一種延胡索乙素口服緩釋制劑的制作方法
【專利說明】-種延胡索乙素口服緩釋制劑 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物新劑型與新技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種W延胡索乙素為主要活性成分 的多單元胃滯留緩釋（長效）制劑的設(shè)計。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 延胡索乙素，即（Tetr址y化opalmatine)化學(xué)名為(Π-2,3,9,10-四甲氧基-5,8， 13，13a-四氨-6Η-二苯并[曰，g]哇嗦，別名四氨己馬汀。其性狀為白色或淡黃色片狀結(jié) 晶，無臭，味微苦，放置后色漸變深。延胡索乙素在乙酸或氯仿中極易溶解，在水或堿溶液中 幾乎不溶，異哇嘟類生物堿鎮(zhèn)痛藥。具有鎮(zhèn)痛及催眠作用。用于內(nèi)科病痛（如消化性潰腸 痛），產(chǎn)前陣痛，產(chǎn)后子宮縮痛，月經(jīng)痛，頭痛及失眠等癥。該藥臨床用作鎮(zhèn)痛藥，為非麻醉性 鎮(zhèn)痛藥，不屬于解熱消炎鎮(zhèn)痛藥。其鎮(zhèn)痛作用較杜冷下弱，但較一般解熱鎮(zhèn)痛藥強，與曲馬 多相當(dāng)，但無曲馬多引起的惡屯、、嘔吐的副作用，對慢性持續(xù)性疼痛及內(nèi)臟純痛效果較好， 對創(chuàng)傷及手術(shù)后疼痛的作用較差。近年來發(fā)現(xiàn)延胡索乙素除鎮(zhèn)痛作用外，尚有明顯的鎮(zhèn)靜 催眠作用，因此適用于緊張性疼痛或因疼痛所致的失眠病人。其最大優(yōu)點是毒性低，安全性 大，無成癒性。其作用機制尚待闡明，可能與通過抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)、阻滯腦 內(nèi)多己胺受體的功能有關(guān)。
[0003] 目前元胡止痛方的劑型較多，第一批國家非處方藥目錄中收載的劑型有片劑、硬 膠囊劑、顆粒劑
[0004] (沖劑）、滴丸劑、日服液、栓劑、洗劑、注射液等。日服每次100~150mg，每日2~ 4次。從鼠與兔試驗表明，在高劑量時，延胡索乙素極易透過血腦屏障度BB)而進(jìn)入腦組織， 因而高劑量時表現(xiàn)出快速嗜睡副作用。運從一定程度上降低了患者順應(yīng)性，因而限制了其 應(yīng)用。雖然后來陸續(xù)出現(xiàn)了其他劑型的研究報道，如速釋的口崩片、分散片、鼻腔噴霧劑，緩 釋的雙層片、殼聚糖緩釋小球等，但無論單純的速釋或緩釋制劑均有一定的局限性，如速釋 制劑引起的頻繁的嗜睡副作用會影響患者的正常工作，而緩釋制劑又不能迅速止痛。 陽0化]而胃漂浮中空微球化uoyantmic;rospheres，BM)--近年在微囊化技術(shù)和漂浮制 劑技術(shù)的基礎(chǔ)上交叉發(fā)展而來的新型給藥載體，是一種W高分子為載體材料制成的內(nèi)部具 有空屯、結(jié)構(gòu)的多單元胃漂浮新型給藥載體，文獻(xiàn)報道的其粒徑范圍多為5~200μm。
