好的生物利用 度的地拉羅司組合物的現(xiàn)有技術(shù)。目前商品化的劑型和推薦劑量仍然不能解決地拉羅司療 法未解決的難題。
[0030] W0 2004035026公開了地拉羅司的分散片，其中活性成分以基于片劑的總重量5 重量％至40重量％的量存在。
[0031] W0 2005097062公開了地拉羅司的分散片，其中活性成分以基于片劑的總重量42 重量％至65重量％的量存在。
[0032] W0 2007045445公開了地拉羅司或其藥學(xué)上可接受的鹽和適合于制備分散片的至 少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的分散片，地拉羅司或其藥學(xué)上可接受的鹽以基于片劑的總 重量42重量％至65重量％的量存在，并且公開了制備所述分散片的方法。
[0033] W0 2009067557公開了制備具有足夠高的溶出速率和良好的生物利用度的地拉羅 司制劑的方法，其中所述方法包括將地拉羅司與至少兩種藥學(xué)上可接受的賦形劑在不存在 任何溶劑的情況下共研磨。
[0034] W0 2010035282公開了為分散片形式的包含地拉羅司的口服藥物組合物，其中活 性成分具有小于約100μm的平均粒度，并且以基于片劑的總重量大于66重量％的量存在。
[0035] W0 2012/042224公開了為顆粒形式的包含地拉羅司的藥物組合物，其中顆粒具有 小于或等于約2000nm的平均粒度。
[0036] DeferasiroxInducedLiverInjuryinHaemochromatosis,Journalofthe CollegeofPhysiciansandSurgeonsPakistan2010,Vol.20 (8):551-553,Naeem Aslam,ParveenMettu,LuisS.Marsano-Obando和AnthonyMartin解釋了藥物誘發(fā)的肝 損傷是許多藥物的常見副作用，并且當(dāng)治療中的原始病況已經(jīng)引起肝損害時是特別有問題 的。具體地，這篇文章描述了在患有血色病（haemochromatosis)的患者中地拉羅司誘發(fā)的 肝毒性，并討論了可能的發(fā)病機制。
[0037] Acuteinterstitialnephritisduetodeferasirox:acasereport,Nephrol. Dial.Transplant(2008)23 (10):3356-3358,GodelaBrosnahan，NerimanGokden和 SundararamanSwaminathan描述了患有骨髓增生異常綜合征的62歲男性病例，該患者在 開始接受地拉羅司之后出現(xiàn)進(jìn)展性的腎功能減退。腎活檢顯示了伴有嗜酸性粒細(xì)胞增加的 急性間質(zhì)性腎炎，表明藥物超敏反應(yīng)。地拉羅司被中斷，腎功能回到基線。
[0038] Deferasirox-inducedrenalimpairmentinchildren:anincreasing concernforpediatricians.PediatricNephrology, 2012Nov；27 (11):2115-22,Dubourg L，LaurainC,RanchinB,Pondarr6C，Hadj-AlSSaA,Sigaud〇-RousselD,CochatP評價 了在兒科患者群體中開始地拉羅司療法之前和之后腎小管和腎小球功能，并發(fā)現(xiàn)腎毒性是 常見的不良事件。該文章提出，需要常規(guī)腎評估來防止可由長期的腎小管損傷引起的慢性 腎疾病。
[0039] AcuterenalfailureandFanconisyndromeduetodeferasirox,Nephrol. Dial.Transplant(2010) 25 (7) :2376-2378,StevenGrange,Dominique M.Bertrand,DominiqueGuerrot,FlorenceEas,MichelGodin解釋來自大型研究的最新 數(shù)據(jù)已證實了地拉羅司的腎毒性。這篇文章報道了在接受地拉羅司的患者中出現(xiàn)范科尼綜 合征伴有急性腎衰竭的病例。
[0040] Combinedchelationoflead(II)bydeferasiroxanddeferiproneinratsas biologicalmodel,Biometals(2014)，27:89-95,F.DahooeeBalooch等人研究了地拉羅司 和去鐵酮（deferiprone)從體內(nèi)除去鉛的能力。用鉛給藥大鼠，持續(xù)45天，然后接受地拉 羅司和去鐵酮的螯合療法10天，以減少鉛水平。聯(lián)合螯合療法顯示出比單一療法更高的有 效性和更低的毒性。
[0041] 公開的并且在市場上可獲得的多種制劑含有20mg/kg體重的劑量和40mg/kg體重 的最大量。
[0042] 盡管地拉羅司是選擇用于治療地中海貧血的藥物，但是為實現(xiàn)期望的臨床效果在 較長的持續(xù)時間內(nèi)以較高的劑量施用地拉羅司可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。因此，需要定期監(jiān) 控患者的重要器官，如心臟、內(nèi)分泌器官（甲狀腺、睪丸、卵巢和胰腺）和肝臟，但是，需要額 外注意定期監(jiān)控處于并發(fā)癥風(fēng)險增加或接受螯合劑療法的患者的腎功能。
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