[0006]BM利用人體的胃小凹作為天然"陷阱"機理，產(chǎn)生具有分布面積大、漂浮時間長、局 部刺激性小、釋放和吸收的個體差異小的優(yōu)勢，克服了單一單元緩釋系統(tǒng)在體內(nèi)的分布面 積小、胃內(nèi)滯留時間不足W藥物有效吸收時間、"全有"或"全無"的釋藥局限、藥物仍存在突 釋等的缺點，使藥物生物利用度大大的提高。而相比于同是多單元系統(tǒng)的胃漂浮微球，中空 微球利用其特有的中空構(gòu)造，降低微球整體密度、增加比表面積，提高漂浮率，且中空微球 粒徑小，易于涂布在胃體的胃小凹上，利用飲用水的浮力和胃排空的雙重作用，使得其更能 有效的延長胃內(nèi)滯留時間從而提供一系列緩控釋的機會。故將延胡索乙素制成胃漂浮中空 微球的制劑療效明確，作用持久，副作用極小。因而延胡索乙素胃漂浮中空微球的研制和開 發(fā)越受青睞和關(guān)注。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0007] [要解決的關(guān)鍵問題]
[0008] BM的使用局限性：胃內(nèi)漂浮制劑設(shè)計成敗的關(guān)鍵在于能否在胃內(nèi)產(chǎn)生預(yù)期的漂 浮效果，若不能漂浮，則僅當(dāng)于一個普通的緩釋制劑。而BM緩釋制劑作用的原理是利用BM 內(nèi)部中空的構(gòu)造特點，使得其口服后在胃液中的密度小于胃內(nèi)容物的密度從而漂浮于胃液 上實現(xiàn)延長胃部滯留時間的目的。但研究表明，除非在胃內(nèi)存有大量的水，否則低密度的釋 藥系統(tǒng)不能在胃內(nèi)漂浮。由于胃腸道排空和蠕動等的生理活動和不同患者的個體差異因素 導(dǎo)致胃內(nèi)的液體并不是時刻充足于能使BM漂浮，故有關(guān)文獻(xiàn)指出必須讓患者每隔比喝一 杯水來創(chuàng)造胃內(nèi)漂浮的環(huán)境。但對于健康腸胃，水的胃排空速率為5~lOmin左右，可見通 過患者反復(fù)飲水來實現(xiàn)BM緩釋作用并不現(xiàn)實，因此未見其上市。
[0009] 而本發(fā)明設(shè)計的BM首次利用五重原理：人體的胃小凹"捕獲"原理、中空構(gòu)造漂 浮原理、高分子的溶脹及粘附原理，再結(jié)合飲用水的浮力及胃排空的雙重作用原理，要求BM 的粒徑為10~80μm，既能有效的解決上訴關(guān)鍵問題，又能利用多方面機制而有保障的完 成延長胃內(nèi)滯留時間的目的。其中，本發(fā)明也首次提出人體的胃小凹"捕獲"原理，其內(nèi)容 為：控制BM的粒徑，利用患者飲用的水的浮力和胃排空的雙重作用，帶動BM使其能夠更廣 泛均勻地涂布于胃黏膜層的胃小凹上，從而延長胃內(nèi)滯留時間，發(fā)揮更持久的作用。
[0010] [技術(shù)路線] W11] 本發(fā)明通過合理設(shè)計，成功地解決上述關(guān)鍵問題，該制劑配方如下：
[0012]
[0013] 制備采?。喝榛?揮發(fā)法。
[0014] 其中，所用的載體材料是：乙基纖維素、聚乙締醇、丙締酸樹脂、海藻酸鋼、殼聚糖、 甲基纖維素、徑丙基甲基纖維素等釋放度允許的一種或多種混合載體材料；所述的有機溶 劑是：乙醇、乙酸、丙酬、二氯甲燒、乙酸乙醋等中的一種或一種W上的混合物；所述的乳化 劑是：聚乙締醇、吐溫-80、十二烷基硫酸鋼中的一種。
[0015] 該延胡索乙素口服緩釋制劑的制備方法為： 陽016] A.分散相準(zhǔn)備：將上述處方量的延胡索乙素、載體材料放入燒杯中，加入適量的 有機溶劑溶解，備用。
[0017]B.連續(xù)相的準(zhǔn)備：取處方量的乳化劑于純化水中充分溶解，25~40°C保溫備用。 陽ο化]C.將上述分散相在300~80化pm的磁力攬拌下緩緩滴入連續(xù)相中，25~40°C下 連續(xù)攬拌0. 5~化至有機溶劑揮發(fā)完全，鏡檢，微球形態(tài)合格后，抽濾，真空干燥或烘箱中 低溫干燥。
[0019]化W上所有設(shè)及延胡索乙素的操作都在避光的條件下進(jìn)行。
[0020] 本發(fā)明制劑產(chǎn)